(合併用藥: 中藥注射液問題) 藥監局限制使用！雙黃連注射液/ 上市公司業績下滑: 步長製藥/金陵藥業/哈藥集團/華潤三九

昨天，這個知名中藥品種，被國家藥監局限制使用！醫藥行業領先的新媒體平臺 賽柏藍、證券日報、21世紀經濟報導 整理：凱西 昨日，國家藥監局發公告，責令雙黃連注射液修改說明書，4歲以下兒童、孕婦禁用。6月11日，國家藥監局發佈《關於修訂雙黃連注射劑說明書的公告（2018年第31號）》。

4歲以下兒童禁用 賽柏藍經比對發現，說明書新增要求包括警示語，禁忌項等內容。一、應增加警示語，內容應包括：本品不良反應包括過敏性休克，應在有搶救條件的醫療機構使用，使用者應接受過過敏性休克搶救培訓，用藥後出現過敏反應或其他嚴重不良反應須立即停藥並及時救治。二、【禁忌】項應當包括： 1．對本品或黃芩、金銀花、連翹製劑及成份中所列輔料過敏或有嚴重不良反應病史者禁用。2．4周歲及以下兒童、孕婦禁用。

出現死亡病例，總局三次發文 此前，國家食藥監總局就雙黃連注射液不良反應事件曾三次發文。2009年9月16日，國家食藥監總局通報，多多藥業有限公司生產的雙黃連注射液在使用中出現嚴重不良事件。決定暫停銷售和使用標示為多多藥業有限公司生產的雙黃連注射液。2009年2月11日，衛生部、國家食品藥品監督管理局接到青海省報告，青海省大通縣3名患者使用標識為黑龍江烏蘇里江製藥有限公司佳木斯分公司生產的雙黃連注射液（批號：0809028、0808030，規格20毫升/支）發生不良事件，並有死亡病例報告。國家食藥監局要求各級各類醫療機構和藥品經營企業立即暫停使用、銷售並封存黑龍江烏蘇里江製藥有限公司佳木斯分公司生產的雙黃連注射液。2009年5月18日，國家食藥監總局發佈藥品不良反應信息通報（第22期） 警惕左氧氟沙星、雙黃連注射劑的嚴重不良反應。通報顯示，自2001年11月，國家藥品不良反應監測中心（以下簡稱國家中心）首次通報了雙黃連注射劑引起的過敏反應。 通報發佈後，國家中心仍陸續收到有關雙黃連注射劑的嚴重不良反應/事件報告。雙黃連注射劑死亡病例報告分析顯示，80%的患者有合併用藥，多數合併使用了1-4種的注射劑，主要為利巴韋林、青黴素、地塞米松、頭孢曲松、清開靈、頭孢噻肟鈉等。 死亡的主要原因為過敏性休克和過敏樣反應，不排除原患疾病進展、合併用藥、混合配伍、過敏體質、救治不及時或不當等。此外，國家中心收到的雙黃連注射劑嚴重不良反應/事件報告顯示，該產品存在臨床不合理使用情況，並且部分不合理用藥問題已經引起嚴重不良事件。那時，國家食藥監總局就建議對於無完善的急救藥品和設備的醫療機構，慎用雙黃連注射劑。

不良反應多，漸被冷落 繼世界上首個中藥注射劑品種--柴胡注射液被責令修訂藥品說明書，兒童禁用後，作為2015年版中國藥典收錄的5個中藥注射劑之一的雙黃連注射劑也被要求4歲以下兒童禁用。據賽柏藍瞭解，2015年版中國藥典只收錄了5種中藥注射劑，包括止喘靈注射液、注射用雙黃連（凍幹）、清開靈注射液、燈盞細辛注射液和注射用燈盞花素。其實，關於雙黃連注射液的不良反應，業內一直有所探討。比如說"雙黃連注射劑"由金銀花、連翹、黃芩等3味中藥材組成，金銀花中的有效成分綠原酸是一種致敏原，黃芩苷是藥疹反應的主要原因。另外，據報導，對12個廠家生產的雙黃連注射劑品質分析發現，綠原酸、黃芩苷、連翹苷的含量不統一。一三甲醫院主任藥師回複賽柏藍訪問說，雙黃連注射液不穩定，易吸出結晶，醫院基本不用。一位基層醫生也向賽柏藍表示，無論是村衛生室還是基層醫院，這一藥品使用的都較少。

45種中藥注射劑使用受限 同時，這位基層醫生更進一步表示，由於中藥注射劑不良反應多，醫生怕出問題，用的都比較少，甚至不使用。說到安全性問題，中藥注射劑近段時間又被推到了風口浪尖。日前，國家藥監局才要求柴胡注射液修訂說明書，強調"兒童禁用"。據有關媒體統計，從2005年至今，共有柴胡注射液、魚腥草注射液、紅花注射液、冠心寧注射液、魚金注射液、複方蒲公英注射液、蓮必治注射液及穿琥寧注射液這7種常見中藥注射劑被責令修改說明書，注明兒童或孕婦禁用或者慎用，且至少有45種中藥注射劑臨床使用受限，或被責令修改說明書標注慎用、禁用人群。2017年新版醫保目錄出臺，中藥注射劑的醫保限用清單與2009年版醫保目錄相比，翻了三倍多。受限使用的中藥注射液品種從2009年的6種增加到26種 除了參麥注射液、丹參注射液、蓮必治注射液、清開靈注射液、魚腥草注射液和注射用丹參多酚酸鹽，包括喜炎平注射液、紅花注射液等也在受限之內。

限制使用、重點監控"雙管齊下"不少省份更從醫保支付標準上著手，對於中藥注射劑進行限制使用。 2017年3月，福建省醫保支付標準出臺，明確對以中藥注射劑為代表的輔助用藥，最高支付70%，最低為0；在安徽省公佈的臨床用藥重點監控目錄中，至少20種中藥注射劑支付比例減少至50%。此外，在醫保控費壓力下，不少省份先後建立了重點監控藥品制度，中藥注射劑是重點監控對象。拿丹紅注射液來說，據媒體報導，其被選入地方公立醫院醫保控費重點監控目錄達55次之多。 更有業內人士猜測，隨著國家醫保目錄的動態調整，對於中藥注射劑的限制將從依靠行政命令限(停)用轉變為通過"醫保限制支付"或"零支付"。

中藥注射劑企業業績普遍下滑 米內網資料顯示，2017上半年重點城市公立醫院中成藥終端中藥注射劑TOP10產品銷售額合計接近30億元。這10個產品集中在心血管、腫瘤、清熱解毒用藥和腦血管疾病四大領域，其中絕大多數為獨家產品，最近幾年這10個中藥注射劑的增長率都不約而同地出現了下滑現象。

不少中成藥企業2017年的年報也印證了這一事實 步長製藥2017年年度財報顯示，丹紅注射液2017年生產量同比（2016年）減少11.35%、11.33%。上市公司金陵藥業生產的脈絡寧注射液，銷售額連續兩年（2017年、2016年）下跌，2016年跌幅5%，2017年跌幅高達51.47%。 哈藥集團中藥二廠的注射用丹參（凍幹），銷售額在2016年和2017年分別下降了16.5%、41.82%。此外，華潤三九2017年年報顯示，報告期內，中藥注射劑產品在政策壓力和招標降價的環境下，實際銷量有所下滑。 近日，華潤三九在投資者關係活動記錄表中也表示，中藥注射劑占總體營收上比例已下降，比例約8%；但從盈利貢獻上看，占比超過10%。中藥注射劑和輔助用藥市場受大環境影響整體不佳，第一季度表現低於預期，長期並不樂觀，未來可能還會小幅下滑，目前正在穩定市場規模。另外，麗珠集團在投資者關係活動記錄表中介紹，近兩年來，不少中藥注射劑都受到醫改政策、招標降價等影響，尤其從2017年四季度起，疊加了新版醫保以及藥占比的壓力，參芪扶正注射液在部分醫院承壓較大，在2018年一季度，該品種出現了收入端24.7%的下降。面臨如此處境，開展上市後再研究、再評價工作成為中藥注射劑企業自證產品安全性和有效性的重要方式。至於，國家版本的中藥注射劑再評價工作何時啟動，仍未有明確消息。據悉，國家相關部門也一直在推進此事。

附件：雙黃連注射劑說明書修訂要求 一、應增加警示語，內容應包括：本品不良反應包括過敏性休克，應在有搶救條件的醫療機構使用，使用者應接受過過敏性休克搶救培訓，用藥後出現過敏反應或其他嚴重不良反應須立即停藥並及時救治。二、【不良反應】項應當包括：過敏反應：潮紅、寒戰、發熱、皮疹、瘙癢、呼吸困難、憋氣、心悸、紫紺、血壓下降、喉水腫、過敏性休克等。全身性損害：畏寒、寒戰、發熱、疼痛、乏力、蒼白、多汗、水腫、顫抖等。呼吸系統：呼吸急促、咳嗽、憋氣、咽喉不適等。心血管系統：胸悶、心悸、心律失常、血壓升高等。消化系統：噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口麻木等。神經精神系統：頭暈、頭痛、麻木、抽搐、煩躁、意識模糊等。 皮膚及附件：皮疹、蕁麻疹、斑丘疹、紅斑疹、皮膚發紅、腫脹、瘙癢、皮炎等。用藥部位：皮疹、瘙癢、疼痛、紅腫等。其他：眼充血、靜脈炎等。

三、【禁忌】項應當包括：1 對本品或黃芩、金銀花、連翹製劑及成份中所列輔料過敏或有嚴重不良反應病史者禁用。2．4周歲及以下兒童、孕婦禁用。

四、【注意事項】項應當包括：1．本品不良反應包括過敏性休克，應在有搶救條件的醫療機構使用，使用者應接受過過敏性休克搶救培訓，用藥後出現過敏反應或其他嚴重不良反應須立即停藥並及時救治。2．嚴格按照藥品說明書規定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。3．嚴格掌握用法用量。按照藥品說明書推薦劑量使用藥品。不超劑量、過快滴注和長期連續用藥。4．本品保存不當可能會影響藥品品質，用藥前和配製後及使用過程中應認真檢查本品及滴注液，發現藥液出現渾濁、沉澱、變色、結晶等藥物性狀改變以及瓶身有漏氣、裂紋等現象時，均不得使用。5．嚴禁混合配伍，謹慎聯合用藥。本品應單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。如確需要聯合使用其他藥品時，應謹慎考慮與本品的間隔時間以及藥物相互作用等問題，應以適量稀釋液對輸液管道進行沖洗以避免本品與其他藥液在管道內混合的風險。6．用藥前應仔細詢問患者情況、用藥史和過敏史。肝腎功能異常患者、老人、兒童（4周歲以上）等特殊人群以及初次使用本品的患者應慎重使用，如確需使用請遵醫囑，並加強監測。7．加強用藥監護。用藥過程中，應密切觀察用藥反應，特別是開始30分鐘。發現異常，立即停藥，採用積極救治措施，救治患者。