(Cancer Cell)三陰性乳癌 潛力治療: p38抑制劑+紫杉烷類 (紫杉醇和多西紫杉醇)

【研究】可阻礙腫瘤細胞通過DNA修復機制逃避死亡的新靶點被發現 醫穀 對促成腫瘤細胞存活的機制瞭解的越多，就越有可能消滅腫瘤。Cancer Cell 5月24日線上發表的一篇文章顯示：ICREA研究員Angel R. Nebreda主導的研究團隊揭示了乳腺癌腫瘤細胞一種新的保護機制，並確定出了新的治療靶點，該研究由歐洲研究理事會（ERC）資助。乳腺癌是女性中致死性最強的腫瘤之一，每年在全球造成521000人死亡，可分為三種類型：雌激素受體（ER）陽性、人表皮生長因數受體2（HER2）陽性或三陰性。其中三陰性乳腺腫瘤占乳腺腫瘤病例的15％，目前唯一有效的治療方法就是化療，另外兩種乳腺腫瘤則還可以選用靶向治療，因而這項研究發現可能為改善三陰性乳腺癌治療方案鋪平道路。實驗在三陰性乳腺腫瘤小鼠模型中進行，研究人員發現p38α蛋白（以下簡稱p38）通過開啟DNA修復機制來保護腫瘤細胞，p38保護腫瘤細胞免於DNA錯誤或突變的過度積累。 "腫瘤細胞天生傾向於積累DNA損傷，但在有些腫瘤中這種積累更多，我們已經觀察到這些細胞更依賴於p38的活性"Nebreda解釋說。

阻斷p38以優化化療 研究人員用p38抑制劑阻斷這種蛋白在腫瘤細胞中的作用，這些抑制劑已經在其他疾病中用於患者相關的臨床測定。在這項研究中，p38抑制劑與傳統化療藥物紫杉烷類（如紫杉醇和多西紫杉醇）聯合使用。正如預期的那樣，用聯合療法治療的腫瘤細胞表現出更大的基因組不穩定性，也就是說它們攜帶更多的DNA損傷和更多的染色體變異。因此，這些腫瘤細胞大量死亡，腫瘤塊大量萎縮。隨後，研究人員使用了來自患者的九種腫瘤細胞建立小鼠模型，研究發現在其中的七種（包括ER和三陰性）中，當加強p38抑制劑的使用時，紫杉烷類抗腫瘤作用得到加強或抗腫瘤時間延長。"紫杉烷通過破壞染色體、引起染色體不穩定來阻止細胞分裂，正如推測的那樣，p38阻礙了這種作用，而如果在細胞中關閉這種蛋白質的功能，紫杉烷類化合物的抗癌作用就會變得更加有效。"文章第一作者Begoa Cánovas說道。

區分不同類型的患者 對於為何還剩兩種類型的腫瘤細胞對治療沒有反應，研究人員認為他們已經找到了一種可能的解釋，並可因此來區分不同患者，他們觀察到治療的有效性取決於腫瘤細胞染色體不穩定的程度，不穩定性越大，治療越有效。"從應用的角度來看，這是本研究最有趣的發現之一，因為測定腫瘤染色體不穩定性的方法很簡單，不過我們的發現還需要更多的實驗證實" Nebreda說道。他表示希望能有更多的實驗室參與到這一研究，如果研究結果得到證實，後期製藥公司就可以著手測試這一聯用治療方案在臨床試驗中的效果了。文 |醫谷 周會棋原文檢索：《Tumor cells evade death through in extremis DNA repair》

Breast cancer is the second leading cause of cancer-related death among women. Here we report a role for the protein kinase p38α in coordinating the DNA damage response and limiting chromosome instability during breast tumor progression, and identify the DNA repair regulator CtIP as a p38α substrate. Accordingly, decreased p38α signaling results in impaired ATR activation and homologous recombination repair, with concomitant increases in replication stress, DNA damage, and chromosome instability, leading to cancer cell death and tumor regression. Moreover, we show that pharmacological inhibition of p38α potentiates the effects of taxanes by boosting chromosome instability in murine models and patient-derived xenografts, suggesting the potential interest of combining p38α inhibitors with chemotherapeutic drugs that induce chromosome instability.