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Monday, May 14, 2018

(骨髓增殖性腫瘤myeloproliferative neoplasm) JAK2抑制劑上市後7年檢視


BloodJAK2抑制劑上市後的思考 腫瘤資訊2018-05-12 作者 月下荷花 JAK2抑制劑上市已近7年,極大改變了骨髓增殖性腫瘤的治療現狀。義大利的Passamonti教授在BLOOD雜誌上撰文,詳細闡述了JAK抑制劑的治療結果,著重描述了蘆可替尼的臨床應用與管理,並明確了未來骨髓纖維化治療的新需求。骨髓增殖性腫瘤(MPNs)是克隆性血液疾病,主要包括原發性血小板增多症(ET)、真性紅細胞增多症(PV)和原發性骨髓纖維化(PMF),三者均可發生原始細胞轉化或發生PV/ETMF三種疾病具有相同的驅動突變JAK2CALRMPL,多為排他性存在。95%-97%PVJAK2 V617F突變,其他為外顯子12突變,5%ET5%-10%PMFMPL突變,70%JAK2/MPL陰性ETPMFCALR突變。JAK2MPLCALR 突變可造成小鼠MPN表型,所有突變均通過JAK2/STAT途徑發揮作用。研究顯示,無論何種驅動突變,所有MPN均有JAK2信號活化。因此,JAK/STATMPNs中關鍵信號途徑,這促進了JAK2小分子抑制劑(JAKi)治療MPNs迅速發展。201111月,FDA批准蘆可替尼(RUX)用於治療中高危骨髓纖維化(MF),包括PMFPV/ETMF201412月,FDA批准RUX治療羥基脲(HU)耐藥/不耐受的PV

MPN分子複雜性和JAK抑制JAKis的治療反應與驅動突變在JAK/STAT途徑中的作用和JAKis本身的作用機制有關。JAKis只有部分療效,原因是靶定的信號途徑在正常造血中也是必需,缺少特異性JAKis;基因型和臨床表型相關,影響JAKis有效性,JAK2V617F血栓風險增加,影響治療與預後;JAK-STAT途徑外突變超越了JAKi的直接作用,影響其他基因表達,是遺傳學不穩定的表現。研究顯示,不止一個高危分子突變(ASXL1EZH2IDH1/2SRSF2)對MPNs預後有不良作用,RUX對攜帶高危分子改變的MF有效,但不能完全改變不良預後。另外,宿主效應、PI3K/AKT/mTOR RAF/MEK/ERK等多個途徑與JAK-STAT協作,參與MPNs發病,也可能成為潛在的治療靶點。

JAK抑制治療MPN的早期結果 治療MFJAKis包括RUXfedratinibFED)、pacritinibPAC)和momelotinib MMB),目前只有RUX進入臨床。在所有MF臨床研究中,納入的患者均為中高危PMFPV/ETMF,主要研究終點是SVR(脾容積反應,MRI減少35%)和症狀反應(症狀評分TSS減少50%)。在PVET採用RUX治療的研究中,納入患者均為HU不耐受或耐藥者,旨在明確RUX二線治療活性。

個體化選擇JAKi治療MF在研究結果橫向比較時,應注意患者中位年齡;PV/ETMFPMF的比例;基線脾大小、血紅蛋白和血小板(<100×109/LPMF不良預後因素)等因素。根據現有的研究結果,所有JAKs對脾大均有治療作用,並且RUXFEDMMB對脾大的治療作用更突出,PAC對血細胞減少患者更有前景,MMB可減輕貧血,FED作為RUX失敗後的二線治療活性更好。

JAKi二線治療PVET的思考RUX60%的紅細胞容積控制率和40%SVR率,是PV有效的二線治療。RESPONSE研究納入的主要是HU和干擾素治療失敗的患者,總體結果很好,但在PV治療上有些問題需注意。首先是紅細胞容積是血栓的代替終點,RESPONSE研究80周隨訪分析顯示,RUX和標準治療的血栓事件率分別為1.8×100患者-年和8.2×100患者-年,4年隨訪RUX的血栓發生率降至1.2×100患者-年,逆轉了PV的自然病程。其次是HU耐藥/不耐受的概念在臨床應用中存在問題。如患者採用HU聯合放血維持紅細胞容積<45%,是否還需要RUX?回顧性研究顯示,HU+≥3次放血/年患者血栓發生率高於HU+0-2次放血/年患者,亦有前瞻性研究顯示,放血並不影響血栓,但PV中如何放血並無明確證據;另外,進行性脾大、有症狀、使用HU時仍有骨髓增殖表現、HU不耐受均是RUX治療指征,上述因素均影響疾病事件發生率和生活品質。第三,現有研究並未探討RUX對延遲或預防PVMF的作用,然而已有報導RUX治療下進展為MF的病例。HU耐藥/不耐受的ET採用RUX治療可降低白細胞和血小板,並改善ET相關症狀,然而與目前標準二線治療相比,並無優勢,在此情況下使用RUX仍有爭議。ET是良性疾病,進展為MF的風險很低,其他治療如干擾素或阿那格雷也可作為治療選擇。

RUX已取得的成果與前景60%的進展期MFRUX治療後可達50%SVR,並可持續很長時間。脾大小對MF的影響也有了結果,前瞻性COMFORT研究顯示,基線脾容積每增加5dL,死亡風險增加1.14倍,因此,RUX治療後的SVR可能成為生存替代終點。事實上,任何RUX治療後的SVR都與好的預後相關,SVR≥25%時生存優於SVR無改善或脾容積增加者,但治療中可能需要劑量調整,尤其治療前4-6個月。RUX的另一個療效是症狀控制,除顯著改善生活品質外,症狀減少意味著去除了影響結果的變數。此外,症狀負荷與細胞因數活化有關,JAKis促進了對MPN病理生理中炎症作用的理解。抗細胞因數作用主要與JAK1抑制有關,選擇性JAK1抑制劑itacitinib可使28-35%進展期MF患者症狀減少,與RUX相似。治療的更高要求是在疾病早期採用JAKisitacitinib切斷細胞因數作用或使其病理作用降至最低。細胞因數活化不僅引起症狀,而且誘導骨髓纖維化進展,與MFPV的結果直接相關。RUX能穩定或減低骨髓纖維化,將抑制骨髓纖維化作為新藥或聯合用藥的研究終點,雖然很有前景,但需要多次骨髓活檢評估,如單次纖維化減少但不伴血細胞計數正常、脾大改善,不能成為進展期MF的評估終點。RUXJAK2V617F突變負荷的作用研究顯示,1/3患者負荷減少20%PV患者平均減少12%-40%,少有完全分子緩解,32%可獲得部分分子緩解。目前無明確證據顯示,MF克隆減少與臨床參數控制有關,但PV基因負荷明顯減少的患者中,80%有脾治療反應,但與細胞計數改善不相關,提示基因型和臨床表型改善缺少關聯。這在imetelstat(端粒酶抑制劑)治療ET時也有體現,該藥有100%血液學反應,88%分子反應,但不改善血管事件。RUX對生存的影響也需關注,COMFORT研究5年資料更新顯示,RUX治療患者的中位生存5.3年,優於對照組,也優於PMF標準治療的歷史對照。

蘆可替尼治療的管理RUXMF中應用廣泛,在HU耐藥/不耐受PV中應用較少,但在臨床研究中已出現一些值得關注的結果。

RUX治療時貧血加重RUX最常見的劑量依賴性作用是貧血和血小板減少,兩項COMFORT研究中,治療第一周/月時所有MF患者血紅蛋白均下降,51%的患者至少輸血一次,5%需要暫停RUX治療。另有研究提示疾病早期時治療,血液學毒性可能會更輕微。疾病相關貧血影響MF患者生存,但RUX誘發的貧血並不影響生存,其他JAKisPACMMBNS-018JAK2/Src抑制劑)的血液學毒性相對較小。如何改善MF疾病相關或RUX所致貧血仍不清楚,輸血和去鐵治療是合理手段,EPO也有一定作用。

RUX治療骨髓纖維化時感染 JAKis上市前證據顯示,感染占MF死因的10%IPSS高評分和脾大是感染的重要因素。COMFORT-2研究顯示,感染常累及尿道或肺,帶狀皰疹感染和敗血症性休克較多,少數患者發生結核感染。RESPONSE研究中RUX治療時的感染與對照組相似。最近,SIE-ELN公佈了RUX治療指南,指南中未限制RUX使用,但需密切監測,有風險因素患者應行預防治療。

RUX治療時的腫瘤 PVMF的前瞻性研究顯示,RUX治療患者非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)發生率增加,然而COMFORTRESPONSE研究雖然排除了近5年有惡性疾病的患者,但並未排除皮膚癌患者,研究中有NMSC歷史的患者發生皮膚癌幾率更高。另有小型研究顯示,患者發生B細胞淋巴瘤增多。JAKis上市前研究發現MPN患者繼發惡性疾病風險增高。SEER資料顯示,10年時繼發癌症發生率15.2%,累及血液系統、口腔、腦、食管、肺、皮膚、子宮卵巢、前列腺、腎、甲狀腺,其中皮膚腫瘤最多。RUX治療隨訪中應皮膚科規律隨訪,早期發現損害;教育患者避免過度日照;多次皮膚癌復發患者,尤其治療反應較差時,考慮停藥。

JAK抑制劑耐藥 2%-5%的患者JAKis原發耐藥,失去脾反應多發生在隨訪期間,原因如下:推薦使用最高安全劑量控制脾大,減低RUX劑量可導致SVR獲益消失;疾病進展為加速期或急變期時,患者多有脾大;JAKis耐藥機制可能與JAK2激酶獲得性突變、JAK家族異二聚體導致JAK-STAT持續活化和保護性細胞因數效應有關。

RUX治療和移植時機 證據顯示,RUX治療進展期MF,治療反應多發生於最初6個月,持續無反應者應考慮臨床研究。在精准醫療時代,如何預測RUX治療反應很重要。COMFORT亞組分析顯示,所有MF都可獲益於RUX,但超過3個突變與脾反應和治療停止時間負相關。大型回顧性研究顯示,IPSS高評分和延遲RUX治療是低反應率預測因素,提示應在疾病早期採用RUX治療;NCCN指南建議中低危MF伴症狀時也應使用RUX;前瞻性JUMP研究顯示,中危-1MF採用RUX治療有效率很高、安全性很好。Passamonti教授推薦根據ELN指南,採用RUX一線治療有症狀脾大患者。JAKi時代,MPNs採用幹細胞移植的適應症並無改變,包括中危-2、高危MF及中危-1伴高危特徵。移植與RUX的適應症趨於一致,RUX可改善移植相關風險因素如脾大和症狀,因此多數患者在移植前採用RUX治療,有研究已證實該治療順序的可行性。另有回顧性研究評估了RUX治療反應對移植的影響,移植前JAKi治療患者結果更優,移植前JAKi治療反應具有預後作用,RUX治療失敗患者的結果很差,但移植可改善結果。

骨髓纖維化治療臨床新需求 MF採用RUX治療失敗後的處理是未來的主要研究內容,但失敗的定義尚無標準。若以脾容積減少35%作為研究終點,則未達標者或隨訪中反應丟失者均可定義為失敗。照此標準,60%-70%RUX治療患者將以失敗告終,它們均是其他JAKis、臨床研究或移植的侯選者。另一種情況也應被認為是RUX治療失敗,即外周血或骨髓中原始細胞進行性增高。如何治癒、延遲或預防RUX治療失敗需要進一步研究,對MF病理生理學理解的提高可以促進新的治療靶點研究,許多含RUX的聯合治療也在評估中。

評論 JAKis的臨床應用提高了MFPV的治療目標,MF主要是改善脾容積、症狀和生存預後,PV主要是控制紅細胞容積。臨床應用中要注意監控JAKis副作用,尤其是皮膚腫瘤和感染性疾病。目前仍需要更多研究進一步改善現有治療結果。

參考文獻 The role of JAK2 inhibitors in MPN seven years after approval. Blood 2018 :blood-2018-01-791491責任編輯:腫瘤資訊-Amiee


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