生物藥躍升新寵 「藥事法」跟上趨勢 文 / 陳培英 2017-10-30 目前生物藥已占健保藥費14％，且逐年提高。原廠生物製劑與生物相似藥，已成藥界新星，但因問世時間不夠久，醫界應謹慎用藥，政府也需嚴格監督。近幾年來，隨著生物科技產業愈來愈發達，藥品市場出現一個明顯趨勢，有別於傳統小分子化學藥，以生物科技在活細胞中製造而來的大分子生物藥，正在快速崛起，愈來愈受到重視。從近三年健保藥費支出份額，就可看到這個趨勢。2014至2016年，生物藥已占健保藥費的13％至14％，且逐年提高。原廠生物製劑與生物相似藥，已成為藥界新星。根據健保署統計，2016年健保藥費總支出1701億，其中生物製劑及生物相似性藥品的申報金額為247億，占比超過14％。如果以2017年10月份健保給付分析，生物製劑的給付已達267項，生物相似性藥品的給付則有2項，品項雖不多，金額卻不容小覷。上述數據還不包括民眾自費部分。由此可知生物藥已成為醫療尖兵，為許多疾病的治療帶來曙光。
仿製於原廠生物製劑最近，「藥事法」的修改，預料也將對生物藥品的未來，帶來幫助。今年9月21日，行政院會已通過衛福部所擬的「藥事法」部分條文修正草案，函送立法院審議。本次修訂將新興生技產品發展列為考量重點，不僅修正新藥定義，還增訂學名藥、生物藥品定義；又因藥品管理制度漸趨周全，決定刪除加貼封緘的規定，可簡化程序，縮短生物藥品的放行時間。不過當生物藥品盛行，醫界與病人也開始討論，原廠生物製劑與生物相似藥的差距在哪裡？多年來，一般大眾都已了解，傳統西藥以小分子化學藥為主，採化學合成製造。「原廠藥」研發出專利後，可獨家銷售，直到專利期過後，仿製者開始仿製，就稱為「學名藥」。高雄榮民總醫院藥學部主任、大仁科技大學兼任助理教授李建立表示，化學藥可運用儀器，偵測化學結構、計算分子量，要將學名藥複製到與原廠藥完全相同，是沒有問題的。至於新興的大分子生物藥，是運用生物科技在活細胞內製造。同樣的，當原廠生物製劑專利期過後，仿製者就可開始仿製，稱為「生物相似性藥品」，簡稱為「生物相似藥」。但生物藥不像化學藥，其結構複雜且善變，只要製造環境稍有改變，結果便出現差異，很難完全複製，頂多只能做到極相似。
既然只是相似、並非完全相同，究竟要多像才算過關？國立陽明大學藥學系講師、和信治癌中心醫院藥劑科副主任姜紹青解釋，生物相似藥須通過比較性試驗，證明自己與原廠生物製劑相似，其生體可用率（人體內藥品濃度變化）90％信賴區間比較值，須在80％至125％，實際差異值須在5％以內。姜紹青表示，追求相似是生物相似藥的至高準則，藥效若遠高於原廠生物製劑，易衍生用藥過量的危險；若遠低於原廠生物製劑，則達不到治療效果。學名藥幾乎可完全複製原廠藥，因此在世界各國上市前的臨床試驗要求，幾乎都被簡化。中央研究院法律學研究所副研究員吳全峰指出，這也是學名藥成本低的原因。然而生物相似藥與原廠生物製劑無法完全相同，因此上市前的臨床試驗要求，並無法完全比照學名藥之簡化程序，必須經過比較嚴格的審查。目前台灣，生物相似藥須依其類別執行一定之臨床試驗（非僅藥品生體可用率及生體相等性試驗），通過食藥署的查驗登記，並取得許可證，才可上市。生物製劑的研發風潮，帶動生物相似藥的仿製，到底該如何規範，已是一門大學問。
解讀新版「藥事法」規範 行政院通過「藥事法」部分條文修正草案，規定：「以生物為來源所製造之製劑，與第一項經國內核准之對照生物藥品相似者，為生物相似性藥品。」既然生物相似性藥品的對照者，必須是「經國內核准之生物製劑」，因此衍生兩種狀況。如果原廠生物製劑A基於市場考量或是其他原因沒有進入台灣，其生物相似藥B能不能進入台灣呢？食藥署藥品組新藥科科長林意筑的答覆是，生物相似藥B若能提供完整全套資料證明產品的療效與安全，以「新藥」的概念來送件（新藥必須做動物實驗、一、二、三期臨床試驗），一旦審查通過即可在台上市。如果原廠生物製劑A進入台灣，其生物相似藥B也通過上市，其後原廠藥A退出台灣市場（非因安全問題而退出），當另一款生物相似藥C申請時，該以誰做為對照藥品？
需考慮副作用和抗藥抗體 在此情況下，生物相似藥C仍然可以用原廠生物製劑A為對照。林意筑提醒，生物相似藥必須以原廠生物製劑做對照，不可用其他生物相似藥做對照；國際管理原則是拿生物相似性藥品和原廠生物製劑做比較，以免相似再相似，最後失之毫釐、差之千里。那麼，生物製劑與生物相似藥的療效，究竟有沒有差異？如果要了解這個問題，可以看看挪威經驗。挪威是第一個以國家為單位，對兩者使用後做連續六個月追蹤比較，對照克隆氏症、潰瘍性腸炎、僵直性脊椎炎、類風濕性關節炎等疾病，最後證實兩者的效果差不多。高雄醫學大學醫學系內科學科教授、高醫附院檢驗部暨過敏免疫風濕內科主任蔡文展說：「免疫風濕科使用生物藥已有十幾年，臨床上最在意的不僅是療效，更在意副作用和抗藥抗體的產生。如果使用無效可以換藥，但如果有效最好不要換來換去。」由於生物藥是蛋白質，施打後可能產生抗藥抗體，尤其時用、時不用，抗藥抗體容易一直存在，導致藥物最後失效。蔡文展提醒，當醫師開立原廠生物製劑時，病友務必了解「原廠生物製劑的名稱、來自哪家藥廠、有哪些副作用」；若被告知開立或換用生物相似藥時，除了掌握藥品名、藥廠名、副作用等正確訊息外，最好多問一句：「這種生物相似藥和原廠生物製劑有什麼差別？」
維護知藥權、善用生物藥 藥物的發明是為了創造更多的治癒機會，然而當經濟與療效相衝突，孰為優先？這是用藥人常有的疑慮。類風濕性關節炎之友協會理事長黃張玲瑗表示，目前類風濕性關節炎病友對原廠生物製劑適應良好，大家的心聲是「既然有用，何必換藥？」中華民國乳癌病友協會祕書長林葳媫站在癌症病友的立場，則歡迎生物相似藥，並期許更多生物藥的加入，幫助癌友延長生命的長度，同時保有生命的品質和尊嚴。這兩位病友團體領袖都主張，在全民參與的時代裡，國人應加強對生物藥的認識，進而維護自己的知藥權。姜紹青建議，命名規範最好能夠讓病人、醫師、藥師清楚判斷何為原廠生物製劑、何為生物相似藥。在藥師端，他呼籲各醫院藥劑科多參與生物相似藥的評估，盡可能提供實證給藥事委員會參考；當藥師發現有原廠生物製劑或生物相似藥的任何互換，應主動與處方者做確認，並詢問病人是否知情；在登記院內用藥時，無論是原廠生物製劑或生物相似藥，對商品名、批號都須落實完整登記，才能確保後續通報萬無一失。原廠生物製劑與生物相似藥突破了以往的治療限制，帶來治療的新契機，但其問世時間不夠久遠，無論醫師、藥師或病友都應以謹慎態度來面對，政府也需與時俱進，嚴謹地監督與管理，方能在醫藥進化的過程中趨益逐弊，既能享受生物藥的新療效，又能為用藥安全把關。
【小檔案】一次看懂 生物相似藥在台現況 生物相似藥的規範，國際主要關注三大焦點，我國現況如下：（1）命名規範：台灣與歐盟採用相同規範，即「商品名+學名，後面未加註記」。台灣生物相似藥的學名後雖未加註記，但藥事法規定，藥物之標籤、仿單（說明書）或包裝上，必須刊載許可證字號和批號。食藥署藥品組新藥科科長林意筑表示，有了這些標註，一旦需要緊急追蹤，可以根據批號快速回收；在藥品不良反應（ADR）通報時會打上許可證字號，不致造成混淆；關於藥品回收，民眾可在食藥署網頁查詢「回收專區」，相關資訊也會同步發給醫療院所和衛生局，從源頭把關。（2）仿單（說明書）內容：在台灣，生物相似藥的許可證上會註記「生物相似性藥品」章戳，仿單則參考對照藥品（原廠生物製劑）撰寫，並呈現生物相似性藥品所執行之比較性臨床試驗結果。林意筑舉例，假設某生物相似藥選擇做a適應症的臨床試驗並通過時，政府會考量適應症b、c、d、e的藥理機轉、代謝路徑等，是否與a相似，進行審查把關，如果參考藥品適應症超過一種以上，必須要提出充分的學理解釋。（3）可互換性：歐盟對生物相似藥的「相似性」嚴加規範，但將「可互換性」交由各國自行管理；美國則認為拿到許可證只表示具「相似性」，須通過互換臨床試驗來證明具「可互換性」。在台灣，這部分被授權給臨床醫師判斷，考慮生物製劑和生物相似藥的選擇和互換。民眾可從藥盒或仿單的許可證字號，辨識拿到的是生物藥或化學藥。生物藥：衛部菌疫輸／製字。化學藥：衛部藥輸／製字。「菌疫」表示生物藥，「藥」表示化學藥，「輸」表示輸入，「製」表示國產。