重磅論文再指馬兜鈴酸為強致癌物 該限用還是禁用？《財經》記者 許競/文 王小/編輯 大陸資訊 10月21日 15年前，馬兜鈴酸被列為1類致癌物。包括歐洲、美國、中國台灣和香港地區紛紛禁止了含馬兜鈴酸的中藥的使用，但在中國大陸許多家庭都備有含馬兜鈴酸成分的中成藥。一篇馬兜鈴酸的重磅論文，登上權威醫學期刊《Science Translation Medicine》封面，該研究顯示，含馬兜鈴酸的有毒草藥，是導致亞洲肝癌的重要原因之一。也就是說，含馬兜鈴酸的中藥，是中國人容易患肝癌的罪魁禍首之一。馬兜鈴酸是存在於一些中草藥中的化學成分，其能誘導細胞內產生一種非常特別的突變，現在只要通過基因檢測，就能馬上判斷這個腫瘤和馬兜鈴酸有沒有關係。研究者對亞洲各地肝癌樣本做了基因檢測，發現大陸47%，台灣78%，東南亞56%的肝癌樣品都明確顯示與馬兜鈴酸誘導的細胞突變相關。已知含有馬兜鈴酸的中藥材達30種以上。早在2013年9月《財經》雜誌就發表文章指出，被證明為強致癌物的馬兜鈴酸在歐洲、美國、中國台灣和香港地區都被禁用，但在中國大陸仍被作為處方葯管理而應用。4年過去，在許多家庭都儲備了含有馬兜鈴酸成分的中成藥，以用於感冒、止咳等。此次新的研究結論，不僅使中藥的可靠性再次受到質疑，且直指國民的健康長期受到威脅。
編者按馬兜鈴酸遺毒 其實，2013年8月初，新加坡國立癌症中心教授鄭敏展等人在《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine)上刊發論文表示，含有馬兜鈴酸的中草藥可以引發腎部的基因突變，進而導致腎癌。研究者還指出，馬兜鈴酸很有可能與肝癌存在聯繫。當年8月末，英國藥品和健康產品管理局(MHRA)在官網發布了一項警告，提醒國民謹慎選用沒有經過英國官方註冊通過的中藥，原因是這些中藥有高含量的有害毒素。1997年，英國就對含有馬兜鈴酸成分的藥品進行處方管理，而後完全禁用。但在三年前，根據BBC的報道，一名48歲的華裔女醫生銷售給一位英國患者的藥品中含有馬兜鈴酸的成分，導致該病人先是腎衰竭，隨後患上癌症。法官認為，這一案件顯示英國對中醫中藥安全性缺乏管理。2004年歐盟頒布《傳統植物葯註冊程序指令》，要求歐盟市場上銷售的中成藥必須在2011年4月30日完成註冊，否則不許銷售。雖相對簡化了申請的法規文件，其對中藥註冊的要求完全等同於化學藥物，但至今中國企業未有一家通過歐盟註冊。北京中譽威聖知識產權代理有限公司合伙人李春暄認為，英國葯管局對中成藥的禁令部分原因在此。而最新的研究已確鑿無疑表明馬兜鈴酸具強致癌性，但含有馬兜鈴酸的中草藥在大陸地區仍在銷售。管理部門已意識到這些藥物的風險，因此將含有馬兜鈴酸的藥物納入處方葯管理，且建議用量少。不過，臨床具體的用藥量卻難以掌握。
強致癌性 林口長庚紀念醫院是台灣最大的腫瘤醫院。馮思中2003年底從瑞典回台灣，即在此院擔任泌尿腫瘤科主任，專註腎病有關的研究與治療。馮思中發現，台灣的腎病患者與歐洲的患者有著很大差別。在台灣，腎癌多發生在上泌尿道，包括輸尿管和腎盂。「這些病例在世界範圍內並不常見，更為常見的是下泌尿道發生病變。」馮思中說。吸煙一直被認為是引發上泌尿系統癌變的因素，但是在女性吸煙比例並不高的台灣，中年女性發病比例明顯高於男性。經研究認定，馬兜鈴酸為這一現象的主要元兇。馬兜鈴酸的安全性在上世紀90年代初受到比利時研究者的質疑。當時，一些服用了減肥藥的女性發生腎衰，而這些減肥藥是含有馬兜鈴酸的中藥。至2000年，比利時有超過100名患者在1990年到1992年證實服用同一家診所開出的植物成藥，至少有70個病人需要腎移植或做血透治療。經醫學界確認，馬兜鈴酸是導致腎癌的元兇，並找到誘發癌症的突變基因p53。新加坡國立癌症中心教授鄭敏展帶領的研究小組從事馬兜鈴酸致癌性的研究，其與馮思中在上世紀90年代於瑞典相識，當時二人在同一實驗室從事與腎癌相關的研究。此後，二人逐漸萌生想法，希望全面解讀馬兜鈴酸引發的腎部基因突變。有九位癌症患者參與了他們的實驗，即用全基因組測序的方法，將正常細胞和病變細胞進行測序、比較，尋找規律。研究者發現，馬兜鈴酸可造成的損傷遠遠超過此前人們的預期，其引發的泌尿道上皮癌，每百萬個基因可造成150個突變點，破壞力遠勝紫外線引發皮膚黑色素瘤的111個和抽煙引發肺癌的8個。同時，研究者從這些突變中總結出了規律，馬兜鈴酸可以將基因中的A核酸改寫成T核酸，使基因在複製過程中發生錯誤，並逐漸演變成癌症。「我們可以將這一個特異性的變異作為馬兜鈴酸的基因指紋。」鄭敏展舉例說，就好像小偷在作案后留下的指紋，這個基因指紋可以用來判斷，癌症是否由馬兜鈴酸導致。藥物代謝首先經過肝臟解毒，然後由腎臟排出。服用含有馬兜鈴酸的藥物后，也要經過這一代謝過程，那麼馬兜鈴酸是否同樣在肝臟留下了「基因指紋」？一方面為了驗證，一方面出於好奇，鄭敏展和馮思中按照這個判斷，在肝臟上也找到了馬兜鈴酸的「指紋」。「這完全是個意外收穫。」鄭敏展說。通過資料庫數據比對，研究人員認為，至少有10%的肝癌案例與馬兜鈴酸有關。不過，研究者仍需在未來進一步確鑿兩者的關係。
禁用還是限用 最新的研究結果進一步清晰印證了馬兜鈴酸可引發的基因突變的數量達到幾百萬個。鄭敏展甚至認為，馬兜鈴酸可以佔據當下最強致癌物質的榜首。大陸地區未有計劃將這些含馬兜鈴酸的藥物全部禁用。早在2002年，國際癌症研究機構就曾對傳統中藥進行致癌風險評估，將馬兜鈴酸列為1類致癌物，即已確認其對人類有致癌性。包括歐洲、美國、中國台灣和香港地區紛紛禁止了含馬兜鈴酸的中藥的使用，但中國大陸並沒有這麼做。馬兜鈴酸在中醫藥界有著特殊的意義。國家食品藥品監督管理總局藥品評價中心夏東勝分析，馬兜鈴酸導致腎損害事件在2003年就被媒體爆出，打破了中藥「沒有毒副作用」的傳統觀念，使人們對中藥毒性的認識有了一個較大的轉折，醫學界開始重新審視中藥的安全性。2001年，在國家中醫藥管理局資助下，中藥安全評價實驗室做了含馬兜鈴酸中藥(關木通、廣防己和龍膽瀉肝丸)的安全評價研究。結論是，所有含有馬兜鈴酸的中藥材均應禁用或限用，並積極尋找代用品。然而，2005年新修訂的《國家藥典》只禁用了廣防己、青木香、關木通這三種被認為含馬兜鈴酸較高的藥物。其餘含有馬兜鈴酸的中藥則被列為處方葯管理，希望藉此來減少或規範含馬兜鈴酸的藥物的使用。事與願違。甘肅定西市人民醫院腎內科工作人員李玉霞發表的論文顯示，2004年—2008年間對藥房的用藥量統計，含馬兜鈴酸藥物的使用量在逐年增加。馮思中認為，「這一措施對控制馬兜鈴酸的風險有效性欠佳」，在台灣，任何含有馬兜鈴酸的中草藥已全部被禁用。雖然有此明文規定，依然有些人因無法辨識，在不知情下服用了這類藥物，以至於馬兜鈴酸被禁十年後的今天，依然可以看到病人受其危害。大陸地區的做法，使病人因容易接觸到馬兜鈴酸而身體受損。在含有馬兜鈴酸成分的中藥中，馬兜鈴科植物細辛使用量最大，也最為廣泛。中醫表述其功效為，「既能外散風寒，又能內祛陰寒，同時止痛、鎮咳功效較佳。」「細辛的根部相較於葉、莖，馬兜鈴酸含量較低，因此被入葯的只是根部。」中國中醫科學院研究員葉祖光說。目前只要有醫生開具的藥單，就可以在中藥房購得細辛。不完全統計，中國已批准的藥物中含有細辛藥材的有176種。原國家中醫藥管理局辦公室主任王煉對《財經》記者表示，有一些植物對人體有益，也有一些植物對人體有損害。中醫藥講究配伍禁忌、君臣佐使，都是前人經過幾千年的實踐經驗總結的，「比如，五六種藥材經過配伍或煎煮，或者經過其他的加工炮製后，它的藥理作用就會發生改變，毒副作用會減小。」然而，目前尚未有研究表明，將馬兜鈴酸限制在怎樣的範圍內，可以防止腎損傷的發生，並且，由於研究者們也未找到方法，治癒馬兜鈴酸造成的基因損傷。「基因的損傷很難修復，在這種情況下，禁用應該是最好的辦法。」馮思中說。國內尚未有相關的流行病調查，顯示馬兜鈴酸造成的腎病數量，這使其造成的損傷無法被公眾所了解。全國腫瘤登記中心副主任陳萬青表示，數據缺乏的原因之一在於，臨床尚未建立一套科學的診斷方法區分馬兜鈴酸導致的癌症，「雖然馬兜鈴酸主要導致上泌尿系統的癌症，但是尚不能將其作為嚴格的判斷依據」。馮思中與鄭敏展正在考慮針對目前的研究成果研發出一套快速檢測方法，用於診斷患者是否受到馬兜鈴酸的損傷。鄭敏展稱，他們已經計劃研發試劑盒，使患者不需要經過全基因組的測序，就可以快速判定是否遭受了馬兜鈴酸的損傷。馮思中說：「雖然還沒有更好的辦法治癒這種損傷，但是我們可以通過早診早治，減少病人的損失。」
替代品不易尋 此前，馮思中和鄭敏展一再強調，他們的研究僅針對馬兜鈴酸，並非指全部中藥都不安全，他們擔心誤傳會給自己添麻煩。這一擔心不無道理。2003年11月，台灣台北榮民總醫院臨床毒物科醫師吳明玲在台灣主張，全面禁止含馬兜鈴酸的中藥材。她發表相關研究論文表示，54名腎臟癌、輸尿管或膀胱癌病患，其中，近三成病患長期使用中草藥，多項中藥材被檢出含有馬兜鈴酸成分，3人因此患腎衰竭及膀胱尿路上皮癌，這證實了馬兜鈴酸有極強的腎毒性，並可能致癌。由於擔心會影響中藥材的銷路，該言論發表之後，引起台灣中醫界與中藥商的不滿。最終，榮民總醫院副院長雷永耀出面道歉，改口稱只有腎功能不好的人需要禁用。如果大陸禁止所有含馬兜鈴酸藥物的使用，必然會面臨更大的困難。受到隱私條款的限制，至今參與全基因組測序實驗的九位患者尚不知道，此前服用的馬兜鈴酸是導致他們罹患癌症的元兇。馮思中介紹，他所在的科室收治的癌症患者中，一多半都會在患癌後期使用中藥，「他們總希望通過中藥來進補，補充西藥帶來的身體損傷」，科學證據並不是每次都能戰勝患者對於中藥的信賴。在大陸地區，廣防己、青木香、關木通三種被禁用的中藥材，都有了替代品。龍膽瀉肝丸是最早引發人們關注馬兜鈴酸的中成藥，關木通是其配方中的一味葯，含有大量的馬兜鈴酸。事件曝光后，同仁堂立即申請將原先藥方中的關木通，改為白木通，後者被認為不含有馬兜鈴酸。然而，並不是所有的中藥都可以找到替代品。關木通和白木通都可簡稱為木通，葉祖光解釋說，木通這個名字下有多種中藥，取消了一種，還可以找到替代品。而細辛這個名字就對應一種葯，且在中藥中使用廣泛，「如果去除細辛，意味著大量含有細辛的配方沒有藥物可用」。王煉則表示，下一步要在中藥的標準化建設方面加大力度，建立一個能夠與國際標準接軌的中醫藥標準。
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