【Blood】JAK2抑制劑上市後的思考 腫瘤資訊2018-05-12 作者 月下荷花 JAK2抑制劑上市已近7年，極大改變了骨髓增殖性腫瘤的治療現狀。義大利的Passamonti教授在BLOOD雜誌上撰文，詳細闡述了JAK抑制劑的治療結果，著重描述了蘆可替尼的臨床應用與管理，並明確了未來骨髓纖維化治療的新需求。骨髓增殖性腫瘤(MPNs)是克隆性血液疾病，主要包括原發性血小板增多症（ET）、真性紅細胞增多症（PV）和原發性骨髓纖維化（PMF），三者均可發生原始細胞轉化或發生PV/ET後MF。三種疾病具有相同的驅動突變JAK2、CALR和MPL，多為排他性存在。95%-97%的PV有JAK2 V617F突變，其他為外顯子12突變，5%的ET和5%-10%的PMF為MPL突變，70%的JAK2/MPL陰性ET和PMF為CALR突變。JAK2、MPL和CALR 突變可造成小鼠MPN表型，所有突變均通過JAK2/STAT途徑發揮作用。研究顯示，無論何種驅動突變，所有MPN均有JAK2信號活化。因此，JAK/STAT是MPNs中關鍵信號途徑，這促進了JAK2小分子抑制劑（JAKi）治療MPNs迅速發展。2011年11月，FDA批准蘆可替尼（RUX）用於治療中高危骨髓纖維化（MF），包括PMF、PV/ET後MF。2014年12月，FDA批准RUX治療羥基脲（HU）耐藥/不耐受的PV。
MPN分子複雜性和JAK抑制JAKis的治療反應與驅動突變在JAK/STAT途徑中的作用和JAKis本身的作用機制有關。JAKis只有部分療效，原因是靶定的信號途徑在正常造血中也是必需，缺少特異性JAKis；基因型和臨床表型相關，影響JAKis有效性，JAK2V617F血栓風險增加，影響治療與預後；JAK-STAT途徑外突變超越了JAKi的直接作用，影響其他基因表達，是遺傳學不穩定的表現。研究顯示，不止一個高危分子突變（ASXL1、EZH2、IDH1/2、SRSF2）對MPNs預後有不良作用，RUX對攜帶高危分子改變的MF有效，但不能完全改變不良預後。另外，宿主效應、PI3K/AKT/mTOR、 RAF/MEK/ERK等多個途徑與JAK-STAT協作，參與MPNs發病，也可能成為潛在的治療靶點。
JAK抑制治療MPN的早期結果 治療MF的JAKis包括RUX、fedratinib（FED）、pacritinib（PAC）和momelotinib （MMB），目前只有RUX進入臨床。在所有MF臨床研究中，納入的患者均為中高危PMF和PV/ET後MF，主要研究終點是SVR（脾容積反應，MRI減少35%）和症狀反應（症狀評分TSS減少50%）。在PV和ET採用RUX治療的研究中，納入患者均為HU不耐受或耐藥者，旨在明確RUX二線治療活性。
個體化選擇JAKi治療MF在研究結果橫向比較時，應注意患者中位年齡；PV/ET後MF與PMF的比例；基線脾大小、血紅蛋白和血小板（＜100×109/L為PMF不良預後因素）等因素。根據現有的研究結果，所有JAKs對脾大均有治療作用，並且RUX、FED和MMB對脾大的治療作用更突出，PAC對血細胞減少患者更有前景，MMB可減輕貧血，FED作為RUX失敗後的二線治療活性更好。
JAKi二線治療PV和ET的思考RUX有60%的紅細胞容積控制率和40%的SVR率，是PV有效的二線治療。RESPONSE研究納入的主要是HU和干擾素治療失敗的患者，總體結果很好，但在PV治療上有些問題需注意。首先是紅細胞容積是血栓的代替終點，RESPONSE研究80周隨訪分析顯示，RUX和標準治療的血栓事件率分別為1.8×100患者-年和8.2×100患者-年，4年隨訪RUX的血栓發生率降至1.2×100患者-年，逆轉了PV的自然病程。其次是HU耐藥/不耐受的概念在臨床應用中存在問題。如患者採用HU聯合放血維持紅細胞容積＜45%，是否還需要RUX？回顧性研究顯示，HU+≥3次放血/年患者血栓發生率高於HU+0-2次放血/年患者，亦有前瞻性研究顯示，放血並不影響血栓，但PV中如何放血並無明確證據；另外，進行性脾大、有症狀、使用HU時仍有骨髓增殖表現、HU不耐受均是RUX治療指征，上述因素均影響疾病事件發生率和生活品質。第三，現有研究並未探討RUX對延遲或預防PV後MF的作用，然而已有報導RUX治療下進展為MF的病例。HU耐藥/不耐受的ET採用RUX治療可降低白細胞和血小板，並改善ET相關症狀，然而與目前標準二線治療相比，並無優勢，在此情況下使用RUX仍有爭議。ET是良性疾病，進展為MF的風險很低，其他治療如干擾素或阿那格雷也可作為治療選擇。
RUX已取得的成果與前景60%的進展期MF經RUX治療後可達50%SVR，並可持續很長時間。脾大小對MF的影響也有了結果，前瞻性COMFORT研究顯示，基線脾容積每增加5dL，死亡風險增加1.14倍，因此，RUX治療後的SVR可能成為生存替代終點。事實上，任何RUX治療後的SVR都與好的預後相關，SVR≥25%時生存優於SVR無改善或脾容積增加者，但治療中可能需要劑量調整，尤其治療前4-6個月。RUX的另一個療效是症狀控制，除顯著改善生活品質外，症狀減少意味著去除了影響結果的變數。此外，症狀負荷與細胞因數活化有關，JAKis促進了對MPN病理生理中炎症作用的理解。抗細胞因數作用主要與JAK1抑制有關，選擇性JAK1抑制劑itacitinib可使28-35%進展期MF患者症狀減少，與RUX相似。治療的更高要求是在疾病早期採用JAKis或itacitinib切斷細胞因數作用或使其病理作用降至最低。細胞因數活化不僅引起症狀，而且誘導骨髓纖維化進展，與MF和PV的結果直接相關。RUX能穩定或減低骨髓纖維化，將抑制骨髓纖維化作為新藥或聯合用藥的研究終點，雖然很有前景，但需要多次骨髓活檢評估，如單次纖維化減少但不伴血細胞計數正常、脾大改善，不能成為進展期MF的評估終點。RUX對JAK2V617F突變負荷的作用研究顯示，1/3患者負荷減少20%，PV患者平均減少12%-40%，少有完全分子緩解，32%可獲得部分分子緩解。目前無明確證據顯示，MF克隆減少與臨床參數控制有關，但PV基因負荷明顯減少的患者中，80%有脾治療反應，但與細胞計數改善不相關，提示基因型和臨床表型改善缺少關聯。這在imetelstat（端粒酶抑制劑）治療ET時也有體現，該藥有100%血液學反應，88%分子反應，但不改善血管事件。RUX對生存的影響也需關注，COMFORT研究5年資料更新顯示，RUX治療患者的中位生存5.3年，優於對照組，也優於PMF標準治療的歷史對照。
蘆可替尼治療的管理RUX在MF中應用廣泛，在HU耐藥/不耐受PV中應用較少，但在臨床研究中已出現一些值得關注的結果。
RUX治療時貧血加重RUX最常見的劑量依賴性作用是貧血和血小板減少，兩項COMFORT研究中，治療第一周/月時所有MF患者血紅蛋白均下降，51%的患者至少輸血一次，5%需要暫停RUX治療。另有研究提示疾病早期時治療，血液學毒性可能會更輕微。疾病相關貧血影響MF患者生存，但RUX誘發的貧血並不影響生存，其他JAKis如PAC、MMB或NS-018（JAK2/Src抑制劑）的血液學毒性相對較小。如何改善MF疾病相關或RUX所致貧血仍不清楚，輸血和去鐵治療是合理手段，EPO也有一定作用。
RUX治療骨髓纖維化時感染 JAKis上市前證據顯示，感染占MF死因的10%，IPSS高評分和脾大是感染的重要因素。COMFORT-2研究顯示，感染常累及尿道或肺，帶狀皰疹感染和敗血症性休克較多，少數患者發生結核感染。RESPONSE研究中RUX治療時的感染與對照組相似。最近，SIE-ELN公佈了RUX治療指南，指南中未限制RUX使用，但需密切監測，有風險因素患者應行預防治療。
RUX治療時的腫瘤 PV和MF的前瞻性研究顯示，RUX治療患者非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）發生率增加，然而COMFORT和RESPONSE研究雖然排除了近5年有惡性疾病的患者，但並未排除皮膚癌患者，研究中有NMSC歷史的患者發生皮膚癌幾率更高。另有小型研究顯示，患者發生B細胞淋巴瘤增多。JAKis上市前研究發現MPN患者繼發惡性疾病風險增高。SEER資料顯示，10年時繼發癌症發生率15.2%，累及血液系統、口腔、腦、食管、肺、皮膚、子宮卵巢、前列腺、腎、甲狀腺，其中皮膚腫瘤最多。RUX治療隨訪中應皮膚科規律隨訪，早期發現損害；教育患者避免過度日照；多次皮膚癌復發患者，尤其治療反應較差時，考慮停藥。
JAK抑制劑耐藥 2%-5%的患者JAKis原發耐藥，失去脾反應多發生在隨訪期間，原因如下：推薦使用最高安全劑量控制脾大，減低RUX劑量可導致SVR獲益消失；疾病進展為加速期或急變期時，患者多有脾大；JAKis耐藥機制可能與JAK2激酶獲得性突變、JAK家族異二聚體導致JAK-STAT持續活化和保護性細胞因數效應有關。
RUX治療和移植時機 證據顯示，RUX治療進展期MF，治療反應多發生於最初6個月，持續無反應者應考慮臨床研究。在精准醫療時代，如何預測RUX治療反應很重要。COMFORT亞組分析顯示，所有MF都可獲益於RUX，但超過3個突變與脾反應和治療停止時間負相關。大型回顧性研究顯示，IPSS高評分和延遲RUX治療是低反應率預測因素，提示應在疾病早期採用RUX治療；NCCN指南建議中低危MF伴症狀時也應使用RUX；前瞻性JUMP研究顯示，中危-1MF採用RUX治療有效率很高、安全性很好。Passamonti教授推薦根據ELN指南，採用RUX一線治療有症狀脾大患者。JAKi時代，MPNs採用幹細胞移植的適應症並無改變，包括中危-2、高危MF及中危-1伴高危特徵。移植與RUX的適應症趨於一致，RUX可改善移植相關風險因素如脾大和症狀，因此多數患者在移植前採用RUX治療，有研究已證實該治療順序的可行性。另有回顧性研究評估了RUX治療反應對移植的影響，移植前JAKi治療患者結果更優，移植前JAKi治療反應具有預後作用，RUX治療失敗患者的結果很差，但移植可改善結果。
骨髓纖維化治療臨床新需求 MF採用RUX治療失敗後的處理是未來的主要研究內容，但失敗的定義尚無標準。若以脾容積減少35%作為研究終點，則未達標者或隨訪中反應丟失者均可定義為失敗。照此標準，60%-70%的RUX治療患者將以失敗告終，它們均是其他JAKis、臨床研究或移植的侯選者。另一種情況也應被認為是RUX治療失敗，即外周血或骨髓中原始細胞進行性增高。如何治癒、延遲或預防RUX治療失敗需要進一步研究，對MF病理生理學理解的提高可以促進新的治療靶點研究，許多含RUX的聯合治療也在評估中。
評論 JAKis的臨床應用提高了MF和PV的治療目標，MF主要是改善脾容積、症狀和生存預後，PV主要是控制紅細胞容積。臨床應用中要注意監控JAKis副作用，尤其是皮膚腫瘤和感染性疾病。目前仍需要更多研究進一步改善現有治療結果。
參考文獻 The role of JAK2 inhibitors in MPN seven years after approval. Blood 2018 :blood-2018-01-791491責任編輯：腫瘤資訊-Amiee
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