新一代明星RET抑制劑的頭對頭較量：BLU-667 vs LOXO-292原創：禾木 Pharmcube RET（rearranged during transfection）是一個原癌基因，位於10號染色體。RET 基因所編碼的RET蛋白是一種存在於細胞膜上的受體酪氨酸激酶（RTK），屬於鈣黏蛋白超家族成員。當生長因數與RET的胞外區域結合後，就會觸發一系列細胞內的鏈式化學反應，根據受體所接受的信號，引起細胞的分裂、成熟並發揮相應功能。RET蛋白在幾種神經（包括腸道和自主神經系統）的發育等方面發揮重要作用，正常腎臟的發育和精子產生都需要RET蛋白參與。RET基因融合在NSCLC患者中的發生率約為1%~2%，在甲狀腺乳頭狀癌（占所有甲狀腺癌的85%左右）中的發生率為10%~20%，最常見的融合伴侶包括KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET基因突變在甲狀腺髓樣癌中的發生率為60%左右，最常見的突變位點是M918T。目前對於RET基因改變的治療方案主要是使用多激酶抑制劑類藥物，比如卡博替尼、凡德他尼，由於靶向性不高，通常會發生脫靶導致的VEGFR抑制相關的嚴重毒性。Blueprint Medicines和Loxo Oncology是近期名頭比較噪的兩家公司，分別有一款倍受關注的處於I期階段的在研RET抑制劑BLU-667和LOXO-292。Blueprint Medicines曾在今年6月6日與基石藥業達成合作，將包括BLU-667在內的3款藥物的中國開發權利許可給後者，交易總額3.86億美元，其中包括4000萬美元首付款。Loxo Oncology是一家開發廣譜抗腫瘤藥的公司，去年憑藉TRK抑制劑larotrectinib（LOXO-101）閃耀ASCO2017（見：閃耀ASCO2017，這家開發廣譜腫瘤藥的小公司火了），今年又因為LOXO-292成為ASCO2018的最大贏家之一（見：誰是今年ASCO的最大贏家？）。 Blueprint Medicines在AACR2018大會上公佈了BLU-667的I期資料，Loxo Oncology在ASCO大會上公佈了LOXO-292的I期資料。僅從資料公佈時點和股價走勢上看，顯然是Loxo Oncology暫時勝出。
BLU-667和LOXO-292的I期研究資料對比 二者的I期研究主要都是評估候選藥物的安全性和初步療效，入組患者的基線特徵如下表所示。BLU-667招募了更多難以治療的RET突變患者，LOXO-292 招募了體力比較差的患者（ECOG評分2分）和更多接受過多激酶抑制劑治療的患者。
I期研究的患者基線特徵 安全性方面，BLU-667和LOXO-292 均有較好的耐受性，3級不良事件的發生率較低，未見4~5級嚴重不良反應事件。這一點，二者均優於臨床上現有的多激酶抑制劑治療方案。療效方面，在RET基因突變患者中，LOXO-292 和BLU-667的應答率接近，ORR分別為45%和40%；但是在RET基因融合腫瘤患者中，LOXO-292 的表現要好於BLU-667，ORR分別為77%和50%。如下方瀑布圖所示，在不考慮RET融合物件的情況下，LOXO-292顯示出了較高的ORR。對於KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，LOXO-292可以實現81%的客觀應答（腫瘤縮小30%以上），對於非KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，ORR為82%。而AACR2018公佈的資料顯示，19例之前接受過不同方案治療的RET基因融合患者接受BLU-667治療，中位治療時間3.9個月（0.4~11.4個月），有14例患者的臨床資料可評價，其中完全緩解0例，部分緩解7例，疾病穩定5例，疾病進展2例，ORR為50%。77% vs 50%，這樣一組ORR對比資料顯示了新型RET抑制劑LOXO-292 和BLU-667對於RET基因改變患者的治療潛力，有望為這類患者帶來了新的治療選擇。二者之間的差異可以用來解釋股價的走勢和投資人當前用腳投票的情緒，不過尚不足以說明LOXO-292一定優於BLU-667，畢竟二者的作用機制一致，後期的大型臨床試驗開發過程中還存在比較大的變數。Ignyta/Roche之前報導過其RET抑制劑RXDX-105的Ib期研究結果，對於非KIF5B-RET基因融合腫瘤患者中，ORR為75%（6/8），但是在KIF5B-RET基因融合腫瘤患者中，RXDX-105的ORR為0%（0/14），顯而易見，RXDX-105不具備覆蓋KIF5B-RET基因融合的潛力。相比之下，目前已經有比較充分的臨床前和臨床研究支持LOXO-292和BLU-667在調控KIF5B-RET融合方面優於RXDX-105的假設。
參考文獻 [1] Drilon et. al. LIBRETTO-001: A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers. 6/2/18. ASCO 2018 Annual Meeting.[2] Subbiah et. al. Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors. 4/15/18. AACR Annual Meeting 2018.[3] Subbiah, Vivek, et al. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discovery, 2018.[4] Li, Gang G., et al. "Antitumor Activity of RXDX-105 in Multiple Cancer Types with RET Rearrangements or Mutations." Clinical Cancer Research,2016.
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