下一個十年，綠葉製藥想做什麼？——專訪綠葉製藥全球研發總裁李又欣 醫藥經濟報一年前，李又欣在接受採訪時提到，綠葉製藥將通過搭建長效及緩釋製劑、新型化合物、脂質體與靶向給藥技術、透皮釋藥技術和生物抗體技術五大研發平臺，專注於具有高技術壁壘的新製劑和生物藥研發。而後將近一年的時間裡，綠葉製藥動作不斷。通過和國際上做前沿研究的創新型藥企合作，公司的觸角開始延伸到具有前瞻性研究意義的新製劑和生物藥領域。相應的，公司的研發平臺也做了調整。從此前五大研發平臺的建立，合併、增加成先進藥物遞送技術、新型抗體、優化小分子藥物、細胞基因治療四大平臺。
這麼佈局的原因是什麼？2017年，綠葉製藥實現銷售收入38.2億元人民幣，同比增長30.7%；正常化EBITDA達到14.9億元人民幣，同比增長30.6%。其財報顯示，公司的業績呈現強勁增長，國內、國際業務齊頭並進，海內外市場的新藥研發和上市進程獲得推進。"過去十幾年，公司佈局的化藥、多肽長效靶向製劑產品到今天都陸續進入開發的後期，從2019年開始，每年都會有新藥在全球上市，早期的研發投入將逐漸進入收穫期。"李又欣解答到，綠葉製藥是在佈局下一代的產品，在為2025年以後的全球市場做準備。司高層在思考，當公司這一代產品上市後，下一個方向在哪裡？"我們的優勢是什麼？如何往前延伸？"
延伸佈局新製劑"我們還是會保持自己原來製劑技術的優勢，在製劑領域向下延伸。"李又欣對製劑延伸路徑給出了規劃：從常規的化藥、多肽，會逐步走向蛋白製劑、基因製劑、小分子核酸製劑，還要考慮精准給藥的智慧製劑。於是，2017年11月，綠葉製藥入股位於美國伊利諾州斯科基市的生物技術公司Exicure Inc.，用於推進新型核酸藥物的研究開發。據悉，其三維球形核酸（SNA™）平臺技術旨在充分發掘核酸類藥物在治療各類器髒疾病的潛力，極大彌補了傳統核酸藥物的不足，有望治療多種疾病。"我們看重的是這家公司的製劑技術，在原本的脂質體和微球給藥技術平臺的基礎上，Exicure的核酸技術可以與我們優勢互補，進而幫助我們延伸製劑領域的佈局。"李又欣提到。他認為，核酸藥物必將成為未來創新藥物研發的主流趨勢之一。三維球形核酸技術將與綠葉製藥已有的脂質體和微球給藥技術發揮協同效應，開發針對腫瘤和其他具有高度臨床需求疾病的治療性新型核酸藥物。生物藥是未來研發的方向，製劑領域也一樣。李又欣指出，大分子生物藥，包括蛋白、核酸、基因在內，給藥系統研發的難度都比較大。"但這又是機遇，我們要考慮從小分子給藥到大分子給藥，從被動給藥改為主動精准給藥。"他想像，如果把大分子藥物從注射給藥變成口服給藥，不是能更好地解決臨床需求？另外，如果有智慧製劑來主動給藥，是不是會更好？李又欣在交談過程中，透露著對智慧製劑研發的熱情。"有人曾經問過我，為什麼胰島素微球做不成？實際上這是目前被動給藥的問題，這種給藥體系，一旦給藥後，就沒有可能在體外進行控制，顯然這對胰島素這類藥物是不合適的，但未來的製劑發展，可以通過智慧給藥系統，設定生理資料來設定給藥劑量，從而實現主動給藥，根據需求調節劑量，可以充分保證療效和安全性。""這個離上市可能還有點距離，但是代表著未來的發展方向。到目前為止的給藥系統，主要是材料學的發展帶來的，下一代的製劑技術，資訊、電子等技術的發展，將帶來了新的跨界影響。"李又欣表示。在國際上，智慧製劑還處在開始的階段，但已經走上了未來醫藥研發的舞臺。綠葉製藥從觀察開始變為行動，目前也在和一些公司談智慧給藥的項目。
"跳一跳"佈局生物藥 綠葉製藥的研發戰略，一方面是要製劑延伸；另一方面便是要深度佈局生物藥，甚至要"跳一跳"，佈局當前最前沿的生物藥領域研發，如基因和細胞治療等。這也意味著公司要從高技術壁壘低風險研發逐步轉向高技術壁壘高風險研發。公司在波士頓設立的研發中心，目的也是為往下一代生物藥發展做準備，開發2025年以後的產品。據瞭解，公司目前在國內和海外的多個生物抗體藥物的研發進展順利。在研生物抗體新藥LY01008，即重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液，在華開展的III期臨床試驗進展順利，新出爐的I期臨床試驗資料成功達到預設終點指標。另一個在研藥物LY06006，重組抗RANKL全人單克隆抗體注射液，也已在國內進入I期臨床。"可以看到，目前國內外藥物研發的週期更新反覆運算特別快，所以我們要提前佈局，甚至要'跳一跳'，作為國際化的目標，研發直接跳到國際上最前沿的研發方向。"李又欣對生物藥的佈局作出了分析。去年年底，綠葉製藥與ABPRO將共同研究、開發及商業化至少兩個新型雙特異性抗體產品以用於腫瘤免疫學領域。今年第一季度，綠葉製藥又與美國加州的生物技術公司Excel Biopharm LLC簽署合作協定，共同開發用於下一代腫瘤免疫療法的治療型抗體。腫瘤治療領域是綠葉製藥聚焦的四大核心治療領域之一，而腫瘤免疫治療被譽為推動未來腫瘤治療新發展的創新治療選擇。在李又欣看來，目前腫瘤免疫治療領域，參與PD-1和PD-L1研發的企業已有不少，綠葉製藥希望在下一代免疫治療技術如下一代CAR-T、以及更新的下一代藥物上做研究。今年5月，綠葉製藥集團宣佈與位於美國波士頓地區的生物技術公司Elpis Biopharm達成合作並簽署授權協定，共同探索和開發嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）及生物候選藥物，用於下一代腫瘤免疫治療。根據合作協定，Elpis Biopharm將使用其獨有的抗體發現平臺來生產由綠葉製藥指定靶點的CAR-T候選產品，而綠葉製藥將負責在中國範圍內開發和商業化基於該合作的所有候選產品。"CAR-T是腫瘤免疫治療未來的發展方向之一，但現在也存在不少困難，比如主要集中在血液瘤領域，治療空間有限，而且價格昂貴。但是今後的研究會向實體瘤領域延伸，前景廣闊。"李又欣說道。
用合作撬動未來 從綠葉製藥的研發佈局看，可以發現，公司主要以自主研發和外部合作雙管齊下的方式開展各個領域的研究。"在今天研發週期縮短，而投入成本變大的環境下，都是自己獨立開發產品對於佈局多個產品線的藥企來講，便不可取。因此，除了自主研發以外，分階段合作研發也是國際趨勢。"李又欣說。根據不完全統計，近十年全球上市的重磅新藥有一半是跨國藥企從小型研發公司買來的。如諾和諾德購買了美國Zymogenetics公司的酵母表達胰島素；以色列藥企梯瓦以32億美元收購罕見病藥物研發公司Auspex，獲得其一系列中樞神經系統相關疾病的治療藥物。於是，綠葉製藥以波士頓研發中心為依託，利用核心地帶高校、創新型公司的資源，和不同的公司開展合作。其中，與Exicure的入股式合作，則是綠葉製藥合作模式的另一種嘗試。李又欣解釋到，公司的新技術平臺有兩種合作模式。第一種是合作開發；另外一種便是投資入股，成為公司的股東之後，可以更早地發現該公司的研發進展，具有一定的先發優勢，可以找到好的項目。通過合作壯大公司產品線，為行業所熟知的莫過於輝瑞。2010年，輝瑞建立起了由一長串並購交易構成的研發管線。其前期花費8.5億美元買下默沙東在研免疫檢查點藥物avelumab，該藥於2017年3月獲FDA批准用於治療轉移性默克爾細胞癌，是PD-1/PD-L1抑制劑獲批的首只藥物；與Cellectis合作開發的CAR-T細胞療法UCART19的實驗性新藥申請（IND）也順利獲批，可在美國開展人體臨床試驗；由Spark Therapeutics研發，輝瑞負責臨床試驗的SPK-9001於2016年獲得FDA突破性認定用於治療乙型血友病；同年，輝瑞還斥資140億美元收購了Medivation，獲得一隻處於研發末期的聚腺苷二磷酸（PARP）抑制劑talazoparib。這也是近些年跨國藥企的研發模式，以價值取向和研發效率為目標，早期發現主要委託外部研發公司，自己則主要進行商業轉化。"未來，綠葉還會有更多國際化的合作，通過合作開發或者參股企業，來撬動公司的未來。"李又欣說。
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