台灣尖端 研發主管吳國瑞&楊慕華

尖端研發主管吳國瑞博士團隊頭頸癌新研究 成功登上國際權威期刊「自然細胞生物學(Nature Cell Biology) 」「提高癌患存活 要從基因轉移及幹細胞著手」：位居國人男性第四大死因的頭頸癌（口腔癌與咽喉癌），頭頸癌特性是腫瘤局部快速生長，生長過快的腫瘤常因血流供應不足，導致癌細胞缺氧，同時引起局部壓迫，並引發轉移導致治療失敗。六成口腔癌、咽喉癌患者就醫時，都已是第三期甚至第四期，研究團隊發現，如果患者同時帶有Twist1及Bmi1基因，預後不佳。上述新研究由台灣尖端研發主管吳國瑞博士(陽明大學生化暨分子生物研究所教授)及陽明大學臨床醫學研究所副教授楊慕華發表，成功登上生物醫學界的國際權威期刊「自然細胞生物學（Nature Cell Biology）」。研究指出，癌症幹細胞是因轉移基因Twist1活化，並調控幹細胞基因Bmi1，頭頸癌患者若只表現其中一種基因或兩者皆無，40個月存活率為八成，但若癌細胞同時表現Twist1和Bmi1基因，存活期只有兩成，預後最差，此研究未來可運用在研發抑制Bmi1表現的藥物。癌症幹細胞是近年癌症研究當紅議題，因為具有幹細胞再生增殖特性的癌細胞，在癌症復發、抗藥性和轉移，扮演重要角色。台灣尖端研發主管吳國瑞博士指出，只要尋找治療或抑制Twist1或Bmi1的藥物，甚至對這兩個基因進行標靶治療，頭頸癌治癒率就可望提高。尤其是已進行手術切除的患者，可避免痛苦的化療，甚至改善癌細胞轉移的現象。目前已經有抑制Twist1的類似藥物，發現Twist1與Bmi1對頭頸癌患者的衝擊後，改以藥物抑制，對治療有很大幫助。本研究完全於台灣進行，整個研究都在陽明大學及台北榮總內完成，台灣尖端先進生技公司予以充分支持與配合，並由臍血基因研發處處長黃濟鴻博士在動物實驗上提供技術支援。

TAT-HOXB4 造血幹細胞生長因子之開發應用 造血幹細胞（Hematopoietic stem cell, HSC）是人體血液與免疫系統骨架，而目前癌症治療除外科處置外，還必須輔以化學治療或放射治療，無論化學治療或放射治療均會對造血幹細胞造成傷害而產生程度不一的副作用，一旦有藥物可以有效刺激造血幹細胞生長，對於癌症治療將產生重大進展，預期可大幅提高治療成功率與病患存活率。研究指出轉錄調控因子（Transcriptional Factor）在調控幹細胞的基因表現、分化或生長扮演重要角色，轉錄調控因子可藉由與目標基因的結合與否或本身濃度來調控細胞生理。一群稱為DNA binding homebox (HOX)的轉錄因子被發現在胚胎發育扮演重要角色，而當中的(homeobox b4) hoxb4其蛋白產物HOXB4被報導與造血幹細胞的生長有密切關係。重組HOXB4 蛋白也被報導可以在體外培養條件下有效增加造血幹細胞數目並且無致癌風險，然而HOXB4 蛋白的不穩定性與低產率成為商品化的限制因子，同時HOXB4蛋白本身並無法有效的進入細胞而發揮效果。台灣尖端為發展促進造血幹細胞生長藥物藉此提高癌症治療成功率，以HOXB4蛋白為發展目標，首先自加拿大蒙特婁大學取得hoxb4基因與蛋白商業開發之授權，並藉由基因重組技術，將HOXB4蛋白連接上一段能進入細胞的訊息稱為TAT片段，成為TAT-HOXB4重組蛋白。台灣尖端自2004年開展本計畫以來，歷經多年開發，已成功建立TAT-HOXB4重組蛋白之大量製造方法，且完成藥物功能性試驗、藥物劑型開發與前期毒性試驗，且在經濟部技術處SBIR計畫補助下與工研院完成無內毒素GMP製程開發與活性檢測方法，以進一步開發為臨床藥物。根據IMS統計，2011年生物製劑藥品全球銷售額達1,613億美元，在全球藥品市場佔17%之多，且預估每年均有二位數成長率，在2015年並可達到1,900~2,000億美元銷售額。而TAT-HOXB4經台灣尖端開發已成為一有發展潛力之藥物，因此作為申請此次國家新創獎之標的。此外，造血幹細胞移植（如骨髓移植、周邊血移植、臍帶血移植）是目前臨床上最主要的幹細胞治療方法，也是治療血液或免疫疾病最有效方案之一，如在造血幹細胞移植後給予刺激造血幹細胞生長的藥物，在動物模式中也成功證實可以大幅提高移植的成功率。因此TAT-HOXB4除於癌症治療外，對於造血幹細胞相關之疾病與應用均有極為大的應用潛力。