(老三拼進度) Eli Lilly CDK4/6抑制劑Verzenio (abemaciclib) PK輝瑞 Ibrance（palbociclib）&諾華Kisqali（ribociclib）

全球首個單獨用藥CDK4/6抑制劑 FDA批准Eli Lilly乳腺癌新藥abemaciclib 編譯/王柏豪外電29日報導， Eli Lilly(禮來)今天宣佈其乳腺癌藥物abemaciclib（商品名Verzenio）獲美國FDA批准上市，用於荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的晚期或復發乳腺癌治療，既可作為單獨使用治療化療/荷爾蒙療法後轉移患者，也可與fulvestrant聯用治療HR陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌成人患者。最重要的是，abemaciclib雖然是美國FDA批准的第三款CDK4/6抑制劑，卻是唯一一款獲批作為單獨療法使用的CDK4/6抑制劑。 輝瑞的Ibrance（palbociclib）於2015年2月年獲批，成為全球首個上市的CDK4/6抑制劑，上市第一年銷售額便有7.23億美元，今年上半年的銷售額已經達到了9.42億美元。 全球第2個上市的CDK4/6抑制劑是今年3月13日，FDA批准的諾華Kisqali（ribociclib，LEE011），用於和芳香酶抑制劑合併一線治療HR+、HER2-晚期或轉移性乳腺癌。 但禮來的Verzenio和Ibrance和Kisqali相比，除了可單獨使用外，其嗜中性白血球降低副作用似乎也比Ibrance和Kisqali輕微，這對於免疫系統比較弱的病人是個福音。同時，Verzenio進入中樞的能力更強，並有早期臨床資料顯示可以控制腦轉移，但這仍需要大型試驗來證實。不過，Verzenio也有其副作用，腹瀉會更嚴重，此外，靜脈栓塞也是Verzenio另一個隱憂。據瞭解，abemaciclib此次獲批是基於一項叫做MONARCH2的三期臨床試驗結果，該臨床試驗招募了近700名患者，均患有HR陽性、HER2陰性的乳腺癌，且在內分泌療法治療後依舊復發。臨床研究發現，接受Verzenio與fulvestrant治療的患者，其中位無進展生存期（PFS）為16.4個月，高於使用安慰劑與fulvestrant的患者（9.3個月）。此外，作為單獨療法，Verzenio的安全性與療效也在一項有132名患者參與的臨床試驗中通過了檢驗。這些HR陽性、HER2陰性的患者在內分泌療法與化療治療後，癌症依舊發生進展。但接受Verzenio治療後，有19.7%的患者出現了完全緩解（CR）或部分緩解（PR），中位客觀緩解時間為8.6個月。abemaciclib是一款CDK4/6抑制劑，在細胞中，CDK4/6能促進腫瘤的生長，而CDK4/6抑制劑可選擇性地抑制細胞週期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6），恢復細胞週期控制，阻斷腫瘤細胞增殖，因此，abemaciclib有望能控制乳腺癌的進展，改善病情。今年7月，abemaciclib獲得美國FDA的突破性療法認定與優先審評資格。

美國FDA新藥CDK4/6抑制劑：晚期乳腺癌剋星 2017-03-14 由 出國看病指南 發表于 健康晚期乳腺癌患者的福音！美國FDA又批准了一個重磅新藥上市：CDK4/6抑制劑，專門針對晚期乳腺癌的治療！藥品名：Ribociclib商品名：Kisqali其他名稱：LEE011生產商：諾華（Novartis）適應症：絕經後激素受體陽性、Her2陰性的晚期乳腺癌

Ribociclib（Kisqali）藥物說明：與來曲唑單藥療法相比，Ribociclib聯合來曲唑作為乳腺癌一線治療方案能夠降低44%的死亡風險。這個結果其實去年底就已經公開發表在了最頂尖的NEJM雜誌上：招募了666名患者，聯合用藥組中位無疾病進展生存時間為25.3個月，單藥組是16.0個月；聯合用藥組的客觀緩解率是53%。隨訪18 個月後，聯合用藥組無進展生存率為 63%，單藥組為 42.2%……有圖有真相：Ribociclib（Kisqali）藥物副作用：骨髓抑制，中性粒細胞減少59.3%，白細胞減少21%，經積極處理都可以改善。

同類CDK4/6抑制劑藥物最新資訊：事實上，這並不是第一個上市的CDK4/6抑制劑。和Ribociclib（Kisqali）作用機制幾乎相同的，還有另外兩個藥，一款是palbociclib（帕博西林）去年就已經上市了；另外一個是等著被批准上市的Abemaciclib。此外，除了乳腺癌，CDK4/6抑制劑還在肉瘤、淋巴瘤、肺癌、肝癌、胰腺癌等多種其他腫瘤中，顯示出了不俗的療效。

1995年由一家名為Parke-Davis公司的研究者就發起研究靶向CDK4/6的化合物。但是早先的難點在於CDK家族的蛋白結構非常類似，沒辦法找到特異性高的抑制劑，經過數年的努力最終篩選出特異性的CDK4/6抑制劑Palbociclib。雖然在Ⅰ期大P廠的試驗中（輝瑞收購了Parke-Davis公司），Palbociclib並沒有顯示出明顯的抗腫瘤效應。但在07年，體外細胞實驗發現它對雌激素受體(ER)陽性的細胞異常敏感這一現象，從而又引起了關注。輝瑞立馬展開了Ⅱ期臨床試驗，針對ER+/HER2-類型的患者最後獲批。此外，另外兩家跨國巨頭禮來和諾華看到了IBRANCE第一年7.23億美元以及2016年Q1季度4.29億美元的銷售業績之後，也按耐不住加緊研發的步伐。禮來的Abemaciclib在2015年10月收穫了治療HR+/HER2-晚期或復髮乳腺癌的突破性藥物資格。在2016ASCO禮來公布了Abemaciclib單藥治療既往內分泌治療和化療後疾病進展的ER+/HER2-轉移性乳腺癌患者安全性與療效的Ⅱ期單臂臨床研究結果（MONARCH 1），確認的客觀緩解率（ORR）是17.4%，臨床獲益率（CR+PR+SD≥6個月）是42.4%，中位PFS是5.7個月。不過在2016年8月10日，Abemaciclib聯合氟維司群的MONARCH 2研究針對ER+/HER2-患者並未能像輝瑞同類藥物IBRANCE那樣在這類人群因療效顯著而提前終止。無獨有偶，今年的5月份，諾華的Ribociclib在MONALEESA-2的3期臨床試驗中，和來曲唑聯合使用相比安慰劑對照組因療效顯著延長患者的無進展生存期（PFS）而被建議提前終止。在今年8月3日，諾華Ribociclib聯合來曲唑一線治療ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌也被FDA授予突破性藥物資格。據最新2016 ESMO消息，諾華又公布了Ribociclib的 MONALEESA-2的試驗結果，既往未接受過針對晚期疾病系統性治療的ER+/HER2-絕經後晚期乳腺癌患者（共668例）經1:1隨機至Ribociclib聯合來曲唑組和來曲唑聯合安慰劑組，在有可測量病灶的患者中，客觀緩解率為53% vs 37%。來自歐洲的腫瘤專家點評，雖然Ribociclib聯合來曲唑治療較來曲唑增加了毒性，但是由於療效獲益非常顯著，因此獲益風險比仍是良好的。兩家巨頭公司對於這塊香餑餑真是蠢蠢欲動，一同加快了和FDA商討批准上市的事項。從輝瑞的Palbociclib到禮來的Abemaciclib再到諾華的Ribociclib，CDK4/6為靶點的新藥正在雨後春筍般的跟進。如果明年有更多能讓乳腺癌患者用上的新藥，這無疑是一個令人興奮的消息。