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Monday, June 9, 2014

抗發炎 (anti- IL-20 ab) 逆轉 肝纖維化/ 脂肪肝 (新潛力!!!)

成大醫學院張明熙講座教授研究團隊研發新藥 『阻斷IL-20 逆轉肝纖維化 恢復肝功能』~肝病研究新突破 (中央社訊息服務20140603 13:32:43)繼介白素-20在破骨細胞成熟與分化扮演重要角色之研究、並研發骨質疏鬆新藥以新台幣4億元技轉國際大藥廠之後,成功大學生物化學暨分子生物學研究所張明熙講座教授研究團隊在介白素-20(IL-20)的研究又再次突破學理,發現肝纖維化的致病機轉,並有效逆轉長期以來西醫對肝病治療與惡化過程的束手無策。該項研究成果已在美國取得專利權-『利用介白素二十阻斷劑治療多種肝臟疾病』的專利 (Use of IL-20 antagonists for treating live diseases),引起很多生技製藥廠商高度興趣。彰顯她在醫學研究的成就,也讓台灣醫學研究在國際學術舞台再次發光發熱。成大醫學院生化所張明熙講座教授所領導研究團隊邱乙書,許育祥及林毅志醫師等人,最近在肝纖維化的致病機轉有了創新的發現與突破,並已發展出介白素二十抗體降低肝臟受損且抑制肝纖維化的實證。為肝纖維化致病機轉提出『阻斷IL-20,可有效逆轉肝纖維化,並恢復肝功能』的新見解,其研究論文[介白素二十抗體以及介白素二十接受器抗體可保護避免肝纖維化 ("IL-20 and IL-20R1 antibodies protect against liver fibrosis") ]發表於20145月國際知名"肝臟學"(Hepatology)期刊,成功地為介白素-20的新功能提出多項實驗證據,堪稱是世界醫學上的重大突破,不僅為未來肝病之治療開啟新方向,也為全球兩億四千萬的肝硬化病人帶來生機。肝病是台灣最大的本土疾病,也是世界上開發中國家很大的醫療負擔。肝病常見的發展過程三部曲是:肝纖維化这肝硬化这肝癌。而前趨問題主要來自肝炎、脂肪肝或肝中毒(例如黴菌產生的黃麴毒素)。肝臟發炎容易導致肝纖維化、肝硬化,而肝硬化的病人在後期常轉變成肝癌。全世界粗估有兩億四千萬肝硬化病人,目前並沒有任何西藥可以治療。因此研發新藥來逆轉肝硬化並避免其惡化為肝癌有其重要性。發炎是萬病之源,介白素二十是一個促進發炎的因子,張明熙講座教授研究團隊的研究結果發現,介白素二十是誘發肝臟疾病的重要因子,肝纖維化、肝硬化及肝癌病患的肝臟組織中含有高量的介白素二十,會造成肝臟發炎,促進細胞外基質堆積增加,而促使肝臟進展至纖維化與肝硬化。因此她進一步研發出抑制介白素二十的抗體,並經實驗證明此抗體可有效抑制小鼠肝纖維化以及治療脂肪蓄積發炎造成的脂肪肝。介白素二十(interleukin-20; IL-20)是一個由人體免疫系統分泌的蛋白質,過量分泌會破壞組織導致許多疾病。除了先前已研究發現的骨質疏鬆症外,也和肝臟纖維化的疾病有關。肝臟的疾病,大部分是因為慢性肝炎長期傷害肝臟造成的,包括患者人數眾多的慢性B型肝炎、C型肝炎等病毒性肝炎,以及酒精性肝炎、藥物毒性肝炎以及肥胖性肝炎。各種病因所導致的慢性肝臟炎症會導致肝細胞遭受嚴重破壞,會刺激肝臟內的纖維母細胞,製造出膠原蛋白成為纖維,沈積在肝臟內,填補肝細胞壞死後留下的空間,形成纖維化組織。若進一步發生肝小葉結構的破壞及結節形成即成為肝硬化。肝臟中的麩丙酮酸轉胺脢(ALT)及麩草醋酸轉胺脢(AST)為一般檢查肝臟功能常見的指標,當肝臟因纖維化或肝硬化而受損時,血液中ALTAST的表現就會大量上升。張明熙講座教授研究團隊發現一個現象:肝纖維化、肝硬化及肝癌病患的肝臟組織中含有高量的介白素二十。深入研究發現,介白素二十藉由活化肝臟星狀細胞(hepatic stellate cells cells)及促進肝臟星狀細胞上的TGF-beta1, TNF-alpha以及type I collagen的表現,來增加細胞外基質堆積。因為介白素二十是自體分泌的蛋白質,張明熙講座教授研究團隊研發出可以專一性阻斷介白素二十功能的生物製劑,稱之為阻斷介白素二十的單株抗體(簡稱介白素二十抗體),完全可以抑制介白素二十所造成的肝臟損傷。張明熙講座教授研究團隊利用四氯化碳誘導小鼠,來模擬人類急性以及慢性肝纖維化的動物模式,結果此動物模式的小鼠血清中的介白素二十大量增加。接著,將介白素二十抗體注射至小鼠體內後,血液中的介白素二十降低了,而且很有效地降低肝臟功能指數的ALTAST,證實給予介白素二十抗體可以阻止小鼠的急性以及慢性的肝臟損傷,並恢復肝臟功能。同時,又進行反證實驗:利用先天基因中沒有介白素二十接受器(IL-20R1 receptor)的基因剔除鼠(gene knockout mice)進行實驗。實驗證實,基因中缺乏IL-20R1接受器的基因剔除鼠可以避免四氯化碳所誘導的肝纖維化,進而保護肝臟免於受損。脂肪肝長期未獲改善,會造成肝細胞受脂肪浸潤而受損,慢慢導致肝臟纖維化,最後造成肝硬化。所有造成非酒精引起脂肪性肝炎的原因中,肥胖是最常見的原因。張明熙講座教授研究團隊利用高脂食物餵食小鼠,讓小鼠產生脂肪肝,介白素二十也在脂肪肝中大量表現。接著,再將介白素二十抗體注射至小鼠後,可以有效抑制脂肪肝小鼠血清中的ALTAST,證實介白素二十抗體可有效恢復脂肪肝小鼠的肝功能。『肝纖維化、肝硬化、肝癌』三部曲,是常見的發展過程,而目前西醫沒有有效的治療方法可以逆轉這個過程。張明熙講座教授的研究提供了一個有效逆轉的機制,在肝纖維化階段就可逆轉,為肝病治療提供新的方向,從臨床醫學的角度來看,未來介白素二十抗體將是一個治療肝纖維化、脂肪肝以及肝癌更有效的標靶藥。目前研究團隊也發現除了阻斷介白素二十抗體可以有保護肝臟的效果,阻斷介白素二十接受器的單株抗體也有相似的療效。目前市面上尚未有任何抗體藥物可以用來抑制發炎同時阻止肝纖維化,因此將來研發成新藥用來逆轉肝纖維化並避免其惡化成肝癌,不僅可以造福病患,更具有其優勢與市場競爭力,預估未來醫藥商機非常的驚人。張明熙講座教授研究團隊的動物安全性實驗也證實阻斷介白素-20抗體不會產生不良反應,介白素二十接受器(IL-20R1 receptor)基因剔除鼠也無顯示任何不正常的病態。綜合這些臨床前的動物實驗顯示,介白素二十抗體運用在人體上應是安全無虞的。因此,阻斷介白素二十抗體運用在肝病的治療上是一個極具潛力的新藥。張明熙講座教授,過去曾在美國知名的安進(Amgen)生技公司從事新藥研發工作十年,於1999年返台在成大生化所任教。她是美國及世界各國三十多項新藥專利的發明人。20125月她研發阻斷介白素20Interleukin-20 ; IL-20)的單株抗體,以新台幣四億元技轉給丹麥諾和諾德製藥廠,創下國內最高技轉金額。

補充資料: 肝炎感染率在開發中國家普遍不低,台灣肝炎的盛行率調查:2004B型肝炎大約10-14%C型肝炎約4-10%,ALT異常率約13%。而原住民的肝炎盛行率也比一般健檢民眾高:原住民B型肝炎18%C型肝炎14 。而肝癌在台灣從1965年起佔男性癌症死因第一名,女性也自1981年起佔第三名。現在台灣肝癌位居癌症死因排名第二。據世界衛生組織(WHO)的統計:肝癌是全球第六大常見的癌症,也是癌症死因第三名,佔所有癌症的7%。除了癌症外,慢性肝病及肝硬化在台灣長期以來也排名在十大死因之列。

介白素二十抗體簡介: 發炎是萬病之源,介白素二十是一個促進發炎的因子,成大張明熙講座教授團隊成功研發可以專一性阻斷介白素二十功能的生物製劑,稱之為阻斷介白素二十的單株抗體(簡稱介白素二十抗體)。訊息來源:成功大學

虛擬生技: virtual biotech 如何生存成關鍵?!

省錢大作戰 虛擬生技公司興起【經濟日報╱編譯余曉惠/綜合外電】 2014.06.05 03:40 am圖/經濟日報提供 生技新創企業Alkeus製藥公司有很遠大的目標:讓因為罕見疾病而眼盲的小孩重見光明。這個任務想必需要龐大的營運預算,但Alkeus並沒有雄厚的財力。Alkeus沒有一個全職員工,也沒有實驗室空間,創辦人暨執行長沙德(Leonide Saad)不支薪,要開會選在麻省理工學院(MIT)的空教室,或大街上的咖啡廳。Alkeus屬於新一代蓬勃發展的「虛擬生技公司」(virtual biotech),這種公司在創投資金比以往更難取得的情況下,應運而生。這些公司通常由一到兩個希望實現科學突破性進展的合夥人成立,他們聘請顧問並將實驗室工作外包出去,以節省開支。如果想保有辦公室,通常選擇與同業共用一個空間。36歲的沙德說:「這種方式在節省成本和彈性上有很大的優勢,但陷阱也很多,常常讓公司運作瀕臨中斷。」碰到沒有投入全心合作的承包商,是最頭痛的問題。從舊金山到劍橋,目前營運中的虛擬生技公司有上百家。提供不少融資給生技虛擬新創企業的創投業者Atlas Venture 合夥人布斯預估,美國每年生技創投資金約40億至50億美元,三分之一流向虛擬公司。過去10多年來,像GenetechGilead Sciences這類生技公司,都有自己的實驗和科學團隊,他們一開始通常先取得創投資金,再發行新股籌更多資金。但現在的融資環境不比以往,部份原因是不少造價昂貴的生技計畫並未實現,投資人已經失去耐心。此外,製藥產業的巨大轉變,讓虛擬運作方式得以實現。這些年來大藥廠裁掉數千名科學家,多數人轉而成立或加入提供藥品開發服務的「委託研究機構」(contract research organization,簡稱CRO),讓生技新創公司可以完成大多數的實驗室和臨床工作。

舊藥品 藥廠要脫手【編譯任中原/綜合外電】美國Merck、法國賽諾菲及英國葛蘭素等大藥廠正設法處分舊藥品的產銷業務,考慮中的方法包括出售或分割,以集中力量發展成長更快的產品。華爾街日報報導,專家指出,近來多家歐、美大藥廠致力於處分成長緩慢、失去競爭優勢的業務,以去蕪存菁。紐約ISI集團製藥業分析師史科本表示,這些公司的管理團隊回應股東的要求,強化優勢部門、淘汰弱勢業務。Merck藥廠的「多元化品牌」部門擁有多種在已開發市場中喪失、或即將喪失專利的舊產品,包括降血壓藥可悅您及好悅您,治療雄性禿的保康絲等。Merck已經與多家潛在買主展開初步協商出售事宜,估計金額約150億美元。賽諾菲正考慮拿舊藥作為「甜頭」,設法與其他醫療公司針對某些特定業務進行聯合投資。葛蘭素的舊藥業務也走下坡,今年第1季銷售比去年同期減少11%,目前正針對舊藥部門(占總銷售額15%)進行「多項選擇方案評估」,包括出售在內。銀行業指出,其他製藥公司也正考慮類似做法。專家表示,這些舊藥業務營收成長緩慢甚至減少,因為許多舊藥都已喪失專利權的保護,必須與低成本的學名藥競爭,很難吸引私募基金及其他藥廠的購併興趣,因此處分資產的算盤能否落實仍不確定。【2014/06/05 經濟日報】

楊志新 拚 新 肺癌治療指引 (Gilotrif(R) ,afatinib)

新藥 改寫晚期肺癌治療指引【聯合晚報╱記者李樹人╱即時報導】 2014.06.03 07:27 am 被列為惡性腫瘤之首的肺癌,治療上出現重大突破!台大醫院教授楊志新於美東時間6219時(台北638時)在美國臨床癌症學會(ASCO)正式發表跨國性研究成果,第二代(不可逆)標靶藥物延長EGFR基因突變的轉移肺癌患者整體存活期達12.3個月。這項名為LUX-lung3的跨國性臨床試驗則證實不可逆標靶口服藥物是全球第一個能延長晚期肺癌患者整體存活期的藥物。楊志新強調,晚期肺癌治療指引將因此被改寫。這項試驗從2009年起執行,共收345人,受試者均為常見的EGFR基因突變,其中七成為亞洲人,台灣則有八家醫學中心、60名肺癌轉移患者參與這項新藥試驗。受試者分為兩組,一組使用不可逆標靶藥物,另一則則僅接受化療,兩組皆持續用藥,直到治療無效為主。第一階段研究發現,在抑制腫瘤成長方面,新藥組可達13.6個月,化療組則為6.9個月。在整體存活期上,新藥延長罹患常見EGRF突變陽性的肺腺癌患者達三個月,降低19%死亡風險。如患者EGRF突變屬最常見第19外因子突變,降低死亡風險高達41%,整體存活期平均33.3個月,遠高於化療平均21.1個月。楊志新強調,不可逆標靶藥物抑制腫瘤生長的能力較強,因而有效延長晚期肺癌患者存活期。不過,新藥副作用為腹瀉、皮疹,約有二分之一患者因症狀嚴重,而需停藥,減輕劑量,研究發現,即使藥物減量,病患存活期並未受到影響。 2014/06/03 聯合晚報】
May 30, 2014
ASCO 2014: Boehringer Ingelheim to present its latest oncology research including new data for Gilotrif® (afatinib) in advanced lung cancer patients  • 7 total abstracts accepted for afatinib and other compounds from the company's oncology research program • New overall survival data for afatinib to be presented on June 2nd (3:00 - 6:00 PM CDT, E Hall D2 [Abstract #8004 scheduled for 4:00 - 4:12 PM]) Ridgefield, CT, May 30, 2014 – Boehringer Ingelheim today announced that new data will be presented from 7 abstracts for Gilotrif® (afatinib) and investigational compounds, including nintedanib and BI 836845, from its oncology pipeline at the 50th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago, IL, on May 30 – June 3, 2014. Data include results from global Phase III trials of afatinib in different patient groups with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6 overall survival analysis (abstract #8004, oral presentation) comparing first-line afatinib to chemotherapy in patients with advanced NSCLC whose tumors have common epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations LUX-Lung 5 (abstract #8019, poster session) evaluating treatment beyond disease progression with afatinib and paclitaxel versus investigator's choice of chemotherapy alone in patients with late-stage NSCLC whose disease has progressed after afatinib alone and have also failed several treatments, including chemotherapy, erlotinib or gefitinib "Boehringer Ingelheim is proud to present at this ASCO meeting the results from several abstracts for GILOTRIF as well as other investigational compounds from our growing oncology pipeline," said Berthold Greifenberg, M.D., vice president, Clinical Development and Medical Affairs, Oncology, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. "Here at Boehringer Ingelheim, we are committed to advancing the care of patients, and these data underscore our efforts to investigate our research and clinical development programs in a variety of cancer types."

Title
Authors
Abstract Details
Gilotrif® (afatinib)
Overall survival (OS) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring common Epidermal Growth Factor Receptor mutations (EGFR M+): pooled analysis of two large phase III studies (LUX-Lung 3 [LL3] and LUX-Lung 6 [LL6]) comparing afatinib with chemotherapy (CT)
James Chih-Hsin Yang, Lecia V. Sequist, Martin Schuler, Tony Mok, Kenneth O’Byrne, Vera Hirsch, Sarayut L Geater, Caicun Zhou, Dan Massey, Victoria Zazulina, Yi Long Wu
Monday, June 2
Oral abstract session Lung Cancer—Non-Small Cell Metastatic
3:00 - 6:00 PM
E Hall D2
(Abstract #8004 scheduled for 4:00 - 4:12 PM)
LUX-Lung 5: a randomized, open-label, phase III trial of afatinib (A) plus paclitaxel (P) versus investigator’s choice of chemotherapy (ICC) in patients (pts) with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) who had progressed on erlotinib/gefitinib (E/G) and afatinib
Martin Schuler, Chih-Hsin Yang, Keunchil Park, Jaafar Bennouna Yuh-Min Chen, Christos Chouaid, Filippo De Marinis, Jifeng Feng, Francesco Grossi, Dong-Wan Kim, Xiaoqing Liu, Shun Lu, Janos Strausz, Yuriy Vinnyk, Rainer Wiewrodt, Caicun Zhou, Vikram K. Chand, Bushi Wang, Joo-Hang Kim and David Planchard
Tuesday, June 3
Poster Highlights Session Lung Cancer—Non-Small Cell Metastatic
8:00 - 11:00
AME354b
(Abstract #8019
Poster #33)
Nintedanib*
Antiangiogenic-specific adverse events (AEs) in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with nintedanib (N) and docetaxel (D)
Martin Reck, Anders Mellemgaard, Sergey V. Orlov, Maciej Jerzy Krzakowski, Joachim Von Pawel, Maya Gottfried, Igor Bondarenko, Mei-Lin Liao, Jose Barrueco, Julia Hocke, Rolf Kaiser, Silvia Novello, Jean-Yves Douillard, LUME-Lung 1 Study Group
Saturday, May 31
General Poster Sessions: Lung Cancer—Non-Small Cell Metastatic
1:15 - 5:00 PM
S Hall A2
(Abstract #8100
Poster #281)
Nintedanib plus pemetrexed/cisplatin followed by maintenance nintedanib for unresectable malignant pleural mesothelioma (MPM)–an international, multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled phase II study
Giorgio V. Scagliotti, Natasha B. Leighl, Anna K. Nowak, Nick Pavlakis, Sanjay Popat, Jens Benn Sorensen, Jose Barrueco, Rolf Kaiser, Arsene-Bienvenu Loembe, Martha Mueller, Ute von Wangenheim, Martin Reck
Saturday, May 31
General Poster Sessions: Lung Cancer—Non-Small Cell Local-Regional/Small Cell/Other Thoracic Cancers
1:15 - 5:00 PM
S Hall A2
(Abstract #TPS7612
Poster #218A)
Independent review of AGO-OVAR 12, a GCIG/ENGOT-intergroup phase III trial of nintedanib (N) in firstline therapy for ovarian cancer (OC)
Gunnar Kristensen, Philipp Harter, Olivier Trédan, Martin Oliver Sailer, Aristotelis Bamias, Nicoletta Colombo, Alexander Reinthaller, Frederic Goffin, Margarita Romeo, Petronella Ottevanger, Rainer Kimmig, Susanne Malander, Florence Joly, Nikolaus De Gregorio, Mansoor Raza Mirza, Jacobus Pfisterer, Tomas Minarik, Sandro Pignata, Michael Merger, Andreas Du Bois
Saturday, May 31
General Poster Sessions: Gynecologic Cancer
8:00 - 11:45 AM
S Hall A2
(Abstract #5556
Poster #338)
BI 836845 (IGF ligand antibody)*
A Phase I dose escalation study of weekly BI 836845, a fully human, affinity-optimized, insulin-like growth factor (IGF) ligand neutralizing antibody, in patients with advanced solid cancers
Chia-Chi Lin, Kwang-Yu Chang, Dennis Chin-Lun Huang, Vicky Marriott, Ludy van Beijsterveldt, Li-Tzong Chen, Ann-Lii Cheng
Sunday, June 1
8:00 - 11:45 AM
S Hall A2
(Abstract #2617
Poster #80)
Phase I dose escalation study of 3-weekly BI 836845, a fully human, affinity optimized, insulin-like growth factor (IGF) ligand neutralizing antibody, in patients with advanced solid tumours
Rihawi K, Ong M, Michalarea V, Bent L, Buschke S4, Bogenrieder T, Anthoney A, de Bono J, Twelves CJ
Sunday, June 1
8:00 - 11:45 AM
S Hall A2
(Abstract #2622
Poster #85)

About Gilotrif® (afatinib) tablets
  GILOTRIF is indicated for the first-line treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors have epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 deletions or exon 21 (L858R) substitution mutations as detected by an FDA-approved test. Limitation of Use: Safety and efficacy of GILOTRIF have not been established in patients whose tumors have other EGFR mutations. GILOTRIF is an oral, once-daily kinase inhibitor that is designed to irreversibly bind and inhibit the following receptors: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) and ErbB4.*Nintedanib and BI 836845 are investigational compounds. Their safety and efficacy have not been established.


東洋雙劍 齊發: 智擎入帳& TS-1獲健保給付

新藥健保給付,東洋吃補 20140604 08:29 【時報-台北電】 東洋(4105)胰臟癌口服化療藥TS-1 Capsule(愛斯萬膠囊),61起獲健保給付,打破過去17年來,健保局只針對針劑化療補助的新政策,法人預期東洋在TS-1業績進補,加上接獲嬌生的針劑密集出貨,又有智擎藥證里程金入帳,今年EPS仍有逾2.5元實力。股價走勢陷入牛皮的東洋,今年將進行董監事改選,儘管先前傳出董監事意見不合雜音,但尚不致於影響選舉結構變化,且對公司營運也會是正面調整。東洋由於大陸轉投資榮港等公司,第一季營運不佳,導致業外收益不如預期,EPS0.21元,但第二季起由於嬌生代工大單開始出貨,TS-1C+S等藥品陸續出貨,今年營運將是倒吃甘蔗。TS-1 Capsule(愛斯萬膠囊)原為日本大鵬藥品工業株式會社所研發出的藥物,並授權東洋藥品在台灣開發及行銷此藥品。台灣也成了除原產國日本外,是全球第二個通過胰臟癌適應症的國家,20138月取得晚期胰臟癌適應症後,目前也通過納入全民健康保險藥物給付,給付在「治療局部晚期無法手術切除或轉移性胰臟癌病人」,並於201461生效。台灣胰臟癌近年來有顯著成長的趨勢,據衛福部最新公布資料顯示,民國100年共有1,827位胰臟癌新患者,1,607位患者死於胰臟癌,為國人癌症十大死因中的第八名,排名較民國99年往前了一名,顯示現今治療成效不佳。胰臟癌發現時多為晚期無法以手術切除腫瘤的狀況,病人需接受全身性化學治療,但晚期胰臟癌存活期極短,且藥物選擇有限,病人迫切需要更有效的治療選擇。東洋董事長林榮錦表示,胰臟癌藥物治療領域與其他癌症比較起來;口服化療出現,帶給病友新的治療選擇。(新聞來源:工商時報─記者杜蕙蓉/台北報導)