EphA2 於 幹細胞/癌化/白內障 角色!!

間質幹細胞研究 大突破 2015-12-21 06:13 經濟日報 記者黃文奇／整理 宣捷研究團隊長期研究「間質幹細胞」，發現具有辨識間質幹細胞的新生物標誌「人類肝源促紅素A2型受體」（EphA2），可作為更精確的間質幹細胞鑑別標準。這項重要的研究成果為國際幹細胞研究帶來重大突破，同時宣捷生技將利用EphA2鑑別技術開發出高純度、高品質的幹細胞新藥，未來價值百億美元。由於間質幹細胞醫療應用廣泛，成為再生醫學領域中細胞治療的新興趨勢。目前對於間質幹細胞特性的定義尚未有一致的標準，各研發單位只能依據ISCT（國際細胞治療協會）2006年所發表的間質幹細胞最基本定義作為鑑別標準。宣捷研究團隊發現，從多種來源分離、培養後的間質幹細胞，經常混雜著纖維母細胞。然而纖維母細胞與間質幹細胞不僅外觀極為相似，還具有相似的表面標誌，以至於ISCT的間質幹細胞鑑別標準無法發揮辨識作用，導致纖維母細胞排除不易，影響間質幹細胞的純度與品質。因此，宣捷研究團隊長期追蹤分析胎盤、臍帶間質幹細胞，與纖維母細胞做系統性的比對，發現間質幹細胞在培養初期便開始高度表達EphA2，而纖維母細胞則明顯缺乏此蛋白分子。EphA2很適合作為間質幹細胞的特殊生物標誌，彌補ISCT間質幹細胞辨識標準的不足。宣捷在此重大發現後三個月，英國曼徹斯特大學在國際期刊上也發表了相似結果。不過宣捷研發團隊更進一步透過體外實驗分析，發現EphA2是間質幹細胞調節免疫反應能力的關鍵分子，可見宣捷研究速度不僅領先國際學研界，實力更是超越國際水準。近50年來，間質幹細胞相關研究已相當透徹，宣捷研究團隊仍從中挖掘出間質幹細胞獨特的發現與應用，並在全世界的競爭之下搶先申請專利。宣捷研發團隊發現新的幹細胞生物標誌EphA2，未來將發展成幹細胞新藥產品製程的品質監控標準，更精確地鑑別間質幹細胞與纖維母細胞，且宣捷擁有全球專利權，不需委外進行間質幹細胞檢測。近日，美國研究製藥工業協會（PhRMA）公布了一則調查報告，報告中指出處於臨床階段的藥物僅有12%的藥物最終會被美國食品藥物管理局（FDA）所批准，其餘大部分的藥物在經過嚴格的篩選和臨床研究後最終遭遇失敗。由此可知，是否分離篩選出高品質的胎盤間質幹細胞，將是新藥通過臨床試驗的重要關鍵。據估算，全球大型藥企每年用於開發新藥的研發支出約500億美元，而一個成功上市的藥物的平均投入須18億美金支出。由於開發時程太長，再加上投資成本過高，讓生技醫藥產業門檻一直居高不下，也侷限了產業發展的希望。宣捷發現幹細胞的新生物標誌EphA2，提昇了幹細胞新藥的品質，同時在近期內將申請幹細胞新藥進入人體臨床試驗階段（IND）。一般而言，國際藥廠進行幹細胞新藥開發，由篩選到其最終上市，至少要經歷十年的時間，然而，宣捷憑藉著新穎的研發策略，將幹細胞新藥開發時程縮短至三分之一的時間，成功指日可待。（本文由宣捷幹細胞研究團隊提供，記者黃文奇／整理）

The Polymorphisms with Cataract Susceptibility Impair the EPHA2 Receptor Stability and Its Cytoprotective Function. J Ophthalmol. Nov 19. 2015;2015:401894 Despite accumulating evidence revealing susceptibility genes for age-related cataract, its pathophysiology leading to visual impairment at the cellular and molecular level remains poorly understood. Recent bioinformatic studies uncovered the association of two single nucleotide polymorphisms in human EPHA2, rs2291806 and rs1058371, with age-related cataract. Here we investigated the role of EPHA2 in counteracting oxidative stress-induced apoptosis of lens epithelial cells. The cataract-associated missense mutations resulted in the destabilization of EPHA2 receptor without altering the mRNA transcription. The cytoprotective and antiapoptotic function of EPHA2 in lens epithelial cells was abolished by the functional polymorphisms. Furthermore, our results suggest that the downstream signaling of activated EPHA2 promotes the antioxidative capacity of lens epithelial cells to eradicate the overproduction of reactive oxygen species. In contrast, the overexpression of EPHA2 with nonsynonymous mutations in the lens epithelial cells offered limited antioxidative protection against oxidative stress. Thus, our study not only sheds the light on the potential cytoprotective function of EPHA2 signaling in lens but also provides the cellular mechanisms underlying the pathogenesis of age-related cataract.