膠原蛋白支架複合物之醫療應用技術
1.技術研發目標 隨著醫學研究發展，面對愈來愈複雜的疾病，小分子化學合成藥物發展技術面臨瓶頸，繼而帶動生物技術的發展，因此技術門檻較高的蛋白質藥漸成為製藥界主流。近年來，更逐漸發展人源化(Humanized)之抗體，而人源化抗體技術是把鼠源抗體的大部分轉換為人類抗體的結構，使之接近於人體自身的抗體，從而消除或降低人體免疫系統對異源性蛋白的排斥反應。一般傳統的小分子藥物治療如同「轟炸機的炸彈」，範圍以內的區域都會遭殃，正常細胞也會受到波及。由於單株抗體可以在人體內辨識出特定抗原，針對目標進行「導彈」攻擊，因此在治療癌症或免疫性疾病時，可藉由殺死特定細胞並減少對其他細胞的傷害來降低副作用。抗體藥物治療時兩大關鍵為專一性(Specificity)與結合強度(Affinity)，此攸關藥物能否找到特定癌細胞，並將其抓緊、抑制其生長。專一性是指藥物對癌細胞表面過度表現標靶辨認的準確度，而結合強度則是指藥物對該標靶的結合緊密度。本技術利用人類第21型膠原蛋白所研發的膠原蛋白支架，其構造為三股螺旋體的形狀(三價型)，較目前採用的抗體結構Y字體(二價型)還多了一隻手(價數，Arm)，抓力更強，不容易與癌細胞脫落，讓藥效可以充分發揮。另外，這款膠原蛋白支架的前後兩端，都可與癌細胞結合，同時具有針對兩種不同標靶進行結合的優勢地位。與目前廣泛被使用的Y 字型抗體二價結構相較，三價型膠原蛋白支架抗體(CSA, Collagen Scaffold Antibody)已被證明可增加抗體與標靶結合的強度達數倍至數十倍之多。膠原蛋白支架技術平台除了可被運用於單株抗體藥物製造外，也可與任何具生物結合作用之蛋白分子進行融合(如配體、酵素及細胞激素)而成為新穎複合體，因此應用範圍相當廣泛。膠原蛋白支架與蛋白藥物融合，可加強藥物專一性進而減少用藥劑量且降低藥物可能引起之副作用。當膠原蛋白支架應用於分子影像時，則可融合具螢光或泠光之蛋白分子或外接具放射性之蛋白分子、奈米分子與核種。膠原蛋白支架也可應用於體外檢驗試劑，利用其多價特性，可大幅提升抗體與抗原之親和力，進而減少抗體使用量，並增加偵測靈敏度。膠原蛋白支架為台灣自主研發之專屬(Proprietary)技術平台，已申請美國、澳洲、台灣、歐盟等多國專利在案，擁有註冊商標，並發表論文於國際期刊。在發展技術平台初期，即先針對市售商品進行專利分析，確認其專利空間，選定具有市場競爭力、但仍具改善空間之抗體進行技術及產品開發。目前選定多發性硬化症(Multiple Sclerosis)、類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis)與惡性腫瘤(Malignant Tumor)為治療標的，依序開發候選藥物。
2.技術發展藍圖 由於膠原蛋白支架平台之應用性相當廣泛，第一項開發策略為選擇將此支架與目前臨床使用或經臨床驗證之蛋白質藥物進行融合，同時進行生產高產率、高純度之新穎基因重組膠原蛋白支架生物製劑，期望能利用此技術開發出在藥效或副作用上優於市售抗體藥物之生物製劑。該選擇什麼樣的分子與本技術平台進行融合，也是一個重要的關鍵，抗體分子的恆定區片段(Fc, Fragment of Constant Region)會決定此抗體在血液中的半衰期，進而影響到療效或是用藥頻率。膠原蛋白支架型抗體不含抗體IgG分子之恆定區片段，導致其在生物體血液中之半衰期較抗體IgG 分子短，因此在分析標的藥物之作用機轉後，優先挑選治療機制與半衰期較無關之疾病(如免疫調節相關之疾病)作為膠原蛋白支架候選產品。對於一些需要長時間維持有效劑量之疾病標靶分子，則會利用結構生物學技術與分子生物學技術，改變膠原蛋白支架複合物之結構，除達到延長半衰期之效果外，同時具有高專一性及強結合力等優勢。以下將分別說明三項候選藥物之技術發展。
多發性硬化症 為此新穎技術之第一個治療模式，候選藥物之結構為利用膠原蛋白支架融合CD3分子，形成抗-CD3膠原蛋白支架抗體(Anti-CD3 CSA)。目前已完成抗體細胞株開發與種細胞庫建置、建立純度可達99.2%之純化步驟、建立生物活性分析方法學確認其活性優於同源 IgG 分子、完成體外(in vitro)安全性評估確認不具免疫性、不會刺激T細胞活化、不會造成血小板活化或凝集之發生、不會誘發產生發炎反應細胞激素(Pro-inflammatory Cytokine)。建立抗體藥物量產標準作業流程，在非藥物良好作業規範環境下(non-GMP)可生產純化得到2 gm之蛋白質。在小鼠單一與重複劑量毒理實驗中，確認藥物之安全性，同時也證實低劑量即能達藥物療效且無細胞素風暴(Cytokine Storm)副作用。在小鼠動物模式進行對多發性硬化症有效性之評估，結果顯示連續 5 天投予 anti-CD3 膠原蛋白支架抗體藥物治療之小鼠，其病徵程度(以分數評量)明顯較未投藥或投予市售藥(IFN-β)輕微，證明 anti-CD3 膠原蛋白支架抗體藥物具治療效果，且較現有之市售藥物顯著有效。在黑猩猩劑量提升試驗安全性實驗中顯示，低劑量(0.1~1.0 mg/Kg)給藥，黑猩猩並無不良反應，證明藥物之安全性及具藥效(Primary PD)。預計第一個膠原蛋白支架複合物候選產品將於 2013 年提出新藥臨床試驗(IND, Investigational New Drug)。
治療類風濕性關節炎之藥物為第二項欲開發之候選藥物，其原理為將膠原蛋白支架與對腫瘤壞死因子(TNFα)具專一性之標靶分子進行融合。由於治療類風濕性關節炎的藥物需要在生物體內保持較長之時間，以維持其功效，因此在開發此候選藥物時，必須重視如何增加其血液半衰期與避免引發免疫反應。在半衰期方面，利用TNFα膠原蛋白支架融合蛋白與市售抗TNFα抗體藥物-恩博(Enbrel® )進行一個同步試驗比較，結果顯示，TNFα膠原蛋白支架融合蛋白在小鼠血液中之半衰期約為 10 小時以上，與Enbrel® 相差無幾，證明TNFα膠原蛋白支架在結構上進行修飾後，確實可以延長在血液中的半衰期。在動物實驗方面，則是利用關節炎小鼠進行評估，並與Enbrel® 做一個同步試驗比較，結果顯示，TNFα膠原蛋白支架拮抗劑明顯抑制小鼠發病的病徵，且治療效果顯著性地比Enbrel®組佳(P < 0.05)。因此可以確定TNFα膠原蛋白支架拮抗劑具療效，而且療效比Enbrel® 佳。未來將持續進行TNFα膠原蛋白支架拮抗劑的藥效、藥動及毒性試驗。惡性腫瘤之治療藥物為第三個開發之候選藥物，利用膠原蛋白支架的前後兩端具結合能力，且可與不同的標靶結合之特性，開發雙特異性膠原蛋白支架抗體，藉由其三價體之特性強化 T 細胞與腫瘤細胞間的結合穩定性，進而有效地誘導 T 細胞的活化，並促進毒殺功能。目前尚在標靶治療(Targeted Therapy)機制研發階段，已完成細胞株及純化步驟之建立，在小鼠療效實驗中則顯示候選藥物對於腫瘤治療、預防腫瘤產生皆有效果，後續此一候選藥物也將依循標靶治療之機制進行蛋白質鑑定分析、動物試驗及蛋白質量產純化等程序申請IND，也將與國內外廠商接洽，期能強化國內廠商投入意願、吸引國際大廠關注，藉此形成策略聯盟，以分擔國內廠商風險，開創新藥研發的合作模式。相關技術標示見圖2-4-3-2-2。
3.產業效益 面對人口高齡化、腫瘤及自體免疫疾病的醫療需求及新興市場的崛起，為單株抗體藥物帶來很龐大商機。根據Evaluate Pharma 的分析預估，2014年全球前百大藥品中，生技藥品將超過半數，且其中前十大藥品中前三名都是單株抗體藥物，成為藥品市場中的主力。由於膠原蛋白支架複合物技術平台具高度專一性、低副作用等優勢，因此其治療標的將著重於常見之慢性自體免疫疾病之治療，如多發性硬化症。全球約有250萬多發性硬化症的患者，美國則約有35萬病例，而每年約有1萬個新增病例，依據2011年 Visiongain 的報告中預測，緩和多發性硬化症用治療藥物於2015年將達到158億美元之規模。未來 anti-CD3 膠原蛋白支架抗體藥物上市後，將提供醫生與患者用藥新選擇。抗類風濕關節炎之藥物是獲利高且成長快速的市場，根據 Infiniti Research Limited 公司在 2012 年 3 月出版的市場報告指出，全球類風濕性關節炎藥物市場於2011~2015 年期間預計將有 12.1%的成長。2015 年類風濕性關節炎全球藥物市場將達 270 億美元，其中最大宗的抗體藥物包括 Johnson & Johnson 的 Remicade®、Amgen的 Enbrel®、Abbott的Humira®。另一方面若TNFα膠原蛋白支架拮抗劑開發成功後，預計將可達全球市場占有率的20%。癌症除了以手術切除、放射療法外，大多以小分子藥物進行化學治療。但小分子藥物有專一性差、副作用大及腫瘤細胞產生抗藥性之缺點。全球癌症市場用藥 2008年規模約483億美元，2013 年預估增至807億美元，年複合成長率為19%，成長主要來自生物製劑，而生物製劑又以單株抗體為大宗。預期雙特異性膠原蛋白支架抗體擁有多重用途治療級抗體之架構，並可提升療效，降低使用量，因此將可與同質性產品區隔，提高其市場競爭性。
(Source: 2012 產業白皮書)
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