化療新方向TMPK抑制劑可專殺癌細胞

 鉅亨網新聞中心(來源：華人健康網)2012-07-19 14:06:24華人健康網 記者張世傑／台北報導國內基礎醫學研究又有重大發現！陽明大學生物化學暨分子研究團隊，在大白鼠動物實驗中，找到攸關癌細胞生長的TMPK標靶酵素，且據此發展出一個小分子抑制劑YMU1，可達到只針對癌細胞有毒殺作用，不會對正常細胞造成影響，此研究提供未來降低副作用癌症化學治療的新方向，成果發表於今年7月10日的國際知名醫學期刊「CANCER CELL」。主導這項研究的陽明大學生物化學暨分子研究所教授張智芬指出，國內10大死因中，癌症高居不下，許多病友在癌症化療後，常因正常組織受到抗癌藥物的侵襲傷害，造成非常不適的副作用，例如噁心、嘔吐等。因此，發展一個溫和的化療藥物組合內容，只針對癌細胞有毒殺作用，而對正常分裂細胞的影響很小，將對病人的治療過程會有極大的益處。目前，有許多傳統的化療藥物，其作用機轉是透過造成DNA嚴重損害以達毒殺細胞的效果，但這種DNA損害作用，同時也會對正常組織中快速生長的正常細胞造成毒害，也可能促成細胞二度癌化。這些副作用當然可以藉著降低藥物劑量獲得改善，但癌細胞卻可藉著DNA修復得到喘息的機會，最後造成治療失效。張智芬表示，由於細胞在DNA修復時，需要去氧核醣核苷酸做為原料之供給，研究團隊分析癌細胞及正常分裂的細胞，在接受少量DNA損害後，細胞去氧核醣核苷酸代謝的分歧性，結果發現癌細胞在少量DNA受損後，其核醣核苷酸還原酶表現量增多，同時配合胸腺核苷酸激酶(TMPK)之作用，產生足夠且平衡的4種去氧核醣核苷酸，進行DNA修補，使細胞得以繼續生長。但在降低TMPK的酵素活性後，造成4種去氧核醣核苷酸不平衡，使得DNA修補不完整，而癌細胞由於DNA基因不正常，因此形成分裂死亡。張智芬教授強調，在大白鼠動物實驗中，找到能有效抑制癌細胞生長的TMPK標靶酵素，且不會對正常細胞造成影響的小分子抑制劑YMU1。˙相對地，正常分裂細胞在少量DNA遭受損傷後，其核苷酸還原酶表現量下降，細胞呈現休止狀態，即使在TMPK功能下降情況下，其4種去氧核醣核苷酸仍保持平衡，使得DNA修復仍可完善進行，直至DNA的受損修補完整，因此，不會形成分裂死亡。 張智芬強調，在這樣的研究基礎下，研究團隊以TMPK為新標靶，利用冷光快速篩選系統，發展出第一個TMPK抑制劑酵素，可以專一性降低胸腺核苷三磷酸(dTTP)之生成，配合低劑量的化療藥物─小紅莓（Doxorubicin），可以有效毒殺癌細胞，而不對正常分裂的細胞產生毒害。同時從21,120個化合物中，發現第一個可穿透細胞的人類胸腺嘧啶核酸激酶(hTMPK)小分子抑制劑，命名為YMU1；實驗證明發現，低劑量的小紅莓合併YMU1並不會對正常細胞或組織造成影響，但可以有效抑制多種癌細胞的生長，在小鼠身上也會顯著減緩腫瘤的形成。