FDA警告信TOP5:印度56封/美國53封/中國51封/韓國10封/加拿大9封

美國FDA警告信趨勢解析 藥智網2018-05-15中美印三足鼎立，中國後來居上 按被警告企業所在國家地區看，前五位元是印度56封，美國53封，中國51封，韓國10封，加拿大9封，其它國家地區一共54封。從2016年第二季度開始，中美印較穩定的各自佔據全球警告信數量的約1/4,中國的警告信在2015年底到2016年底大幅增加後，變化速度也趨於穩定。從被警告企業類型來看，化藥製劑仍是最多的，占超過60%，其中美國和其它國家地區佔據70%，中國和印度合占34%；原料藥占33%，其中中國和印度占超過70%，美國和其它國家地區僅占不到30%。生物製劑僅占3%，據原FDA官員，原CDE首席科學家王剛博士解釋，這與美國FDA生物藥合規監管的特點有關，審評員和檢查員之間的跨度沒有那麼大，批准時FDA和企業就在合規問題上充分交流，平時也能有效溝通，減少了需要用警告信來解決的情況。

資料可靠性回歸正常，生產工藝受到關注 調查不徹底，工藝規程和驗證、電腦許可權、實驗資料完整性、QC控制規程、放行檢驗、無菌工藝、品質部門許可權、穩定性方案和原輔料鑒別是警告信中出現頻率最高的前十位元缺陷。值得關注的是，資料可靠性相關的引述最多的兩項211.68(b) 電腦許可權管理和211.194(a)實驗室資料完整性的缺陷在2017年第3季度開始有所退潮，而211.100(a)工藝規程和驗證、211.166(a)穩定性方案和211.84(d)(1)&(2)原輔料鑒別則明顯上升。一方面可能是全球監管和產業，尤其是中國在資料可靠性方面投入了大量的關注和資源 , 警告信中類似：不知道該不該打開審計追蹤 , 硬碟太貴所以刪除資料之類的觀察也越來越少 , 在監管的帶動下，資料可靠性可能在全行業有所提升；另一方面，FDA的監管關注點也有階段性特徵，三條增加明顯的引述項均和生產管理和處方工藝相關。印度企業過去六年集中暴露了資料可靠性的問題，與調查可靠性（211.192）、電腦許可權（211.68(b)）、實驗室資料可靠性（211.194(a)）相關的缺陷顯著高於其它缺陷 , 均超過35%；美國企業則集中在調查可靠性（211.192）、工藝規程和驗證（211.100(a)），此外實驗室控制規程（211.160(b)）、無菌工藝（211.113(b)）和品質部門許可權（211.22(a)）也問題較多，但資料可靠性最相關的兩條電腦許可權（211.68(b)）和實驗室資料可靠性（211.194(a)）比例都較低。與美國和印度不同 , 我國企業警告信中的缺陷項分佈更為分散。在產品的檢驗放行（211.165(a)）存在的問題顯著高於美印 , 無菌工藝相關缺陷比例低可能是因為我國目前出口美國的注射劑還不多, 沒有太多相關檢查。需要注意的是，美國FDA對原料藥企業的警告信並沒有直接引述到法規條款，因此在識林分析歸類時可能存在與FDA尺度不一致，但對整體趨勢性分析影響不大。