在精準醫學的路上 12位專家領航 2017-10-27 20:07基因線上 基因線上繼前美國總統歐巴馬在 2015 年登高一呼後，「精準醫療 (precision medicine)」迅速引起世界的關注，近年來隨著基因科技的進步，精準醫療的發展也更加蓬勃。然而，精準醫療領域廣泛，變化快速，年輕的學子們該如何選擇，讓自己得以在時代的洪流中站穩腳步？上周五(10/20)由台北醫學大學主辦，台北醫學大學藥學院主持，基因線上協辦的「基因產業論壇」，超過250人與會，現場熱鬧非凡。此次論壇邀請了十二家基因定序的產業界代表，從上游的儀器平台到下游提供檢測服務的公司，共同分享他們的豐富經驗和對精準醫療的精闢見解，讓有志投入該領域的學子們，深入了解這個當紅產業的各個面向。台北醫學大學副校長吳介信表示，精準醫療興起後，在個人化醫療的部分有三大重點：其一，找到最可靠的生物標記(biomarker)；其二，使用精準的檢測平台；其三，更便利地協助病患在日常檢驗上達到精準醫療的預估，如液態生物檢體 (liquid biopsy) 技術可幫助疾病早期發現。中華民國人類遺傳學會林炫沛理事長提到，精準醫療興起後，帶來許多憧憬，也產生不少焦慮，他認為應從宏觀的角度思考，建立有良好品質的資料庫，再從微觀處分析，否則大數據有可能造成「誤導」。台灣生物資訊與系統生物學會黃憲達理事長則從生物資訊的角度切入，表示兩千三百萬人口其實仍是個不小的數字，所以應該從經營好內需市場著手，建議台灣可致力發展「第三方檢測實驗室」，包含母胎醫學、液態生物檢體、癌症篩檢及基因診斷等，再行銷全世界，而這當中需要開發檢測試劑的人才、大數據人才及生物標記方面的人才，所以跨領域的人才培育與資源整合至關重要。
Session 1：基因科技的趨勢與應用 基因線上總編輯黃富楠提到現今的全球精準醫療有三大亮點：
癌症用藥以基因生物標記為依據 過去，癌症用藥是以癌症種類為依據，今年五月，美國 FDA 核准默克藥廠的癌症治療藥物 Keytruda (perbrolizumab)，成為第一個以基因標記為基準而不分腫瘤類別的抗癌新藥。該藥物適用於包含大腸癌及其14種不同類型的癌症患者。這類患者的腫瘤通常含有微衛星不穩定(microsatelite instability)或錯誤配對修補(mismatch repair)的基因缺陷。黃總編輯表示，隨著NGS技術的進步與大數據分析，將會加速此類藥物的開發，為癌症治療帶來全面性的革新。
免疫療法與生物標記仍是熱門焦點 近年來，免疫療法為癌症治療領域的亮點，尤其是免疫檢查點抑制劑 (immuno-checkpoint inhibitor)，讓以往認定沒有存活機率的病患使用後產生突破性的療效，不過目前仍只有二到四成左右的病患有反應。然而，隨著NGS技術的進步，開發了綜合基因組分析技術 (comprehensive genomic profiling, CGP)，可幫助發現新的生物標記如微衛星不穩定（microsatellite instability, MSI）和腫瘤突變負荷量（tumor mutation burden, TMB）*，而 CGP 所測量的 MSI 和 TMB 並非專注於單個蛋白質標記，而是基於量化與給定腫瘤相關的基因組變化。而腫瘤突變負荷量（tumor mutation burden, TMB）：是一種測量腫瘤細胞攜帶的突變之生物標記物，可用來評估其與免疫腫瘤學（I-O）治療反應的關聯，以定量檢測腫瘤基因組編碼區的突變總數，其中，TMB 數值高的腫瘤細胞，代表擁有更多的突變，其細胞表面上具有與人類健康細胞上不同的蛋白質。TMB 在今年歐洲腫瘤學會(ESMO)和中國臨床腫瘤學會(CSCO)上皆是熱門討論焦點，而中國當前已有非常多的基因檢測公司陸續開發這類結合免疫療法的基因檢測。
藥物經濟學 (pharmacoeconomics)「你願意用多少錢去買一年的壽命?」黃總編輯指出癌症用藥的花費逐年成長，免疫檢查點抑制劑 PD-1/ PD-L1 更要價 30-40 萬台幣，近期美國 FDA 批准的 CAR-T 治療費用更高達千萬台幣，但並非所有患者都有效。因此如何在醫療體系內確保資源能作最有效的利用，將是關鍵。近年來，政府機關、保險業者和相關領域的專家學者愈來愈重視此問題，尤其新藥與相關檢測不斷推陳出新，因此無論是數據累積、資訊交流以及治療方案的分享，各國皆需要互相學習與交流。基因線上將推出更深入的藥物經濟學專文，敬請持續鎖定!基隆米克斯生物科技股份有限公司高慈娟總監表示，2003 年人類基因圖譜解碼完成後，基因定序技術扮演著加速精準醫療發展的關鍵角色，尤其是臨床用藥方面，2012 年在台灣平均每三天就有一位病人因藥物使用不當造成嚴重皮膚潰爛，如果事先在用藥前就先做基因檢測，找到體內會造成嚴重副作用的生物標記，就可以避免此事發生。其次，伴隨式診斷一直都是精準醫療的核心，在 2012 年市場價值約 1 億美金，預估在 2018年可達到 3.5億美金，相當值得注意。此外，在癌症標靶藥物基因檢測的部分，高總監感慨地說，最近遇到一位病患，做基因檢測的目的不是想治癒，而是不想再將醫藥費花在沒有效果的治療上，可見基因檢測對患者的意義是相當正面的。最後，她認為「精準醫學=科學算命」，但準確度如何端看資料庫累積的量，以及後端的生物資訊分析。金萬林企業股份有限公司的蔡若廷副總經理提到，現今疾病的診斷邁入基因體學、蛋白質體學等分子層次，輔以生活型態、環境因子的考量，透過大數據的分析比對，實現個人化醫療，和傳統治療方式相比，可謂革命性的成長。隨著 NGS 時代來臨，更可以一次檢測多個基因位點，節省更多時間。然而，臨床上卻面臨兩大挑戰，若醫師沒有受過遺傳學訓練，將難以理解數百頁的基因檢測報告，將上醫師沒有參與實驗過程卻要判斷用藥，因此，在檢測過程中導入分子病理科的醫師的參與，可開出符合醫學指引的診斷書，使腫瘤科醫師在執行上更方便也更放心；其次，病患也需要諮詢的窗口來解釋報告的結果，並協助與臨床醫師的溝通，可見遺傳諮詢師的重要性。最後，蔡副總經理強調精準醫學即為「人命關天」，所以必須從臨床的角度來思考，才能做出讓醫病兩端雙贏的決策。威健生物科技業務部門的李彥樑則分享基因科技的演進，提到台灣的 DNA 微陣列技術在 2000 年時引進，其特色是以已知的正常染色體套數為基準，來檢測染色體的獲得和損失的變異，概念來自1975年的 Edwin Southern所研發的雜合反應（hybridization）；到了 1995年Brown P.等人催生了微陣列晶片，開啟分子層次的研究領域。2005年 NGS技術問世，可獲得大量的 DNA 片段做更精細的分析，mRNA、微生物菌相(microbiome)陸續成為熱門研發項目。2015 年堪稱精準醫學元年，在美國和中國兩大強權國家的推波助瀾下，精準醫學將是未來 10-30年的主流；最近，臉書創辦人祖克伯成立的慈善基金會 Chan Zuckerberg Initiative領航資助的人類細胞圖譜計畫 (Human Cell Atlas)，預計解碼人體每個細胞的功能及基因表現，並以此建立系統生物學，搭配人工智慧模擬細胞間的交互作用，在數位的領域架構出生物體。面對技術與趨勢的日新月異，許多同學擔心學校所學趕不上外界變化，對此，李彥樑強調「萬變不離其宗」，並勉勵在座同學：「你未來要做的工作可能現在根本不存在，所以要從興趣著手，Stay hungry. Stay foolish (求知若飢，虛心若愚)。」
Session 2：基因檢測市場大解析 康健基因科技股份有限公司的王威霽經理以資訊的角度解析基因領域，他提到精準醫療時代，NGS 技術使人們能更簡單、快速地取得全基因定序，也因而產生巨量資料，而生物資訊便是在臨床、科研及患者之間扮演技術整合與溝通的橋樑，包含：協助醫師善用這些定序資料來判斷得病風險和癌症用藥，以及協助醫病兩端解讀基因定序的報告等。他進一步提到，生物資訊及大數據分析可被用來評估患病風險、個人藥物平台（醫生看患者的基因檢測報告決定用藥）、腸道菌與肥胖治療的研究、醫學美容及端粒體抗衰老領域等各種產業。行動基因生技股份有限公司的黃一生物資訊研究員分享，無論是學生、學術界或產業界人士，都應具備五項特質來迎接精準醫療時代。第一，充實跨領域知識，因為一份精準醫學報告需要具備生物相關知識（如癌症分子生物、遺傳基因學等）及非生物相關知識（如資料科學、統計學、資料庫整理等），才能順利完成。第二，主動學習新知，因為產業變動太快、科技不斷進步，因此要定期閱讀相關研究論文及新聞、關注相關生技公司的動態。第三，提升口語表達能力，有些人雖然擁有很多知識，但不擅長表達，因此要訓練自己的邏輯與口條，才能讓同事或病患了解自己的想法。第四，培養良好的溝通技巧，可節省部門之間、醫師與客戶之間以及與主管溝通的時間。第五，則是學會妥協及時間管理，有些人會同時進行不同專案，所以一早來公司就要先規劃時間分配，學會取捨，找出對公司最好的方案。他也提出目前產業界的一大挑戰，就是資訊量龐大，需要大量人力來統整，因此AI人工智慧是必然的趨勢。麗寶生醫股份有限公司辜琮祐經理表示，未來健康產業將與基因檢測、藥物研發、大數據有著緊密的連結。全球精準醫學產業可分上、中、下游，上游以檢測試劑、定序儀器廠商為主，而原廠相當重於儀器、試劑及耗材的專利保護；中游以基因檢測廠商為主，注重臨床檢驗報告的品質及實驗室認證；下游則主要為應用及服務端，又可分為 B2C（生技公司提供基因諮詢給客戶）、B2H(醫院與公司合作)、B2B（生技基因公司互相合作）。辜經理也提到基因檢測能幫助醫師選擇臨床用藥外，也能幫助國際藥廠縮短藥物開發時程，這些藥廠會成立基因檢測部門或委外檢測，加速臨床試驗或臨床前試驗篩選不同生物標記（biomarker），可降低成本，也可增加臨床試驗的受測人數。這些基因檢測公司可與國際藥廠或臨床試驗受託機構（Contract Research Organization, CRO）合作，包括代檢、開發藥物、開發完藥物綁定基因檢測方式、未來治療指引使用等，都是可行的合作方案。因此基因檢測公司在未來將有龐大的市場效益。最後，目前基因檢測以 NGS 技檢測試劑為主，關於檢測報告的實驗方式、Panel 的選擇、生物資訊分析、跟醫師解釋檢測報告，將是自製試劑結合臨床運用的重點。創源生物科技股份有限公司的李中帆經理指出，由麻省理工學院於 1999 年共同發起的活氧計畫，以人為中心，期望電腦科技能夠像氧氣一般圍繞在你我身邊，方便人與人之間的溝通。因此，在這世代下，應推出精準醫學的活氧計畫。2015 年歐巴馬總統所提出精準醫學包含預防、診斷、治療等三個領域，所以精準醫療的活氧計畫不應只在疾病的治療上，應在各個年齡層，有相對應的檢測方式，進一步訂定個人化健康管理。李經理更進一步指出，精準醫學可從母胎觀察、兒科疾病診斷、藥物的伴隨式診斷、非侵入性癌症診斷等落實，並結合科學資訊大數據，來提升整體醫療資源使用效率及個人有限資源，為個人及群體健康謀最大福祉。
Session 3：檢測平台與試劑開發 奎克生技光電股份有限公司副總經理楊博鈞提到，基因是儲存生命密碼的工具， 兩股 DNA 共包含1GB的資料量，但要讀取並分析其中的資訊並不容易，然而許多疾病是在 DNA 複製時出現錯誤所導致，因此快速解讀與分析這些訊息便是基因檢測平台供應商的開發重點。在臨床應用上，全基因體定序雖然可看到更全面的資訊，但速度較慢、成本較高，而某些疾病不需要使用到全基因體定序，只要看幾個特殊基因即可，這時就需要快速、精準且成本低的平台，讓疾病檢測與分析更有效率。其他檢測技術如 qPCR 和微陣列晶片 (microarray) 雖然成本低、速度快，但一次只能偵測少數基因，因此開發出快速又能一次偵測多個基因位點的平台，才能讓臨床應用更加廣泛。萊富生命科技股份有限公司的黃碩羿經理指出，2003年人類基因圖譜的解碼是分子生物學的重大里程碑，提供醫學界一個模板去比對病患和健康人的分子層次上的差異，而生技公司希望開發一個全方位的解決方案 (total solution)，提供給前端的研究人員到終端的消費者。在藥物基因體學的部分，可用 NGS 技術去檢測患者是否具有某些基因突變，來找到合適的標靶藥物；癌症治療上，若患者身體虛弱，無法作組織切片或僅能做一次液態生物檢體 (liquid biopsy)，NGS 技術就相當重要，所需的資訊可在一次實驗裡完成。針對目前熱門的液態生物檢體 (liquid biopsy)，是檢測血液中的循環腫瘤細胞，由於其量稀少，因此敏感度 (sensitivity) 相當重要。台灣羅氏醫療診斷設備股份有限公司的杜致明經理從個人化醫療 (personalized healthcare，PHC) 的觀點，提到精準醫學需要精準診斷，NGS會蓬勃發展是運用在藥物基因體學，可提升用藥效率。現在許多研發都著重在伴隨式診斷，未來生技公司可望發展到基因檔案(gene profiling)，並提供臨床決策給醫師參考。在癌症治療上，癌症免疫療法依舊會是這幾年的熱門議題，混合不同的免疫療法做治療將是各大藥廠未來的重點方向。他也補充，當前許多定序大廠著重在短時間內處理大量的基因資訊，但對臨床應用而言，真正重要的是病人的需求、醫師的需求、以及收集資料的最終目的，是追尋技術進步的過程中必須思考的課題。均泰生物科技股份有限公司的張泊聰經理提到 NGS技術可廣泛應用於再生醫學、癌症研究、農畜業育種、鑑識科學 (定序判讀毛色、眼色等，目前還在開發中) 等領域，並在傳統方法難以偵測的罕見疾病、醫院內感染檢測都能更有效率地分析出資訊。現在基因定序平台相當多元，而各大知名廠商也爭相開發出成本更低、速度更快、更精準的檢測平台。然而在平台開發的追逐戰中，累積的資料量將會愈來愈可觀，而成敗的關鍵就在於後端的生物資訊分析與解讀，因此跨領域的學習相當重要，張經理也鼓勵生物資訊領域的學生可以往此方向深耕。在綜合討論時間，由臺大醫院簡穎秀教授主持，現場提問熱烈，也可見各大定序廠商之間的精彩攻防，也能預見未來基因定序技術將會更經濟實惠，累積的資料量也越發驚人，屆時就需要解讀與分析的專業生物資訊人才，協助臨床醫師更方便地運用基因檢測報告，並幫助醫病兩端的溝通與連結，而這也是人工智慧難以做到的地方。更多討論內容請見完整影片。