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Wednesday, May 16, 2018

(エーブィエ バイオファーム) 太った女性と同様、痩せている女性も糖尿病のリスクが高いというのだ (Journal of the Endocrine Society) !!


えっ、痩せている私が糖尿病に!?「太っていないし、糖尿病なんて無縁だわ」と思っていませんか。しかし、痩せているからといって安心はできない。太った女性と同様、痩せている女性も糖尿病のリスクが高いというのだ。でも、一体なぜ?この疑問を解く研究結果が、順天堂大学の研究グループから報告された。BMIが18.5(身長が155cmなら、体重44kg)未満と痩せている女性でも血糖値が高くなる原因として、筋肉の量や質の低下が考えられるという。研究の詳細は、3月1日発行の医学誌「 Journal of the Endocrine Society 」に掲載されている。

若年13%、閉経後37%が糖尿病予備軍 近年、肥満が問題視されている一方で、女性の痩せ(BMI18.5未満)が世界的に問題となっている。特に日本は、先進国の中で女性の痩せ傾向が最も進んでいる国の1つで、日本人女性の8人に1人、20代女性の5人に1人以上が「痩せ」と判定されている。痩せていても健康とは限らない。これまでの研究から、痩せた女性は太った女性と同様に、糖尿病の発症リスクが高いことが分かっている。今後、痩せ傾向が続けば、新たな病気の発症につながるかもしれない。しかし、なぜ痩せた女性の糖尿病発症リスクが高いのかについては、不明な点が多い。そこで研究グループは、痩せた女性(BMI16.0~18.5)を対象とした研究に着手した。まず、痩せた女性の割合が最も高い若年層と、糖尿病の発症リスクが高まる閉経後の年代層に着目。20代の痩せた女性31人と、閉経している50~65歳の痩せた女性30人を対象に、糖尿病の判定時に実施する75g経口ブドウ糖負荷試験、筋肉や脂肪の量の測定などを行った。その結果、閉経後の女性では、糖負荷2時間後の血糖値が140mg/dL以上と高めな「糖尿病予備軍」の割合が37%と、20歳代女性の13%に比べて高かった。閉経後女性と同年代の女性の糖尿病予備軍の割合は17%程度であり、それと比較しても高い割合となっていた。

筋肉量の低下、筋肉への脂肪の蓄積が高血糖に関連 さらに、痩せた閉経後女性が高血糖を生じやすい要因について分析した。すると、血糖値を調整するインスリンというホルモンの分泌量が少ないことに加え、全身の筋肉量が少ないこと、筋肉の中に脂肪がたまっていることなどが高血糖と関係していた。筋肉は、体の中でもブドウ糖を貯蔵する最大の臓器だ。痩せていて筋肉量が少ないと、食後に十分な量のブドウ糖を筋肉に取り込めず、高血糖を生じやすいと考えられる。また、筋肉内に脂肪が蓄積すると、筋肉の質が低下。インスリンの効きを悪くさせ、ブドウ糖を筋肉にうまく取り込めず高血糖となる可能性がある。つまり、痩せた女性の中には筋肉の量や質が低下している人がいて、そのような女性は糖尿病の発症リスクが高まるのだ。痩せと糖尿病発症との因果関係については、いまだ不明な部分もある。研究グループは「今後は、痩せを改善するような介入研究を通して検証を進めていく」とコメント。さらに「痩せは糖尿病に限らず、無月経や骨粗鬆症といった病気とも関連するため、適切な是正が肝心だ。バランスの取れた食事を適量とること、筋肉の量や質の維持と改善に有効な運動をすることが重要だ」としている。(あなたの健康百科編集部)

 


(エーブィエ バイオファーム) 5つのリスクを防ぎ、肌を白く保つ


美白肌を遠ざける、シミができやすいNG生活習慣52018515 5月の紫外線量は、真夏の8月や9月とほぼ変わりませんので、正しい知識を持って、きちんとケアをしていないと、「気づいたらファンデーションがワントーン暗くなってしまった!」「新たなシミができた!」なんてことにもなり兼ねません。そこで今回は、シミができやすくなるNGな生活習慣を5つご紹介します。 美白肌をキープしたい人はチェックしてくださいね!

NG1】紫外線が強い昼間に外出が多い 紫外線の量が多い昼間に外出することが多い方は要注意。朝の10時から15時くらいまでは、紫外線の量が最も多い時間帯といわれています。可能なら外出の時間を変更したり、ランチもなるべく近場にしたりしましょう。

NG2】外を歩くとき、日陰を意識しない 外を歩くときに、日陰があっても入らずに太陽の光を浴びて歩いていませんか。環境省の発表によると、日陰の紫外線量は日向の50%とされているので、利用しないわけにはいきません。日陰を選んで歩く、その「ほんの少し」の努力がシミなし肌への秘訣ですので、心がけてください。

NG3】日傘や帽子は使わない 日差しの強いこの季節、日傘や帽子を使用せずに外出すると日焼けの原因になります。日傘はUVカット機能付きのものを、帽子はつばの広いものを選びましょう。ファッションと合わないから使いたくない!なんて人もいらっしゃると思いますが、今はサッと使えてすぐにしまえる折りたたみタイプの日傘や、可愛いデザインのUVハットも増えています。これを機に好みのものを探してみてはいかがでしょうか?

NG4ノースリーブや半そでのまま出かける 半そでやノースリーブのままですと、無防備な首、肩、腕、手のひらなどが、シミの危険にさらされます。これらは、年齢が一番出やすい部位です。ノースリーブや半そでシャツを着用する際は、UVカットのカーディガンやストールを着用すると良いでしょう。

NG5】サングラスを使わない UVカット効果のあるサングラスは、目が受ける紫外線の約9割をカットしてくれるといわれています。大きいレンズで顔にフィットしたタイプがおすすめです。また、レンズの色が濃すぎてもNG瞳孔が大きく開いて紫外線が入りやすくなってしまうため、UVカット効果が薄れるといわれています。 いかがでしたか?日焼け止めをしっかりと塗り、これらのNG行動をしないように気をつけてみて下さい。紫外線をなるべく浴びないようにして、シミ予防をしていきましょう!

ライタープロフィール株式会社アリオール代表取締役・岡野 ユミ栄養士、肥満予防健康管理士上級講師、美肌マイスター講師。「食べ痩せダイエット」の第一人者。「食べてきれいに痩せてリバウンドしない」をテーマにダイエット指導を行う。溢れるダイエット、アンチエイジングや美肌の情報を精査して正確で信頼できる情報をお届けします。


(エーブィエ バイオファーム) 多嚢胞性卵巣症候群(PCOS) どんな病態なの?


小さな卵胞が多数育つけれども、なかなか排卵が起こらず、月経周期や排卵に異常が起こっている状態。診断基準としては、以下の3つがあげられています。

月経異常がある(月経周期が長い、無排卵など)

多嚢胞卵巣(超音波断層検査で両側卵巣に多数の小卵胞がみられ、少なくとも一方の卵巣で2-9mmの小卵胞が10個以上存在するもの)卵巣表面に小さな卵胞が並ぶネックレスサインが特徴

血中の男性ホルモンが高いまたは卵巣刺激ホルモン(FSH)は正常値なのに黄体化ホルモン(LH)が高値

自然周期でも自力で排卵のある方からクロミフェン製剤など排卵誘発剤を服用しても排卵が起こりづらい方まで、排卵障害の程度には差があります。卵巣刺激によって多数の卵胞が育つため、卵巣過剰刺激症候群(OHSS)のリスクが高い方です。また、インスリンへの反応が異常になっているケースがあるため、HOMA-R検査を行ってインスリン抵抗性を評価することがあります。

妊娠するためには、どんな方法があるの?【肥満が改善されるだけで月経異常が改善するケースも】インスリン抵抗性があるためか、PCOSの方の約20%が肥満だといわれています。運動療法と食事療法を併用し、ゆるやかなダイエットを行うことで、月経周期が整ってくるケースもみられます【排卵誘発剤を用いて卵胞の成長を後押しします】クロミフェン製剤を服用したり、FSH製剤(OHSSの方は、もともと自身のLHの基礎値が高いので、LH成分を含むhMG製剤は向かないとされています)を投与したりするなどして、卵胞の成長を助け排卵に導きます。【腹腔鏡下手術(ラパロスコピー)で卵巣表面に多数の小さな穴をあけて排卵を助けます】腹腔鏡(ラパロスコピー)下にレーザーもしくは電気メスを使って、卵巣の厚くなった表面に直径510mmの穴を多数あけ、排卵しやすくする腹腔鏡下卵巣焼灼術があります。軽度ながらも周囲の臓器と癒着が起こる可能性があります。【投薬治療を行いながらステップアップ治療を行います】排卵誘発剤を用いることで、卵胞の成長をアシストしながら、タイミング指導→人工授精(AIH)→体外受精などのARTとステップアップ治療を行います。PCOSの方は卵巣刺激によってOHSSになりやすいため、ARTではOHSSの重症化を回避するのに有効なアンタゴニスト法や未熟卵子体外培養体外受精法(IV-ET)が用いられます。【メトフォルミン製剤『グリコラン』の投与】HOMA-R検査の結果、抵抗性が高かった方には、インスリン感受性治療薬のメトフォルミン製剤を投与する場合があります。効果は限定的ですが、服用によって月経異常が改善されたり、クロミフェン製剤への感受性が高まったりする場合もあります。


(エーブィエ バイオファーム) 多嚢胞性卵巣症候群 (PolyCystic Ovarian Syndrome) から卵巣へのホルモン分泌や脂質代謝や糖代謝などが複雑に絡み合っていると考えられています


多嚢胞性卵巣症候群とは? 多嚢胞性卵巣症候群(PolyCystic Ovarian Syndrome:PCOSと略)は月経不順、不妊、肥満、多毛等を主な症状とする疾患です。排卵が妨げられ、希発月経や無月経となります。肥満や多毛は必ず見られる症状ではありません。原因はひとつではなく、脳から卵巣へのホルモン分泌や脂質代謝や糖代謝などが複雑に絡み合っていると考えられています。

診断は:(1) 症状(月経不順、不妊、肥満、多毛) (2) ホルモン検査:LHFSH比が1以上や男性ホルモン値の高値 (3) 超音波検査:卵巣に小さな卵胞がたくさんある 上記の3項目を満たすことで診断します。

治療 1.現在、妊娠を希望しない人: ホルモン剤(エストロゲンとプロゲステロン)で少なくとも2~3ヶ月に1回程度は月経を起こします。月経を周期的に起こすことで若年性子宮体癌の発症を予防します。

2.現在、妊娠を希望する人:排卵誘発を行います。1選択: 内服薬でクロミッド(R)があります。クロミッド単独で排卵が起きない場合、クロミッドに他の薬剤を併用することもあります。さらに、クロミッド服用後から排卵誘発剤の注射剤を投与することもあります。2選択:クロミッドで排卵しない人や妊娠に至らない人に排卵誘発剤の注射を行います。HMG-HCG療法はクロミッドより強力に排卵を起こします。排卵する卵子の数も増えます。副作用として、多胎妊娠(三つ子や五つ子)や卵巣過剰刺激症候群などがあります。3選択:手術(腹腔鏡下卵巣多孔術)腹腔鏡下に卵巣に多数の孔をレーザー光線や電気メスを使って開けます。 PCOSの卵巣表面は肥厚し卵子がなかなか出ない状態にあり、孔を開けることで排卵し易くなります。その効果は永久に続くわけではありません。ただし、当院ではできませんので、他施設に紹介することになります。4選択:体外受精胚移植法排卵誘発剤に副作用のひとつである多胎妊娠は戻す受精卵の個数を制限できるので防ぐことができます。


(エーブィエ バイオファーム) 髪の修復 メントール: 傷んだ部分をねらって集中的に補修する


クラシエホームプロダクツ、「ディアボーテ HIMAWARI」から「リフレッシュ&リペア」を限定発売 2018.05.14クラシエホームプロダクツは、"髪のゆがみ"を整え、素直な髪に導く「ディアボーテ HIMAWARI」から、クールタイプの「ディアボーテ オイルインシャンプー&オイルインコンディショナー(リフレッシュ&リペア)」(500mL500g・オープン価格)を521日に数量限定で発売する。地肌清涼成分「メントール」配合の「プレミアムクールヒマワリオイルEX」で、雨や汗の湿気による髪のうねりを整えながら、紫外線や海、プールなどによる夏特有のダメージを補修し、地肌はひんやり、さらりとまとまる髪に導くという。梅雨時から夏にかけては、雨や汗による湿気の影響で髪のうねりやくせが、さらに気になる季節となる。"白いHIMAWARI"は、湿気によるうねりやベタつきが気になる夏の髪と地肌をスーッとリフレッシュする。ボトルは白地とミントグリーンのボーダーに、印象的にヒマワリをあしらった、夏らしい限定デザインとなっている。同品では、雨や汗などの湿気による髪のうねりや、地肌のベタつきをケアして、ひんやり、さらりとまとまる髪に導くとのこと。「ディアボーテ HIMAWARI」インバスシリーズ共通成分に、地肌清涼成分「メントール」を配合。脂質&水分のバランスを整え、うねりの目立たない髪に導くという。傷んだ部分をねらって集中的に補修する。清々しく透明感のある爽快なミントフローラルの香りとなっている。


(Nature Medicine解密lymphocytic leukemia 反應力) CAR-T (CD19; CTL019) 治療ALL 有效率: 90%/ CLL僅26%


CAR-T治療CLL療效預測大揭密:T細胞表面標誌物顯神通! 腫瘤資訊2018-05-15 編譯:Alicia 來源:腫瘤資訊 難治復發慢性淋巴細胞白血病(CLL)預後很差。靶向CD19CAR-T細胞(CTL019)在CLL中顯示出持續的抗腫瘤作用,但有效率僅26%。近日,Fraietta等發現T細胞本身功能是影響CAR-T細胞治療療效的重要因素,其研究結果於430日發表在Nature Medicine上。

背景難治復發慢性淋巴細胞白血病(CLL)預後很差。靶向B細胞信號通路藥物對CLL患者有顯著療效,但治療失敗的患者預後仍然較差。靶向CD19CAR-TCTL019)療法在CLL中顯現出持續的抗腫瘤作用,但有效率僅26%,而CTL019ALL中的有效率可達90%。目前尚未發現CLL患者本身或疾病特異性因素與CTL019治療療效相關。最近,Fraietta等發現T細胞本身功能是影響CAR-T細胞治療療效的重要因素。

結果CTL019治療CLL療效與患者和疾病因素無關,而與CAR-T細胞本身功能有關CTL019療效與患者年齡、前期治療、外周腫瘤負荷以及p53突變狀態等患者和疾病特異性因素無關。輸注CTL019細胞後,在治療有效患者的體內,CTL019細胞數量顯著增高且伴B細胞減少,而治療無效患者的體內,CTL019細胞數量無明顯增高。完全緩解(CR)者中位元CAR拷貝峰值為58570 copies/μg,部分緩解(PR)者中位元CAR拷貝峰值為13257 copies/μg。部分患者開始CAR-T細胞數量較高,但隨後轉化為侵襲性B細胞淋巴瘤(PRTD),此類患者中位元CAR拷貝峰值為130258 copies/μg。然而無緩解(NR)患者中位元CAR拷貝峰值僅205 copies/μgCR患者CTL019輸注後CAR拷貝數顯著高於PR/NR患者。隨訪5年,在持續CR患者的外周血中仍可檢測到CTL019。對於採用CTL019細胞治療NALM-6白血病的NSG小鼠,與NR者相比,CR者的CTL019細胞在小鼠體外擴增能力強(1h),並且疾病進展風險和復發率顯著降低,生存期顯著延長。因此,CAR-T細胞治療CLL療效與CAR-T細胞本身功能有關。

不同療效患者的CAR-T基因表達顯著不同 通過比較不同療效患者的CAR-T細胞轉錄本,研究者發現CR/PRTD患者基因表達和CR/PR後復發患者基因表達顯著不同于PR/NR患者。基因集富集分析顯示,CR/PRTD患者CAR-T細胞中早期記憶細胞分化相關基因表達高,而PRNR患者CAR-T細胞中晚期記憶細胞分化、效應T細胞分化、凋亡和有氧糖酵解相關基因表達增高。

CAR-T細胞增殖與IL-6/STAT3通路活化有關 CR/PRTD患者的CTL019細胞體內外增殖能力均強于PR/NR患者。以CD19抗原同源替代物刺激CTL019後,來源於CR/PRTD患者CAR-T細胞的T細胞活化基因表達平均升高49倍,而來源於PR/NR的平均僅升高16倍。在CR/PRTD患者的CAR-T細胞中,STAT3信號通路分子及其靶基因表達增高。在CR/PRTD患者CTL019細胞中,CAR特異性的pSTAT3活性顯著高於PR/NR患者。體內CTL019細胞數量和血清IL-6正相關,同時體外CTL019細胞增殖能力與IL-6/STAT3通路基因集表達正相關。藥物阻斷STAT3通路後,CTL019細胞增殖能力下降。STAT3通路在記憶T細胞產生和維持中起重要作用,不僅可減少CAR-T分化耗竭,而且對輸注後增殖和長期存活有重要意義。在CR/PRTDCAR-T細胞中,記憶細胞分化和維持相關基因表達升高。基於此,研究者分析了CAR-T治療前T細胞轉錄組,與CAR-T細胞中類似,治療無效者在合成CAR-T前,其T細胞中的細胞耗竭、啟動、糖酵解和凋亡相關基因表達顯著升高。因此,在CAR-T細胞合成前,可通過檢查這類基因的表達,識別出對CAR-T治療有效的患者,進而採用CAR-T治療。

治療前CD45RO–CD27+CD8+ TCD27+PD-1–CD8+ T細胞群可預測CAR-T治療療效 研究者分析了治療有效和無效患者各T細胞亞群比例。CR/PRTD患者幹細胞型記憶T細胞比例高於PR/NR患者。CR/PRTD患者的CD45RO–CD27+CD8+ T比例顯著高於PR/NR患者。通過另外的8CLL患者驗證分析,結果顯示CR/PRTD患者治療前的CD45RO–CD27+CD8+ T細胞群比例顯著高於PR/NR患者。因此,治療前CD45RO–CD27+CD8+ T亞群預測CAR-T敏感性和特異性均較好。研究者進一步研究了其他可能與CAR-T分化耗竭相關的細胞亞群,包括PD-1TIM-3LAG-3。在CR患者的CAR-T細胞中,CD8+PD-1+比例顯著低於PR/NR患者。CD8+LAG-3+ PD-1+ CD8+TIM-3+ PD-1+ CTL019細胞群與CAR-T療效差有關,CAR-T治療有效的患者這類細胞比例較低。對於CAR-T細胞中CD27+PD-1–CD8+ CAR T比例高的患者,CAR-T治療有效率高。在NSG小鼠中驗證CD27+PD-1–CD8+ T細胞群的功能,去除CD27+PD-1–CD8+ T細胞群的CAR-T細胞抑制腫瘤能力下降、小鼠發病率增加、生存期縮短。CD27+PD-1–CD8+ 細胞群高表達IL-6受體,經IL-6刺激後pSTAT3增高程度顯著高於其他細胞亞群。因此,CAR-T細胞中CD27+PD-1–CD8+ 細胞群可預測CAR-T治療療效。

結論 該研究顯示,CLL患者本身和疾病特徵不能有效預測CAR-T治療療效,而T細胞本身功能與CAR-T療效有關。合成CAR-T細胞前,T細胞表達細胞耗竭、啟動、糖酵解和凋亡相關基因增高等預示CAR-T治療療效較差。治療前CD45RO–CD27+CD8+ TCD27+PD-1–CD8+ 細胞亞群提示CAR-T治療有效。因此,治療前檢測此類T細胞生物標誌物可有效預測CAR-T治療、免疫治療和替代治療療效。

參考文獻 Fraietta J A, Lacey S F, Orlando E J, et al. Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia[J]. Nature medicine, 2018.


(NEJM) 27 種腫瘤TMB對 PD-1 Inhibition療效/ (Cancer Cell) nivolumab+ipilimumab 適用 SCLC小細胞肺癌 TMB腫瘤突變負荷高/



TMB標誌物顯神威!可增加小細胞肺癌I-O治療有效性 腫瘤資訊2018-05-15 編譯:月下荷花 來源:腫瘤資訊 CheckMate032研究表明,小細胞肺癌(SCLC)可獲益於免疫檢查點抑制治療,但哪些患者在免疫治療中獲益更多並不清楚。近日美國Hellmann教授在Cancer Cell雜誌發表了CheckMate032的回顧性研究,結果表明高腫瘤突變負荷(TMB)SCLC患者從納武利尤單抗(nivolumab)聯合伊匹木單抗(ipilimumab)治療中獲益最大。
研究背景 小細胞肺癌占所有肺癌10%–15%,大約75%患者為廣泛期。標準一線治療為含鉑化療,一旦疾病進展則缺少有效治療,預後極差。納武利尤單抗為免疫檢查點抑制劑,無論是單藥還是與伊匹木單抗聯合治療既往接受過治療的SCLC,均可獲得持續治療反應,延長生存。CheckMate 032研究中,納武利尤單抗單藥治療進展期SCLC2年生存率14%,與伊匹木單抗聯合為26%,因此NCCN指南推薦納武利尤單抗±伊匹木單抗作為SCLC的二線或二線以上治療。然而一直缺少有效預測SCLC免疫檢查點抑制治療有效性的標誌。與其它腫瘤不同,SCLC較少表達程式化死亡配體1PD-L1),而且無論有無PD-L1表達,納武利尤單抗±伊匹木單抗治療均可能有效。多數SCLC與吸煙有關,因此SCLC特徵之一是高體突變負荷。其它實體腫瘤中已顯示高TMB與免疫檢查點抑制治療有效性相關,但在SCLC中是否也存在這種關係並不清楚。
研究方法CheckMate032研究中接受納武利尤單抗單藥(3mg/kg,每2週一次)或納武利尤單抗+伊匹木單抗(1mg/kg+3mg/kg,每3週一次,共4週期,然後納武利尤單抗3mg/kg,每2週一次)聯合治療的SCLC患者進行全外顯子測序。TMB定義為錯義體突變總和,採用三分位法將TMB分為低負荷<143突變,中等負荷143-247突變,高負荷≥248突變。
研究結果 結果表明納武利尤單抗單藥和納武利尤單抗+伊匹木單抗聯合治療,TMB患者的客觀反應率(21.3%46.2%)高於低(4.8%22.2%)和中(6.8%16.0%TMB患者,所有患者納武利尤單抗+伊匹木單抗聯合治療的客觀反應率高於納武利尤單抗單藥治療。無論是聯合還是單藥治療,獲得完全或部分反應患者的TMB高於疾病穩定或疾病進展的患者。納武利尤單抗單藥和納武利尤單抗+伊匹木單抗聯合治療,高TMB患者的1年無進展生存率(21.2%30.0%)高於低(不能計算和6.2%)中(3.1%8.0%)腫瘤突變患者,高TMB患者聯合治療的1年無進展生存率優於單藥治療,低中TMB患者聯合治療與單藥治療無差異,總生存結果與之相似。總之,高TMB增迦納武利尤單抗和納武利尤單抗+伊匹木單抗有效性,納武利尤單抗+伊匹木單抗的臨床獲益超過納武利尤單抗單藥。
結果討論與展望這項研究評估了SCLCTMB與免疫檢查點抑制治療有效性的關係,結果表明高TMB 患者較低中TMB患者從納武利尤單抗和納武利尤單抗+伊匹木單抗治療中獲益更多,這與納武利尤單抗治療非小細胞肺癌(NSCLC)和尿路上皮癌、伊匹木單抗治療黑色素瘤的結果相似,因此TMB可能也是SCLC免疫檢查點治療反應的預測標誌。初始觀察發現雖然納武利尤單抗+伊匹木單抗聯合治療SCLC能增加獲益,但較納武利尤單抗單藥治療的毒性更大,因此確定單藥或聯合治療的不同預測標誌十分必要。這項研究發現,SCLC患者伴高TMB時,納武利尤單抗+伊匹木單抗聯合治療的生存遠超過歷史對照,中低TMB患者聯合治療的客觀反應率雖較單藥改善,但無進展生存和總生存並無差別。結果提示高TMB患者,聯合治療獲益優於單藥治療,而中低TMB患者單藥治療也許是最佳選擇。這項研究表明,TMBSCLC免疫治療反應有預測作用,但尚不清楚其分子多樣性是否足以區分免疫治療反應不同的臨床亞組,目前只能得出負荷最高者免疫治療獲益最多。有人認為突變負荷分析並不可行,因為SCLC標本取材多為小標本且存在較多壞死組織。但這項研究顯示,61%患者的活檢組織足以用於全外顯子檢測,因為是回顧性研究,活檢取材時並未預先計畫全外顯子檢測,若事先計畫全外顯子檢查則取材合乎標準的患者比例可能更高。總之這項研究證實,SCLCTMB檢測可行,如若為前瞻性研究則可獲更高的成功率。目前不清楚TMB和納武利尤單抗+伊匹木單抗治療結果之間究竟如何產生聯繫。有假說認為,加入伊匹木單抗增加抗腫瘤T細胞克隆儲備,同時也降低TMB的預測相關性。但這個假說似乎與SCLC無關,因為TMBSCLC中是納武利尤單抗+伊匹木單抗治療反應增加的預測標誌。與之相似,有研究顯示NSCLC採用納武利尤單抗+伊匹木單抗聯合治療的反應進一步改善。需要更多研究明確二者協同作用的潛在免疫學機制。研究還發現,不論是均分法、三分法還是四分法,皆顯示高TMB與結果改善相關,說明SCLCTMB與免疫治療獲益的關係很穩定,同時也提示多個閾值均可富集獲益人群,需要進一步優化,也要更好地理解增加免疫原性的體突變分子特徵。目前另有二個評估納武利尤單抗±伊匹木單抗治療SCLC有效性的III期研究(CheckMate331CheckMate451),這二項研究會有更多資料明確TMB與治療結果間的關係。總之,SCLC患者採用納武利尤單抗單藥或納武利尤單抗+伊匹木單抗聯合治療時,高TMB能增加治療有效性,其中以聯合治療的臨床獲益更多,聯合治療的1年生存率幾乎是單藥治療的2倍。高TMBSCLC患者接受免疫聯合治療時,無進展生存和總生存改善尤其顯著,這與NSCLC的資料相似,提示TMB可能是所有肺癌免疫治療的潛在生物學標誌。
Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition
December 21, 2017 N Engl J Med 2017; 377:2500-2501
TO THE EDITOR: Inhibitors of programmed death 1 (PD-1) protein or its ligand (PD-L1) have shown remarkable clinical benefit in many cancers.1 One emerging biomarker of response to anti–PD-1 therapy is the tumor mutational burden (i.e., the total number of mutations per coding area of a tumor genome). This finding is supported by the clinical activity of anti–PD-1 therapy in colorectal cancer with mismatch repair deficiency, a tumor subtype with a high tumor mutational burden, as compared with the colorectal cancer subtype with mismatch repair proficiency, which has a significantly lower tumor mutational burden and a poor response to these agents.2,3
To evaluate the relationship between the tumor mutational burden and the objective response rate, we plotted the objective response rate for anti–PD-1 or anti–PD-L1 therapy against the corresponding median tumor mutational burden across multiple cancer types (Figure 1). Through an extensive literature search, we identified 27 tumor types or subtypes for which data regarding the objective response rate are available. For each tumor type, we pooled the response data from the largest published studies that evaluated the objective response rate. We included only studies of anti–PD-1 or anti–PD-L1 monotherapy that enrolled at least 10 patients who were not selected for PD-L1 tumor expression. (Details about the methods are provided in the Supplementary Appendix, available with the full text of this letter at NEJM.org.) The median tumor mutational burden for each tumor type was obtained from a validated comprehensive genomic profiling assay performed and provided by Foundation Medicine.4 We observed a significant correlation between the tumor mutational burden and the objective response rate (P<0.001). The correlation coefficient of 0.74 suggests that 55% of the differences in the objective response rate across cancer types may be explained by the tumor mutational burden. Some cancer subtypes have a response to therapy that is better than would be predicted by the tumor mutational burden (e.g., Merkel-cell carcinoma), and some have a response that is worse than would be predicted (e.g., colorectal cancer with mismatch repair proficiency). The higher-than-anticipated objective response rates for Merkel-cell carcinoma and some other cancers that have been associated with viruses suggest that the presentation of viral antigens on certain tumor types may confer an increased response rate to anti–PD-1 therapy.5
Our linear correlation formula — objective response rate=10.8×loge(X)−0.7, where "X" is the number of coding somatic mutations per megabase of DNA — can be used to make hypotheses with respect to the objective response rate in tumor types for which anti–PD-1 therapy has not been explored. For example, we anticipate a clinically meaningful objective response rate of 40.1% (95% confidence interval [CI], 31.2 to 50.6) for basal-cell carcinoma of the skin and of 20.6% (95% CI, 16.7 to 24.5) for sarcomatoid carcinoma of the lung on the basis of a median tumor mutational burden of 47.3 and 7.2, respectively.4 We anticipate a low objective response rate (<5%) for several other cancers (e.g., pilocytic astrocytoma and small-intestine carcinoid).4 A limitation of our analysis is that the sequenced tumor specimens were probably not the same ones for which clinical responses were assessed. Many different factors modulate the clinical response to an immune checkpoint inhibitor, but our findings highlight the strong relationship between the tumor mutational burden and the activity of anti–PD-1 therapies across multiple cancers.Mark Yarchoan, M.D. Alexander Hopkins, Ph.D. Elizabeth M. Jaffee, M.D. Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD ejaffee@jhmi.edu

Correlation between Tumor Mutational Burden and Objective Response Rate with Anti–PD-1 or Anti–PD-L1 Therapy in 27 Tumor Types.







(Juno Therapeutics首席CMC分享: Michael Covington) CFDA臨床受理CAR-T細胞療法: 南京傳奇/銀河生物/上海恒潤達生/科濟生物/博生吉安科/上海明聚生物/優卡迪/恒瑞源正/藝妙神州/重慶精准生物/斯丹賽


從標準化到產業化,中國免疫治療細胞製品的披荊斬棘 藥時代2018-05-16 作者 IGC組委會 隨著全球兩款CAR-T細胞產品的接連獲批上市,2017年末,CAR-T細胞免疫療法正式引爆了中國醫藥圈。截止到目前,南京傳奇、銀河生物、上海恒潤達生、科濟生物、博生吉安科、上海明聚生物、優卡迪、恒瑞源正、藝妙神州、重慶精准生物以及斯丹賽等11家公司15個品種的CAR-T細胞免疫療法已經獲得了CFDA的臨床試驗申請受理,這一突破性技術在國內持續多年的研究的商業化路徑越來越清晰可見。然而,隨著免疫治療細胞產品的生產進入工業化,面臨著產品標準化、規模化生產的挑戰。唯有標準化與規模化生產的藥品才能滿足人類維護生命與健康的要求。76-7日的第二屆中國國際免疫&基因治療論壇(IGC China)特設細胞免疫治療產業化分會場,將帶給您權威解答!

細胞製品的標準化探索 20171222CFDA發佈《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》,正式標誌著細胞免疫治療由"第三類醫療技術"向"藥品"監管的過渡。只有確立了安全、規範、穩定、可追溯的行業規範,才能從源頭保證整個CAR-T細胞治療產業的規範性和安全性。中國醫藥生物技術協會醫藥生物技術臨床應用專業委員會組織起草了《嵌合抗原受體修飾T細胞(CAR-T細胞)製劑製備品質管制規範》,並向行業徵求意見。指導原則特別對安全性研究、致瘤性/致癌性研究、品質控制、生產過程等事項做出了解釋及要求,彰顯出CFDA 對於細胞治療安全性的審慎態度。來自前FDA臨床前資深審評官員、上海景澤生物技術有限公司CSO陸金華博士、原FDA高級資深臨床審評官員姚毅博士將與會IGC China,將結合他們多年FDA工作經驗,及中美監管比較,帶來細胞免疫治療的臨床前與臨床研究和審評的要點解析。細胞的CMC藥學研究、製備工藝與品質控制的標準化探索與體系建設,是藥品走向市場的基礎保證。來自中國食品藥品檢定研究院的細胞資源儲藏及研究中心袁寶珠主任將在IGC China大會上針對於細胞產品品質控制與產品研發的趨勢進行解讀;來自全球領先細胞療法公司Juno Therapeutics的首席CMC法規與戰略負責人Michael Covington 將就"滿足免疫治療細胞產品CMCGMP生產規範的品質體系建設"帶來領先企業實踐。

陸金華姚毅 上海景澤生物技術有限公司 CSO原美國食品和藥品管理局(FDA)高級資深臨床評審官

袁寶珠Michael Covington 中檢院細胞資源儲藏及研究中心主任Juno首席CMC法規與戰略負責人

細胞製品的產業化破局 作為一種高端定制細胞療法,CAR-T的技術門檻不僅存在於研發階段,對生產、存儲和臨床應用也有極高的要求。只有保證高品質的生產、運輸和臨床應用,才能使癌症患者獲得最佳治療,CAR-T公司才能將技術轉化成企業利潤。受到新加坡政府大力支持的來恩生物醫藥Lion TCR2017年建立了用於TCR-T開發與製造的 GMP 潔淨車間。其聯合創始人兼CEO李烈濤博士將在IGC China帶來他們從實驗室到工業化過程中產業化策略和方法;由複星醫藥和美國生物科技新貴Kite Pharma公司合資的複星凱特生物科技公司建立起了2000平方米的GMP 細胞製備工廠,其總裁王立群博士將帶來他們的CAR-T 生產的工藝驗證和品質研究的領先實踐經驗。《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》指出,研究者應不斷優化製備工藝,減少物理、化學或生物學作用對細胞的特性產生非預期的影響,儘量達到自動化、全封閉的生產。隨著CAR-T細胞藥物通過審批進入市場,行業對自動化CAR-T細胞製造有了更為強烈的需求。博生吉安科細胞技術有限公司已有原工廠2000 平方米,將計畫與德國默天旎共建新廠,其董事長兼CEO楊林博士將在大會上分享他們在自動化設備製備生產CAR-T細胞製品中的應用案例。

李烈濤王立群 廣州來恩生物醫藥有限公司聯合創始人及首席執行官複星凱特生物科技公司總裁

楊林 博生吉安科細胞技術有限公司董事長兼CEO

細胞製品的創新開發 截至2018 4 月,中國有158 個在Clinicaltrials 上註冊的試驗,以微弱差距僅次於美國,排名全球第二,大幅領先歐洲和日本。中國公司不僅在靶向CD19CD20 的傳統CAR-T 臨床試驗中成績不菲,治療新適應症的靶向BCMAGPC3 CAR-T 研發進度也處於全球領先地位,已成為全球CAR-T 產業焦點。除了CAR-T, CRISPR/Cas9 在細胞基因編輯中的應用也成績斐然,多靶點CAR-T TCR-T NKT技術也在實驗室及臨床如火如荼地研究開展中。親臨IGC China大會分享的嘉賓有:

Jonathan Sprent韓為東 美國科學院、澳大利亞科學院雙院士解放軍總醫院生物治療科主任

李斌俞磊 上海交大特聘教授、研究員上海優卡迪生物醫藥科技有限公司CEO

鐘曉松Haiyan Jiang 首都醫科大學附屬世紀壇醫院臨床基因和細胞工程中心主任Editas Medicine副總裁