《Nature Medicine》長庚團隊 解密 Aspergillus spp (麴菌)感染產生anti-IFN-γ autoAbs(自體抗體) 治療可能

長庚大學解開罕病之謎 成果登國際期刊 教育廣播電台 2016/08/17臺灣有很多病人，反覆遭到黴菌感染，怎樣都治不好，甚至被誤認為是癌症，一直以來這些病人被認為是遭到分枝桿菌感染，但長庚大學與長庚醫院研究發現，是病人的自體抗體攻擊霉菌時，也攻擊了傳遞訊息給身體的伽瑪干擾素，結果讓免疫系統無法啟動，造成病人反覆感染。臺灣天氣潮濕，很多民眾容易感染黴菌，其中分枝桿菌一旦感染，病人會持續性高燒、全身淋巴腫大、骨骼疼痛，甚至還有人被截肢，或診斷為腫瘤，這種好發於臺灣及東南亞國家的罕見疾病，稱為「抗伽瑪干擾素自體抗體疾病」，目前只能以抗生素治療，無法根治，嚴重影響病人生活。長庚大學與長庚醫院合作，終於解開這個本土罕見疾病之謎。長庚大學醫學院臨床醫學研究所助理教授顧正崙與他的研究團隊發現，原來身體中的自體抗體，會在清除黴菌時，也攻擊跟黴菌蛋白質長得一樣的「伽瑪干擾素」，導致干擾素無法傳達訊息讓身體的免疫系統作用，清除黴菌，造成病人反覆感染。顧正崙說，找到原因後，團隊進行體外實驗，發現藉由修改干擾素的構造，可以躲避抗體攻擊，成功讓免疫系統運作，但由於研發新藥修改干擾素耗時又昂貴，他建議可調整既有藥物的處方，改善病人的處境。臺灣目前超過80人確診，但顧正崙推估包括臺灣在內，連東南亞地區可能有成千上萬的病人沒有被診斷出來，所以這個研究對治療罕病，有很大的幫助。這項由臺灣本土團隊負責的研究，解開臺灣特殊疾病之謎，論文更發表於國際知名的《自然醫學》期刊，受到國際醫學界肯定。

自體抗體攻擊自己 長庚找出治療機轉 2016-08-18 記者吳亮儀／台北報導 「抗伽瑪干擾素」自體抗體疾病是2005年新發現的罕見疾病，這是一種因感染瀰漫性分枝桿菌而引發患者自體免疫反應，導致出現持續高燒、淋巴腫大、骨骼疼痛不堪等症狀，目前台灣有近百人確診罹病，無法根治，只能吃抗生素治標。長庚大學醫學院和長庚醫院醫療團隊經過5年研究，找到「抗伽瑪干擾素」形成的機制，希望能有助於開發新藥和治療方式。 長庚大學醫學院臨床醫學研究所助理教授顧正崙說，「伽瑪干擾素」是人體原本就有的免疫機制，當一個人感染了「麴菌」類的黴菌時，免疫系統會自然產生抗體要殺死黴菌，但如果自體免疫系統出問題的人卻會出現混淆。當體內的抗體在攻擊黴菌後，也會攻擊自己的「伽瑪干擾素」，以致殲滅了黴菌後，剩下的抗體卻持續攻擊伽瑪干擾素，因此會讓患者的免疫力被關機，容易不斷遭受像是黴菌和細菌的感染，即出現「抗伽瑪干擾素」自體抗體疾病。研究團隊利用病人的血液進行體外試管實驗，然後去除掉抗體結合的區域、修改干擾素構造，發現可成功躲避抗體的攻擊，恢復免疫力。 顧正崙說，2012年開始出現大量的「抗伽瑪干擾素」自體抗體疾病病人，全球目前已知有200多例，都集中在東南亞，當中以泰國和台灣最多。 顧正崙說，已經找到機轉方式，他們會設計長得不一樣的伽瑪干擾素，目前經過體外試管實驗已證實能夠避開攻擊，進而活化抗細菌和黴菌的免疫力、改善感染問題。 這項成果已發表在國際期刊《Nature Medicine》（自然醫學）。 顧正崙說，這項研究已申請專利，希望在未來能開發新藥，改善患者生活品質。

Identification of a major epitope by anti-interferon-γ autoantibodies in patients with mycobacterial disease/ Nature Medicine (2016) doi:10.1038/nm.4158

Received 22 March 2016 Accepted 01 July 2016 Published online 15 August 2016/ The binding of autoantibodies (autoAbs) to interferon (IFN)-γ in people with mycobacterial diseases has become an emerging medical concern. Many patients display specific human leukocyte antigen (HLA) class II haplotypes, which suggests that a common T cell–dependent and B cell–dependent mechanism might underlie the production of specific anti-IFN-γ autoAbs. We show here that these autoAbs target a major epitope (amino acids 121–131, designated position (P)121–131) in a region crucial for IFN-γ receptor (IFN-γR) activation to impair IFN-γ-mediated activities. The amino acid sequence of this epitope is highly homologous to a stretch in the Noc2 protein of Aspergillus spp., which was cross-reactive with autoAbs from patients. Rats immunized with Aspergillus Noc2 developed antibodies that reacted with human IFN-γ. We generated an epitope-erased variant of IFN-γ (EE-IFN-γ), in which the major neutralizing epitope region was altered. The binding affinity of anti-IFN-γ autoAbs for EE-IFN-γ was reduced by about 40%, as compared to that for IFN-γ1–131. Moreover, EE-IFN-γ activated the IFN-γR downstream signaling pathway ex vivo, irrespectively of anti-IFN-γ autoAbs. In conclusion, we identified a common, crucial B cell epitope that bound to anti-IFN-γ autoAbs in patients, and we propose a molecular-mimicry model for autoAb development. In addition, treatment with EE-IFN-γ might be worth investigating in patients producing anti-IFN-γ autoAbs.