蘇益仁 談 肝癌防治藥物

全球第一款肝癌防治藥物研究現況 2017/06/06 生醫觀點Alma台灣地區的 B 型肝炎帶原者至少有 300 萬人以上，而且據統計，肝癌患者中八成以上曾感染B型肝炎。肝癌如此令人恐懼，不幸的是，它的成因基本上也沿襲了它複雜、難以捉摸的特性。B 型肝炎可謂引發肝癌的前導炸彈，而且肝癌一旦發現大多已是末期，更加重了治療的不易。B 型肝炎究竟如何惡化為癌症？為了為了解開這個世紀謎團，歷經三十年上下求索，抗 SARS 英雄、前疾管局局長蘇益仁，在 Pre-S 基因當中找到謎底，並正開發預防肝癌的新藥。

三十年磨一劍  其實三十年前蘇益仁就曾從B肝病患的肝組織切片檢體裡發現有一坨一坨的毛玻璃肝細胞，疑似為癌細胞前期增生的現象。但這項肝臟研究後來因故中斷，蘇益仁轉而研究淋巴瘤，後來更成為國際級EB病毒與T細胞淋巴瘤權威。世衛組織 （WHO) 的國際淋巴癌研究小組，更邀請他成為二十五位專家委員之一。不過，蘇益仁仍不忘情三十年前中斷的肝臟研究所見，他回頭耙梳相關研究進展，發現從1986年直到現在，相關研究竟原地踏步。因此他選擇繼續解密 B 肝轉化為癌症的謎團，亦即當初的毛玻璃肝細胞。

Pre-S 是B肝轉化為肝癌的謎底  蘇益仁在2000年 提出「pre-S突變是肝癌前驅細胞」的見解，他也是全球第一位提出此看法的學者。他從研究中發現，過去認為B肝患者一旦e抗原呈陰性反應，e抗體轉陽性，B肝就已痊癒了；但事實上其中仍有相當高的比例會演變成肝癌。蘇益仁發現：「這些病患普遍帶有pre-S基因突變及肝內出現毛玻璃肝細胞，而且施用抗病毒藥物治療無效，都是肝癌發生的高危險群。」因此 B 肝導致肝癌的答案，就是B型肝炎病毒表面抗原的一段基因序列「表面抗原突變株」（pre-S mutant）。Pre-S 是肝癌危險前驅因子，當Pre-S 出現突變，就會積累在負責細胞內物質運輸的內質網，引起細胞壓力而出現毛玻璃肝細胞。這個突變蛋白是把免疫的部位刪除掉，能夠逃避免疫攻擊，還有增長的優勢，非常符合癌細胞的病理學變化。蘇益仁的研究也吸引許多年輕後進的加入，例如獲得「台灣傑出女科學家新秀獎」的清華大學生命科學院分子與細胞生物研究所副教授王慧菁。她近三年來也證明了大表面抗原蛋白(包括Pre-S 突變)可以引發肝細胞的染色體不穩定，是肝癌的成因。

研發pre-S基因突變檢測晶片  不過這項研究也引起國際醫學界的重視，諸如美、日、韓等國的醫學界也都證成蘇益仁的發現。也就是如果血清內出現pre-S突變株，那麼三～五年內罹患肝癌的比例高達58%。肝癌病人血清當中帶有突變基因的比率大概是 65%，小孩肝癌大約95%。如果40歲以前不帶有基因突變罹患肝癌比率僅約3%，若50歲以上不帶有基因突變但罹患肝癌比例約10%。亦即B肝帶原者罹患肝癌機率，最高可達常人的一五○倍，倘若B肝帶原者擁有pre-S突變，罹患肝癌的機率，將大增至二五○倍。現今，蘇益仁已和成功大學醫學檢驗生物技術學系教授黃溫雅合作，開發出pre-S檢測晶片，並技轉給普生。透過檢測晶片，只需約一西西的血液，就可以測得 B肝帶原者是否帶有pre-S突變。不過現今由於普遍用抗病毒藥物治療 B 型肝炎，因此病毒的DNA量都降低到很少。為了避免偵測失誤，因此也開發出另一款技轉給普生的酵素免疫分析 (ELISA) 可以用來偵測血清當中的表面抗原，也可以偵測表面抗原量的多寡。

新藥研發現況此刻，蘇益仁正著手從事pre-S基因突變相關的三款新藥開發，目前正在與中國醫藥大學、彰基、奇美醫院、成大計畫聯合進行臨床試驗。其中一款新藥利用天然材質，將白藜蘆醇和薊草（silymarin）混合，目前已經完成動物實驗。實驗結果顯示，在動物模式中可以抑制癌細胞高達九○％。此外，脂質化（liposomal）薑黃素的功效也很顯著，皆將以臨床試驗來證實功效。白藜蘆醇是葡萄表皮及紅酒中的一種中的一種多酚類化合物，可啟動長壽基因 Sir2，亦有抑制癌細胞的功能。而薊草是長久以來著名的治療肝病藥物。由於是天然材質，因此預計將直接進入第二期的臨床試驗，若開發成功，將是全球第一款預防肝癌的藥物。除上述兩款天然食材之外，蘇益仁的團隊目前也正在與友聯合作一款以薑黃素合成的新藥 ASC4進行新藥開發。