新冠肺炎藥物有望！長庚團隊如何找到神奇子彈？ 2020-04-30 16:18 聯合新聞網 / 天下雜誌【文／江慧珺】繼中研院、國衛院成功研發快篩試劑關鍵抗體後，長庚團隊也宣布達陣，找到有潛力對抗新冠病毒的「神奇子彈」單株抗體，能製造快篩試劑，還可望發展成藥物。成功的背後，自認「膽小」、常擔心到落淚的病毒學家施信如，如何帶領團隊扛住恐懼與壓力，為全球帶來新希望？疫情危急之下，數量有限的新冠病毒株成為搶手的研究資源。掌握國內半數病毒株的長庚大學新興病毒感染研究中心主任施信如，儼然是學界的「病毒首富」。快篩、疫苗與藥物開發研究，都需要以病毒株測試，不少研究單位、生技公司都找上門拜託，希望資源分享。「成功不必在我，一起做比單獨做有趣多了，」身為虔誠基督徒的施信如，秉持「施比受有福」的原則，總是樂意將病毒株予以全基因定序後，與其他研究單位分享。然而，每個人都說自己的研究最重要，到底要先給誰，一度讓這位台灣頂尖病毒學者煩惱到睡不著。走進長庚新興病毒感染研究中心，招牌旁「Keep calm and find a way to cure」（保持冷靜，找到治療方法）的標語，是施信如鼓勵學生，以及對自我的喊話。鑽研病毒20多年，自認膽小的施信如常年生活在擔心害怕之中。她過去研究腸病毒，擔心傳染給小孩，這次新冠肺炎疫情爆發院內感染，更讓她擔心到落淚。這名的病毒學家，將擔憂轉換為謹慎，帶領團隊對抗新冠病毒。去年底，身為衛福部疾管署諮詢專家的施信如，得知武漢發生不明原因肺炎。當時已排除流感，加上是從傳統市場爆發，她一度猜測是由老鼠傳播的漢他病毒或其他病原，直至今年1月初，中國當局終於證實，幕後兇手是冠狀病毒。得知病原體後，施信如馬上率團隊動起來，由病毒基因序列設計出檢測方式，並依P3實驗室規範，將原本進行的H7N9病毒清除後消毒，準備應戰，因她深知，病毒侵台腳步不遠了。果真在1月下旬，一件來自機場的檢體檢出陽性確診，揭開新興病毒感染研究中心與新冠病毒奮戰的序幕。施信如回憶，當時長庚才剛開始協助衛福部檢驗可能感染者，數日後，實驗室就從上百件檢體中，發現一件陽性檢體。負責檢測的醫檢師很冷靜，著手準備通報疾管。成為台灣最早的確診病例之一。「這個病毒離自己近了，」施信如當時心想著。
病毒實驗室國家隊，找到神奇子彈 在疫情籠罩下，學術界傾盡全力找解方。行政院副院長陳其邁召集國內醫檢單位，組成「病毒實驗室國家隊」，由台大、長庚、三總與疾管署組成，迄今分離出50株病毒株，其中有半數來自長庚團隊。機場被視為防疫作戰的第一道關卡，返抵國門後若出現症狀，就有醫師現場問診採檢，因地緣關係，桃園機場的檢體都送往長庚檢測。特別是第二波自歐美等國向外蔓延的疫情，旅外留學生、商務人士大舉返台，機場採檢量大。施信如說，實驗室幾乎每天都有陽性檢體，從25名確診患者的咽喉拭子或痰液檢體中，成功分離出病毒株。此外，長庚團隊更從3位確診患者的B細胞中，找到25株可結合新冠病毒單白質的人類單株抗體，其中12株可結合病毒內部的N蛋白，13株可結合病毒表面的S蛋白，當中1株甚至還可望發展成抗體藥物，抑制病毒進入人體。林口長庚醫院兒童感染科醫師黃冠穎比喻，人類單株抗體是「神奇子彈」，發展成藥物可用於癌症、免疫疾病或感染症治療；在感染症方面，先前就有以單株抗體治療，伊波拉病毒感染的案例。擁有英國牛津大學博士學位的黃冠穎，專攻人類感染免疫學，堪稱醫師科學家。平時上午在醫院看診，下午則投身研究。他鎖定人體B細胞跟抗體反應為研究主題，建置「人類單株抗體生產平台」，先前以此技術開發H7N9單株抗體，如今則遇上新冠病毒挑戰。國內確診病例逐漸增加，黃冠穎從患者血液中，取得具抗體生產能力的B細胞，經過優化篩選出特定的細胞分群，經基因工程方法培養，將B細胞製成人類單株抗體，並經過驗證，確認屬有效抗體。新冠病毒研究猶如百米賽跑，時間壓力不在話下，「以前要花上1、2年，現在要壓縮到1、2個月內完成，」黃冠穎說。一批B細胞要培養成單株抗體，得花費上2至3週時間，但整批抗體從40到100株不等，可能只有1株能順利結合病毒，也可能全數落空。實驗失敗是常態，施信如也有感。追查感染源必須分析病毒基因序列，已告知外界「明天有結果」，但明明病人身上病毒量不低，卻分析不出結果，此時不僅挫折，還備感壓力。另測試抗體藥物時，無論有沒有加藥，結果都是整皿細胞死亡，且每次實驗，都讓人員暴露於風險之中。
跟死神賽跑、直面病毒的壓力恐懼，碰上院內感染 操作新冠病毒必須全程在P3實驗室進行，儘管非首次操作高風險病原體，但面對未知的新冠病毒，新興病毒感染研究中心助理研究員黃鵬年仍不免緊張害怕。進入實驗室前，黃鵬年心中默想著SOP，實驗室規定必須2人同時進入，1人操作、另1人遞器械支援，並留意每個步驟遵循SOP，有著信賴的伙伴一起打拚，不是面對病毒單打獨鬥，擔心也就去掉大半。憶起培養病毒過程，黃鵬年說，起初因不了解，每天都得進入實驗室觀察培養狀況，一待就是3到5小時。每次入內都得全套防護裝備，戴著密不透風的N95口罩，加上實驗室內負壓狀態，常感到呼吸困難。 面對新冠病毒難免恐懼，特別是國內爆發首起院內感染後，團隊士氣大受影響。「再怎麼有名的醫院，都可能發生院內感染，」施信如得知有醫護人員染病的當下，擔心到落淚，發生院內感染代表病毒，甚至可能已進入社區。若病毒不知不覺傳染給醫護，會削弱前線戰力，影響甚鉅。但她仍打起精神，除鼓舞團隊外，更肩負追查感染源的任務。儘管經基因定序比對，仍無法掌握來源，但藉由調查，提升研究與院內感控量能，最後總算阻斷疫情。正因膽小害怕，要更謹慎。施信如堅持，操作高風險的新冠病毒培養，要身心平衡、有使命感的研究人員執行，且病毒培養絕不能熬夜，只要體力不好就不行，且一定要2人以上操作，「一切都是安全考量，」施信如說。但實驗室檢體檢測、分析基因序列追感染源，都必須在時效內趕工，有時更得熬夜與國外學者視訊開會。實驗室有成員是新手爸爸，連夜做病毒演化分析，施信如半夜與對方通電話追進度，一旁還聽到娃兒的哭聲。
百年一遇的疫情，也帶來意外收穫施信如的研究團隊，從大學生、碩博士到博士後研究員都有，除有老師指導外，還有直屬學長姐帶領做實驗，手把手傳承。黃鵬年笑說，一開始也覺得不耐煩，但學弟妹經訓練後變成得力助手，團隊也更加凝聚。 施信如的學生、遠東生技新藥開發處長陳亦翔也提到，施信如會啟發年輕人對學術研究的熱忱，與其緊盯實驗進度，她更重視學生的責任感，了解到自己的研究成果對社會有所貢獻。冠狀病毒狡詐變異多端，之所以迅速上手，有賴於過去與變異病毒的交手經驗，練就將危機化成轉機的能力。早年在美國研究流感病毒的施信如，返台後不久就遇上1998年的腸病毒疫情。「施老師，我告訴你一件奇怪的事，」施信如回憶，時任長庚兒童醫院院長的林奏延致電告知，院內有多名病童往生，且死法相同，都是在72小時內因肺水腫死亡。當時孩子剛出生的施信如也嚇壞了，返家馬上洗手更衣，深怕傳染給孩子。她隨即進行病原體鑑定，透過基因定序證實是腸病毒七一型惹禍，能根據腸病毒特性來控制疫情，後續研究也獲國際重視，先前也與新加坡生技公司技轉合作，研發腸病毒疫苗。歷經流感、腸病毒，新冠肺炎疫情，施信如深信，研究的成就感與貢獻感，有助傳承、培育更多病毒學家。這點，在本次新冠疫情，尤其明顯。她透露，每年實驗室會招募兩名人力，以往都是約20名系上學生應徵，今年疫情當前，則多達30多名校內外學生來信詢問，盼加入實驗室團隊。這是這個百年一遇的疫情，帶來的意外收穫。