藥監局 出台: 中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則

這些中藥材，會損害你的肝臟 來源：賽柏藍昨日（6月19日），國家藥監局發佈《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》，同時發佈《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》起草說明。

中藥藥源性肝損傷的嚴重性 根據起草說明，藥源性肝損傷是常見的藥物嚴重不良反應之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡；藥源性肝損傷也是國內外藥物研發失敗、增加警示和撤市的重要原因。 目前，國內外藥源性肝損傷的臨床診斷和研究方法主要是針對臨床診斷而研製，目標使用人群主要是臨床醫師，對於新藥研發中的中藥藥源性肝損傷的臨床評價均具有一定局限性。 主要表現在由於中藥組方和用藥的複雜性，難以將每味藥物單獨評價打分，對因果關係評價關鍵證據的缺失（計0分）可能對評價結果帶來重大偏倚，且/或難以根據分值的高低明確與診斷的正相關性，對於中藥藥源性肝損傷的因果關係評價的判斷強度和可信度有待提高。

指導原則的重要性 根據起草說明，由於中藥物質基礎和作用機制的複雜性、非臨床安全性研究薄弱、臨床不合理用藥和藥源性肝損傷的特異性診斷指標缺乏等因素導致中藥藥源性肝損傷具有較大的隱匿性，誤診率較高，中藥藥源性肝損傷的預測和防控面臨極大難題。 此外，我國的醫藥衛生保障條件存在一定的資源配備不平衡問題，大眾對於中藥的安全性防範意識較為薄弱，藥品安全風險防控能力建設相對滯後。 因此，亟需建立一套符合中國國情和中藥特點的藥源性肝損傷風險評價與管理體系，以指導和幫助中藥研發、審評、監管、使用相關人員，有效捕捉和識別中藥藥源性肝損傷風險信號，科學厘定患者肝損傷與中藥之間的因果關係，系統評價相關中藥的安全性及風險獲益比，有針對性制定中藥藥源性肝損傷的風險控制措施，提高中藥新藥研發的成功率，實現中藥產品全生命週期安全性風險管控，促進我國中醫藥產業健康持續發展。

須正視中藥肝損傷問題 在賽柏藍此前的文章《炸開鍋！這些藥致肝癌？》（點擊閱讀）提到，去年10月份，一篇關於馬兜鈴酸的論文，在權威醫學期刊《Science Translation Medicine》上，並榮登該雜誌封面。這篇探討馬兜鈴酸與肝癌關係的論文，瞬間在全社會炸開了鍋。隨後，中國腎病治療領域的權威專家，中國工程院院士、解放軍總醫院腎病專科醫院院長陳香美，國家重大科學研究計畫專案首席科學家、解放軍總醫院腎臟病科主任醫師謝院生，共同在《中國醫學論壇報》發表文章表示，其實，上述文章並沒有提供馬兜鈴酸導致肝癌的直接證據，更沒有中藥導致肝癌的直接證據。 專家認為，中醫中藥不是萬能的，也不是萬惡的。不能因為部分中藥中含有馬兜鈴酸等有毒物質就全盤否定中藥甚至中醫。中藥無副作用本身就是一個偽命題，是藥三分毒。起草原則也提到，本指導原則針對藥品全生命週期（臨床前、臨床試驗期間、上市後）的肝損傷進行風險識別和評估，用於指導新藥研製和臨床使用過程中有效防控中藥藥源性肝損傷，供中藥研發、生產、醫療和監管機構使用。而既往發佈的臨床診療指南主要用於指導臨床應用中藥發生肝損傷病例的診斷和治療，主要面向的是醫生，明確特定的損肝中藥種類並非必需要求。

這些中藥會損害你的肝臟 宋秉智等發表在《山西中醫學院學報》的學術文章，《肝毒性中藥及其與藥性和有效成分的關係——對55種中藥肝毒性文獻資料的分析報告》中分析到，以下中藥存在肝毒性：

生物鹼類 生物鹼為一類含氮有機化合物，普遍存在於各科植物中，具有很強的生理活性。具毒副作用的生物鹼大多數侵害中樞神經系統及植物神經系統，但也有一些生物鹼具有典型的肝臟毒性，如菊科的千里光屬、款冬屬、蜂鬥菜屬、澤蘭屬，紫草科的紫草屬、天芥菜屬、倒提壺屬和豆科的豬屎豆屬。它們化學結構中的不飽和酯型吡咯雙烷生物鹼，能使肝細胞的RNA聚合酶活性下降，RNA和DNA的合成能力降低，細胞核內染色質不斷增大，引起異常核分裂，形成多核巨細胞，急性期引起大量肝小葉中央區壞死，病變後期網狀纖維塌陷，出現肝纖維化，有的似布-加（Budd-Chiari）綜合征，肝纖維化繼續發展形成肝硬化。中藥中的川烏頭、雷公藤、喜樹、光慈菇、藜蘆、蘿芙木、常山、石榴皮、山豆根、苦豆子、石蒜、野百合、千里光、菊三七、土三七、貓尾草、大白頂草等含有的生物鹼都是引起肝損害的化學成分。

苷類 苷類是由糖和非糖部分結合而成的一類化合物，可分為強心苷、氰苷和皂苷三類：強心苷和氰苷引起的肝損傷報導較少，含有皂苷的黃藥子、三七、商陸等都是公認的肝毒性中藥。大鼠連續注射3天三七總皂苷450mg/kg，血液丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）顯著升高，組織病理學檢查出現肝細胞變性、壞死。0.28g/kg梔子苷連續灌胃3天，大鼠血清中的ALT、AST活性明顯升高，膽紅素（TBIL）含量增加；病理觀察可見明顯的肝細胞腫脹、壞死，大量炎症細胞浸潤等形改變。引起肝損害的化學成分為苷類的中藥還有黃花夾竹桃、夾竹桃、八角楓根、商陸、黃藥子、狼毒、澤瀉、虎杖、望江南子、大戟、鴉膽子、番瀉葉、何首烏等。

毒蛋白類 引起肝損害的化學成分為毒蛋白的中藥有蒼耳子、巴豆、蓖麻子、油桐子、相思子、麻瘋樹、天花粉、蜈蚣、蛇毒、蝮蛇、葛上亭長等。蒼耳子所含的毒性蛋白可引起胃腸消化道中毒，嚴重者出現黃疸、消化道出血、肝臟腫大壓痛，ALT、AST明顯升高，病理組織學檢查為肝臟退行性改變壞死。蓖麻子的毒性成分是蓖麻堿和蓖麻毒素（即蓖麻毒蛋白）。蓖麻毒素是一種細胞原漿毒，易使肝、腎等實質細胞發生混濁腫脹、出血及壞死。蓖麻毒蛋白的作用機制是阻斷蛋白質的合成，和相思豆毒蛋白的機制相似；相思豆蛋白的毒性反應可使肝臟壞死、淋巴充血，這是由於相思豆毒蛋白通過失活核糖體亞單位終抑制蛋白質的合成所致。

萜類及內酯類 川楝子、大戟、馬桑葉、艾葉、苦楝子等所含萜類及內酯類成分能引起肝損傷。川楝子的毒性成分川楝素（四環三萜），可引起急性中毒性肝炎，出現轉氨酶升高、黃疸、肝大叩痛，病理檢查出現肝細胞變形、胞漿透明、胞核縮小、染色質融合成片、肝竇極狹窄、肝細胞索離散、胞核消失或變性。

蒽醌衍生物類 有效成分為蒽醌衍生物的大黃、何首烏也能引起肝損傷。灌服或注射大黃蒽醌或大黃浸膏，能引起大鼠甲狀腺腺瘤樣變化，肝細胞退行性變性，肝靜脈淤血。大黃的毒性成分是其所含的蒽醌衍生物及鞣質等成分，長期服用蒽醌類瀉藥可致膠原纖維蓄積而導致纖維化。

重金屬類 朱砂、雄黃、輕粉、密陀僧、膽礬、鉛丹等所含重金屬為肝毒性成分。朱砂中的汞主要以硫化物形式即硫化汞(HgS)存在。口服朱砂有少量汞能被胃腸道吸收，並分佈於血液和全身多個臟器。引起血、心、肝、腎、腦蓄積性中毒，肝中毒表現為肝細胞濁腫、變性，局灶性壞死，ALT升高。

鞣質類 包括五倍子、石榴皮、四季青、訶子等。五倍子中含有大量水解鞣質對肝臟有直接毒性作用，其主要毒性成分為鞣質，其毒性損害程度與劑量呈正相關。長期使用五倍子可引起肝細胞脂肪變性，極大劑量則引起灶樣性肝細胞壞死，肝小葉中心壞死、脂肪肝，甚至肝硬化。同時伴有肝功能及肝的生化指標異常。

其他毒性成分 藤黃、紅茴香根、大風子、半夏、芫花、甜瓜蒂等所含酸類、醇類為毒性成分；細辛、艾葉、土荊芥、芸香、薄荷、杜衡、麝香草等所含揮發油亦可導致肝損害。