注射劑一致性評價中的四大難題！ 藥智精英俱樂部 口服固體製劑一致性評價工作陸續報出成果，化學藥品注射劑一致性評價也被提上日程。相較於口服固體製劑，注射劑市場份額更大，覆蓋範圍更廣，涉及企業也更多。僅統計重點城市公立醫院資料，2017年注射劑型份額占64%，片劑、膠囊劑等口服固體製劑統共約占30%。2017年12月22日，藥品審評中心發佈《已上市化學仿製藥（注射劑）一致性評價技術要求（徵求意見稿）》。（以下簡稱"徵求意見稿"）徵求意見稿沒有規定開展一致性評價的注射劑範圍，只提到"除氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等原則上不納入一致性評價範圍"，這意味著幾乎所有化學仿製藥注射劑都要開展一致性評價工作，國內注射劑產業將迎來一輪劇烈的去產能。有了口服固體製劑一致性評價的經驗，按說注射劑一致性評工作應該會更加順利。但兩者有著不同的著重點，口服固體製劑一致性評價旨在提高藥品品質、有效性；而注射劑特別是靜脈注射劑，屬於高風險劑型，開展一致性評價重點則放在安全性問題上。故注射劑一致性評價工作將面臨不同的技術障礙和難點。
難題一：參比製劑 口服固體製劑的一致性評價中，參比製劑的選購一度成為困擾企業的大障礙，隨著官網參比目錄的公佈，才得以解決。注射劑的參比製劑選擇，按照"徵求意見稿"的選擇順序與口服固體製劑一致：首選國內上市的原研藥，原研未在國內上市，則選歐美日上市的原研藥；原研停產，可選美國橙皮書RS標識的藥品。
萬一遇到處方不一致或上述參比製劑均缺乏的難題，如何解決？支招：首先，判斷立題的科學性。從藥物理化、生物學性質、臨床治療需要、臨床風險與療效等方面評估該注射劑的必要性和合理性；其次，判斷處方工藝的合理性。對產品的處方組成、生產工藝及逆行分析，評估是否需要對處方、工藝、包材進行變更以便提高產品品質；第三，開展非臨床安全性評估。研究內容包括毒理研究、特殊安全性試驗等，全面評估注射劑的安全性。最後，開展臨床安全性和有效性試驗。對於無原研或國內新藥的注射劑，需查證其是否有完整的臨床研究，再根據情況開展臨床研究以獲得充分的安全性、有效性資訊，評估臨床應用的風險/利益比。
難題二：原輔料 口服固體製劑的輔料可以不同，但如果注射劑是溶液型的，就要求仿製藥的原輔料與原研的原輔料相同。根據"徵求意見稿"，輔料的用量相同是指仿製藥輔料用量為參比製劑相應輔料用量的95%-105%。這就意味著藥對原研的解析必須更加徹底完整。原料藥的品質是關鍵，企業可通過制定採購標準嚴格把關來控制原料藥的品質。原輔料與製劑關聯審評，製劑企業作為藥品品質管制的責任主體，須對原輔料供應商加強審計，與之建立授權使用和監督的品質保障制度。
對於特殊輔料國內無來源，如何解決？支招：積極與原研的輔料廠家合作，是解決特殊輔料來源的有效途徑。如不能獲取，可尋求國外已有DMF的廠家引入，與國內輔料廠家合作訂制或自主研發，以提升輔料品質與製劑關聯申報。對用於注射途徑的新輔料，應有安全性應用試驗或文獻支持，若無，則建議對輔料進行相關的毒理研究，以獲取輔料本身的安全性資訊。
難題三：包材"徵求意見稿"指出：注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合總局頒佈的包材標準。不建議使用低硼矽玻璃和鈉鈣玻璃。目前國內多數注射劑包材使用的是低硼矽玻璃和鈉鈣玻璃，如果按照上述條款實施，大多數企業都需更改包材。包裝材料及容器對注射劑的安全使用有著巨大影響，正大天晴的天晴甘美上市初期使用低硼矽玻璃瓶就容易導致藥品出現脫片、白點等可見異物，故全部換成中硼矽玻璃瓶，僅此一項每年成本將多出3000萬元。如果包材相容性研究證明低硼矽玻璃和鈉鈣玻璃符合要求，是否可以放寬使用範圍，這個需看正式檔的規定了。
難題四：三改品種 改規格、改劑型、改鹽基（簡稱"三改"），按"徵求意見稿"，需結合原研藥品規格的上市情況，充分論證"改規格、改鹽基"的科學性、合理性和必要性，同時"改劑型和改鹽基"還得證明其有明顯的臨床優勢。
如何證明其臨床優勢呢？支招：三改的注射劑，應評價與原研的異同和優劣，產品品質應做到一致。改劑型注射劑：對於大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無菌粉針之間互改，要考慮各種劑型的無菌包證水準、雜質控制水準、工藝可行性、臨床使用是否方便等，以便評估其優勢。對於口服改注射，應從臨床治療需要並結合注射劑特點來判斷其合理性，並根據情況補充相應的臨床研究。改鹽基注射劑：應分析改鹽基後是否會增加潛在安全風險，成鹽方式帶來的理化性質改變是否影響生產工藝、劑型、規格的選擇等。一般情況下，改鹽基較難體現臨床優勢。改規格注射劑：應在其使用說明書規定的用量範圍內，一般不得小於單次最小給藥劑量，也不得大於單次最大給藥劑量。對新增規格特別是給藥濃度發生變化的情況，應有資料說明改規格後產品臨床使用的安全性和有效性。儘管注射劑一致性評價有各種難題和阻礙，而且配套的細節還未正式發佈，但注射劑一致性評價的推進速度快於業內預期。自今年4月份開始，注射劑一致性評價的申請陸續被CDE受理，審評進度明顯加快。5月份共有20條注射劑一致性評價申請，涉及8個重磅注射劑品種。截止目前，至少已有8個注射劑通過/視為通過一致性評價。注射劑一致性評價將是注射劑企業一個優勝劣汰的過程，路上充滿著荊棘挑戰，品質不能達標的注射劑、沒有技術和資金實力做一致性評價的企業將面臨退市。同時一致性評價工作也給行業提升品質賦予機遇，優質的企業把一致性評價看作提升產品、發揮優勢的難得契機。
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