周清華教授/胡成平教授/李濤教授 論: 中國自主研发TKI (Anlotinib安羅替尼（福可維(R))

周清華、胡成平、李濤教授：安羅替尼，讓晚期NSCLC患者活得更長、更好、更有尊嚴 原創： CMT薇 中國醫學論壇報今日腫瘤  昨天國家食品藥品監督管理總局（CFDA）日前正式批准鹽酸安羅替尼（福可維®）用於晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的三線治療，安羅替尼上市會也在全國各大城市相繼舉行，5月26日，安羅替尼成都上市會也成功召開。會議期間，我們採訪到四川大學華西醫院周清華教授、中南大學湘雅醫院胡成平教授和四川省腫瘤醫院李濤教授，就晚期NSCLC三線治療的現狀、進展和未來發展趨勢進行了探討。

周清華教授採訪視頻1、請您簡單介紹下小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在晚期NSCLC治療中的作用是怎樣的？周清華教授：首先祝賀安羅替尼的上市會在成都召開。抗血管生成藥物的臨床應用已經很多年了，如今也有很多在研、處在臨床研究階段和已經上市的適用於晚期NSCLC Ⅲ期臨床的藥物，安羅替尼就是其中之一。作為小分子多靶點TKI，安羅替尼可以使晚期NSCLC患者總生存期（OS）延長3個多月，這也是安羅替尼的明顯優勢。2、您認為未來是否可以通過腫瘤生物標誌物的探尋來推進安羅替尼更為精准的治療之路？周清華教授：肺癌的研究從最早的化療藥物開始，到現在已經經歷了幾代更迭，十多年前分子靶向藥物的出現，將腫瘤內科治療帶入到新的時代，5年前，免疫檢查點抑制劑的出現也為我們提供了新的選擇，這些進展都大大提高了患者的生存期和生活品質。同時，靶向藥物等都是有針對的特定靶點，而抗血管治療藥物則沒有。這就需要對抗血管生成藥物做更多研究，從而能夠找到更多生物標誌物、驅動基因等。在安羅替尼的臨床研究中，有些患者出現了血壓增高、膽固醇增高等情況，恰恰這類患者的療效比其他一些患者好，所以在沒有特定靶點之前，我們也可以把臨床的副作用作為預測療效、判定療效的相應指標。我們希望通過藥物研發者、企業和臨床醫生的共同努力，可以推進安羅替尼更精准的治療。我們也期待安羅替尼的上市能給患者和患者家屬、給社會帶來更多福音，讓肺癌患者活得更長、更好、更有尊嚴。

胡成平教授採訪視頻1、首先，請您談談抗血管生成治療在晚期NSCLC治療中的具體情況？胡成平教授：目前治療肺癌的藥物中，除了靶向藥物、免疫治療和傳統的化療外，血管靶向藥物也在陸續上市。血管靶向藥物主要分為兩大類，一類是單克隆抗體類的大分子藥物，另一類是小分子抗血管生成藥物。就目前大分子的單克隆抗體來說，臨床上可以看到它和化療藥物等的聯合，OS和無進展生存期（PFS）都得到了獲益。但是，在臨床實踐中，單克隆抗體經過一段時間使用後，可能會產生一定的耐藥性。就目前的研究來看，耐藥機制可以分成兩種。一種是使用單克隆抗體以後，可能會啟動部分抑制狀態的腫瘤細胞，從而刺激腫瘤再生長；另一種是單克隆抗體可能會促使一部分血管內皮細胞向間充質轉化，經過間充質轉化後會生成新生腫瘤血管，促使腫瘤細胞繁殖和侵襲。抗血管生成藥物主要是調節腫瘤生長內環境，不是直接作用於腫瘤細胞。我相信，抗血管生成藥物和直接作用於腫瘤細胞的藥物結合將會給肺癌患者或者腫瘤患者帶來更多獲益。而今年，小分子多靶點抗血管生成藥物的上市，可能會給我們帶來另一片天空。2、以安羅替尼為代表的小分子多靶點TKI，其安全性如何？胡成平教授：臨床使用藥物不僅要看療效，更要關注安全性。自單克隆抗體貝伐珠單抗在中國正式上市用於肺癌治療所積累的臨床經驗看，其最主要的不良反應就是高血壓的問題。使用貝伐珠單抗以後，一部分病人出現了血壓增高，甚至是頑固性高血壓的情況。而在已經上市的國內自主研發藥物安羅替尼既往的Ⅲ期臨床研究中，高血壓的發生率尤其是嚴重高血壓的發生率是非常低的，療效相同的情況下，我們應該選擇不良反應更少的藥物。同時，無論是高血壓還是皮膚改變、尿蛋白等，目前內科醫生都有比較好的方法來克服這類問題，使不良反應降低到最小程度，保證最大化的療效。

李濤教授採訪視頻1、首先請您介紹下目前晚期NSCLC治療尤其是三線治療的現狀如何？李濤教授：近年來隨著生物學技術的發展，尤其是基因檢測技術的進步，晚期NSCLC的研究進展非常大。根據基因分類，晚期NSCLC大體上分為有驅動基因突變和沒有基因突變兩類。有EGFR驅動基因突變或者是ALK基因重排的患者使用EGFR抑制劑可以使晚期NSCLC的治療取得很好的療效。但是對於沒有基因突變的患者，主要是通過化療聯合抗血管生成治療。對於有基因突變的患者，使用EGFR抑制劑耐藥以後的治療，目前也就是二線治療，主要是採用細胞毒性藥物，比如，多西他賽和培美曲塞。但是，對於二線失敗的患者，國內外目前還沒有一個標準的治療模式。三線治療主要是醫生根據個人的經驗或者是一些小樣本研究來決定患者的治療模式，總體上來說，三線治療還處在一個比較混亂的狀態。2、您認為抗血管生成治療在晚期NSCLC治療中發揮著怎樣的作用？李濤教授：抗血管生成治療在上世紀90年代開始應用於我國肺癌領域。之後，E4599研究證實貝伐珠單抗聯合化療治療初治非鱗NSCLC患者，首次將晚期NSCLC患者中位OS超過1年。後來，我國BEYOND研究也證實了抗血管生成治療聯合化療在國內晚期NSCLC患者中的療效，OS、PFS的結果和E4599研究是一致的。再後來，雷莫蘆單抗聯合化療也證實能夠進一步延長患者的生存期。隨著生物技術的進一步發展，抗血管生成治療的小分子TKI也取得了巨大進步。LUME-Lung 1研究證實，對於沒有EGFR突變的晚期NSCLC患者採用尼達尼布聯合化療也獲得了非常好的OS和PFS。另外，值得我們關注的ALTER 0303Ⅲ期臨床研究證實安羅替尼單藥可以使患者的OS和PFS得到顯著延長。未來，安羅替尼聯合化療或者放療的話，可能會使治療有更好的療效。