Chuan Joe Shih Ph.D Executive Vice President Integrated Drug Discovery Prior to joining Crown, Dr. Joe Shih, Ph.D., was a Distinguished Lilly Scholar of Discovery Chemistry Research and Technology at Lilly Research Laboratories (LRL), a Division of Eli Lilly and Company. Joe received a doctorate in Organic Chemistry from The Ohio State University in 1982. He was also awarded a Bachelor of Science in Chemistry from the National Chung-Hsing University, Taiwan in 1976, and a Master of Science in Organic Chemistry from The Ohio State University in 1979. Dr. Shih completed a postdoctoral fellowship at HarvardUniversity under Nobel Laureate Professor E. J. Corey from 1982 to 1984. Following his postdoctoral studies, he joined Lilly as a Senior Organic Chemist in 1984. He was promoted to Research Scientist in 1989, to Senior Research Scientist in 1993, to Research Advisor in 1999, to Distinguished Research Fellow in 2004 and to Distinguished Lilly Scholar in 2007. During his tenure at Eli Lilly, Dr. Shih has distinguished himself as a premier drug hunter by contributing to many LRL oncology drug discovery efforts. Through his collaboration with Princeton University, Dr. Shih contributed to the successful antifolate drug discovery program that has led to the development of ALIMTA([R]), a blockbuster anticancer agent approved by various regulatory agencies around the globe for the treatment of mesothelioma and non-small cell lung cancer. Dr Shih is a co-inventor of ALIMTA([R]) and a pioneer in the elucidation of the unique "multi-targeted antifolate" mechanism of action of ALIMTA[R]. Dr. Shih was awarded the 2006 American Chemical Society "Heroes of Chemistry" Award for his role in the discovery and development of ALIMTA([R]). Dr. Shih was also instrumental in leading various medicinal chemistry and drug discovery initiatives and efforts in the identification of several novel anticancer agents currently in the Lilly Oncology pipeline. Dr. Shih is widely recognized for his expertise in cancer and medicinal chemistry research. He is frequently invited to lecture and chair sessions at national and international meetings. Dr. Shih has authored and co-authored more than 180 scientific publications and presentations and holds numerous patents. Dr. Shih is also holding a position of visiting Distinguished Chair Professor of Pharmaceutical Sciences at the Department of Applied Biology and Chemical Technology of The Hong Kong Polytechnic University.
抗癌药Alimta(力比泰)和它的发明者 2010-8-16 10:07 |上面是两个分子的2维结构。左边表示的是抗癌药物 Alimta（力比泰），右边表示的是叶酸（维生素B9），两者结构非常相似。叶酸的一个重要生理功能是参与体内核苷酸的合成，而核苷酸是组成DNA的基本单位。由于结构的相似性，Alimta 对核苷酸合成有关的3个酶具有抑制作用，从而起到抗癌的效果。那3个酶分别是—thymidylate synthase (TS), dihydrofolate reductase (DHFR), and glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT)。这种药物设计思路被广泛利用，尤其是在与疾病相关蛋白的晶体结构被解析出来之后，设计出的小分子往往具有和蛋白的底物分子相似的结构，而一些细微的差别就可以确保干扰那个生物通道的平衡从而达到治疗的效果。不过，最后是否能成为药物还要考虑很多其它因素，如溶解性，吸收率，体内体外的稳定性，毒副作用等等。显然，对于抗癌药物来说，其毒副作用可以放宽一点。 Alimta是普林斯顿大学化学系教授 Edward C. Taylor 和礼来公司（Eli Lilly）合作研发出来的， 被美国FDA批准作为恶性胸膜间皮瘤的一线药物和非小细胞肺癌一线和二线标准用药，2005年在中国上市。 昨天，在普林斯顿举行的第18届美中药协（SAPA) 的年会上，清华大学生科院院长施一公教授在他的讲演后回答问题时提及了这个药物和泰勒教授。他的一些讲演内容和观众提问是关于大学与制药公司在新药研发方面的合作。11公说那个药物每年为普林斯顿大学产生了约2千万美元的资金，那个成功的例子可以为中国制药公司和他的实验室乃至清华之间的合作提供借鉴。不过，11公的讲演把大量的时间用于回顾和展望清华生科院的辉煌，和这个会议的主题及观众（绝大多数为新泽西附近制药公司的民工）似乎有点脱离，应该更加适合于为在校学生和博士后提供的招聘会。 有意思的是，昨天会议的另一个讲演者就是Alimta的发明者之一，曾经在礼来公司做了25年药物化学，现在位于江苏太仓的冠科公司（Crown Biosciences）担任执行副总裁的石全（Chuan Joe Shih）博士。我曾经在礼来做了两年的博士后，和他有过几次交往；另外，石博士和我的老板在很多项目上有过合作。石博士身材高大，在拥挤的人群中还是很容易认出，他也惊喜地认出了我。石博士是台湾的"外省人"，在国立中兴大学本科毕业，Ohio州立的博士，哈佛EJ Corey 的博士后，之后就开始在礼来工作。 美国化学会每年都会评比出一些"化学英雄"（Heros of Chemistry）,以表彰他们在化学领域为社会做出的杰出贡献。2006年的名单中，有一个3人小组因为他们在Alimta的研发中的贡献而得奖。除了泰勒和石全，还有一位是Homer Pearce ，他是礼来公司负责癌症研发的副总裁。 看来，领导的支持也是很重要的，因为皮尔斯的名字并没有出现在相关专利上，而专利作者中的非主要人物也不一定会被认证为"英雄"。 下面是我刚才从SCIFINDER上查到的含有Alimta分子的一个最早的专利，泰勒教授和石全博士的名字都在里面。在这个专利之前有另外的一些专利，其结构和下面的化合物很象，差别在左边的fused-ring。 显然，那些都可以算是Alimta 的先导化合物。但是石全卻繼續堅持研究，一天他通知大家，要做新的動物實驗：換飼料重新測試一次。換飼料就能扭轉愛寧達的命運？這讓同事大呼：「奇怪（weird）！」「很多人質疑這個solution（解決方案），但這不是蠻幹，背後的邏輯是有根據、很清楚的，」石全解釋。原來在四百三十二個病人中，有一個病人是特例，身體狀況竟然在服藥後有所改善。「這個個案太漂亮了，你一定會注意到他，」石全解釋。不過要忽略四百三十一個負面個案，相信唯一的正面個案中會有解決危機的線索，卻需要強烈的信心和堅持，才能讓計畫繼續進行。與會的研究成員進一步追查該個案的日常起居，發現病患的妻子要他每天按時服用綜合維他命。「資訊很多很雜，每一則都要篩選、過濾，看到綜合維他命，lightball（燈泡）就亮了，」石全說道。
太瘋狂：大膽改配方推論奏效，通過人體實驗不過，愛寧達是以「抗葉酸」為基礎的藥物，現在卻要把葉酸加回人體？許多同事認為這個想法「很瘋狂」，但石全解釋，這次他們進一步研究，認為可以利用癌細胞和健康細胞的葉酸量差異，調整藥物成分中的葉酸、B12比例，讓藥物只能破壞癌細胞。但是，起初FDA卻拒絕他們修改藥物配方。皮爾斯回憶：「他們希望保持（藥物）成分的單純，這樣對他們而言是比較簡單的做法，而且他們也不認為只是添加葉酸，就能扭轉實驗。」石全想起之前失敗藥物的葉酸研究報告，這個藥物雖然失敗，但是其研究資料卻明確指出，葉酸影響毒性的關鍵地位，強調保障病人性命安危，總算讓FDA點頭，採用添加葉酸、B12的研究條件。二○○四年，愛寧達的第三期人體試驗終於順利闖關，病人的總體存活率平均為八．三個月，勝過當時的抗癌藥，成為新一代的二線主流抗癌藥。
＊小辭典：抗葉酸製劑透過抑制與葉酸生成相關的酵素，搶走癌細胞DNA合成所需的酵素，讓癌細胞無法維持養分而死亡，達到抗癌的目的。
拚十萬分之一機會 把毒藥變解藥 作者：elijah~* 联系作者 2008-06-07 00:03:56 石全╱出生：民國43年，學歷：中興大學化學系、美國俄亥俄州州立大學有機化學碩士、博士，現職： 禮來藥廠研究實驗室資深研究員。攝影●翁挺耀 一個實驗室「菜鳥」，憑著不放棄的精神，把一度停止研發、被美國FDA質疑的高毒性藥物，變成副作用最小的第二線抗癌主流用藥。「英雄挽救生命，讓生活變得更好。」這句話，出自全美最大的科學性學會——美國化學學會的理事長E.AnnNalley，而她所讚揚的英雄中，一位黑髮黃皮膚、身高一九○公分的台灣科學家——石全，正鶴立雞群。石全是第一個勇奪美國化學英雄獎的台灣人，也是為禮來藥廠拿下第一個化學英雄獎的功臣。他的團隊研發出新藥愛寧達（Alimta），是第一個治療罕見疾病「惡性肋膜間皮癌」的藥物，讓過去大量暴露於石綿的工作或住家環境中的患者，得到治癒的機會；它更是目前歐美、台灣肺癌的第二線主流用藥。台中榮總醫院癌症整合性中心主任張基晟解釋，所謂第二線癌症用藥，是針對第一次藥物治療失敗、而癌症再度復發後使用，「一般肺癌晚期的病人，絕大部分都會再復發。」這個副作用最小的救命良藥，卻曾經因為毒性過強，一度被迫中斷研發，甚至遭美國食品暨藥物管理局（FDA）質疑，差點無法闖關上市。但是，放棄絕非石全所考慮的選項。雖然新藥開發的成功機率僅十萬分之一，但這個總是習慣拿第一的科學家，不因十萬分之九萬九千九百九十九的失敗機率而退卻，堅持把目標放在「一」的成功機會上，在眾人的反對聲浪中，帶領團隊找到一絲突破的機會。時間回到一九八五年，剛加入禮來研究實驗室（LRL）的石全，配合和普林斯頓大學的研究計畫，一腳跨進抗葉酸製劑（Antifolate）的研究實驗室。
舊難題：藥效與毒性菜鳥新發現，重啟開發計畫這是一九五○年代到一九八○年代的癌症用藥研究主流，目的是藉由毒性藥物殺死癌細胞，但因為這類藥物無法區分癌細胞和正常細胞，因此健康的細胞也會遭到藥物攻擊，出現嚴重的副作用，讓病人變得更加虛弱。科學家往往被困在「提高藥效（殺死癌細胞）」和「降低毒性（增加健康細胞存活率）」的兩難中，禮來和普林斯頓大學的合作團隊也是如此。一九八六年，愛寧達的前身實驗性藥物剛進入臨床試驗，不但療效不明顯，藥物還會誤殺白血球、以及讓血小板內出血。禮來決定停止研究。然而，就在計畫放棄後，團隊裡年資淺、被稱為「菜鳥」的石全，卻讓同事們刮目相看。一天，石全忙著解決另一項開發計畫的化學實驗，卻意外發現，只要改變分子結構，就可以讓藥物鏈結到特定酵素。他重新把愛寧達拿回實驗室，把原本是六環的分子變成五環，竟能一次阻斷讓癌細胞存活的三種關鍵性酵素，阻斷癌細胞吸收養分的功效，解決先前藥物開發的膠著困境。「這是一個新的藥理，能夠一次鎖定多重目標，」石全的主管、前任禮來研究實驗室副總裁皮爾斯（HomerPearce）表示：「這可是奠定藥物開發的重要關鍵，因為石全，才有後續的開發工作。」「只要是醒著的時候，我腦子裡想的都是研究，」石全笑說，就算是已經宣告結案的計畫，他卻一直把曾經遇到的問題放在心上，只要找到之前未曾思考過的實驗方法，不忘觸類旁通，把新知援引回他曾碰到的問題，再次尋求解決方案。因為石全的發現，禮來決定重啟愛寧達的研究，而且還成為一個備受期待的開發計畫。在動物實驗上，團隊很快獲得顯著的成功，士氣高昂的他們，立即向FDA申請進入人體試驗。但好運卻在最後階段遇到挫折，就在最大規模的第三階段人體試驗，愛寧達的開發面臨空前危機。
新危機：五％死亡率只能靠唯一成功案例找線索 試驗初期，因為藥物毒性過強，四百三十二個病人的死亡率竟高達五％，一心期盼開發的良藥竟成毒藥，同事們都慌亂、沮喪起來。他們百思不解：「為什麼結果和臨床前的反應差這麼多？」「這個藥變成garbage（垃圾），」石全回憶。原本順利開發的藥物，到了最後關頭才出現致命問題，這已經不是藥物前景是否看好的問題，盯著四百多個病人的病情報告，幾乎每個病人都受到藥物毒性影響，讓團隊氣氛極為低落。
打擊癌症 石全獲美國化學英雄獎 〔記者胡清暉、徐夏蓮／綜合報導〕在台灣土生土長的美國化學博士石全（圖由石全提供），長期致力於癌症藥物的研發，日前因研發第一個治療罕見疾病「惡性肋膜間皮癌」的藥物「愛寧達（Alimta）」，獲得由全球單一學科最大的科學性學會 — 美國化學學會頒發的二○○六年「化學英雄獎」，堪稱為「台灣之光」。研發團隊同事Homer Pearce、普林斯頓大學教授Ed Taylor也同獲此殊榮。出生於台北的石全，畢業於中興大學化學系，一九七七年赴美國俄亥俄州州立大學攻讀碩、博士學位，並曾在諾貝爾獎得主、哈佛大學教授E.J.Corey門下進行博士後研究，後來加入禮來藥廠研發部門，並和普林斯頓大學展開「抗葉酸製劑合作開發計畫」，為日後研發「愛寧達」奠定基礎。石全表示，葉酸是細胞運作所需的重要成分，該計畫致力找出作用更精準的酵素標的，終於研發出治癌新藥「愛寧達」。石全同時指出，「愛寧達」同時也可作為佔肺癌約八成的「非小細胞肺癌」創新用藥，未來還有潛力用於治療乳癌、大腸直腸癌、胰臟癌和膀胱癌。目前他正著手進行研究腦癌的化學治療藥物。
「愛寧達」二○○四年在美國核准上市，今年初已獲得台灣的健保給付。石全坦言，在十五年的漫長歲月中，他和研發團隊靠著堅強耐力，才熬了過來，尤其在一九九九年至二○○○年間，進行第三期臨床試驗時，才進行到三分之一，治療患者就有五至八％的死亡率，差點胎死腹中，後來才發現，患者必須同時補充適量的葉酸、維他命B12，才得以降低毒性，又不抵消抗癌作用。目前他正著手進行研究腦癌的化學治療藥物。大學時代與石全博士同班、同寢室的興大化學系教授陳志鴻指出，石全當年以全班第一名成績畢業，不僅成績奪冠，一百九十公分的身高也高人一等，十月廿八日興大化學系五十週年慶，石全已答應回到興大與老同學一起為化學系慶生。
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