5900萬年演化中的 眾多抗癌基因: 大象TP53和LIF6

發現大象的抗癌秘密 演化喚醒了殭屍基因 2018-08-16你知道大象比人類更不容易得癌症嗎？近日，有研究團隊表示，他們在大象的基因裡面找到了抗癌秘密。從統計學上來看，體型越大的動物身上就有越多的細胞，有越多的細胞總的來說就會發生越多次細胞分裂，而提高了正常細胞突變成癌細胞的可能。這種現象在同一種物種裡面來說是正確的：體型較大的狗比起體型較小的品種罹患癌症的機會更高。

這在不同物種間行不通 然而，如果是比較不同物種的時候，這個論述就不一定是真的，這種現象稱為「佩托悖論」(Peto's Paradox)，是由統計學、流行病學家佩托(Richard Peto)所發現的。例如，2015年有研究人員發現，大象的癌症致死率只有 5%，但卻有 11-25%的人類是因癌症而死。發現大象抗癌的基因秘密 為了要解開大象為什麼比較不容易得到、或因癌症而死的謎團，最近有一組研究團隊在《細胞報導》的一篇論文指出，他們發現了隱藏在大象體內的「殭屍基因」，就是這個秘密讓體型龐大的大象比起「小動物」還不容易得癌症。

人類只有1組大象有20組 2015年，猶他大學小兒腫瘤科醫生西夫曼(Joshua Schiffman)發現，人類和大象身上的腫瘤抑制基因TP53(或稱P53)在數量上差了很多：人類只有 1組，但大象有 20組。

TP53是檢查DNA的小警總 TP53這種基因在動物體內會負責檢查細胞內DNA是否出現損傷，如果TP53發現有某個細胞的DNA在編碼上出了問題，它就會下達指令，看是要找人來修復好這個細胞的DNA，或者派殺手來把這個細胞處決掉。一般來說，大多數的動物如果發現體內某個細胞的DNA出了問題，都會選擇進行修復。但是，修復次數越多，也越有可能會編錯碼，進而增加罹癌風險。

DNA一有損傷就判死刑 既然大象比人類多了這麼多組TP53基因，芝加哥大學遺傳學家林奇(Vincent Lynch)決定要來比對大象和其他比大象體型還小的近親，會怎麼處理細胞病變的問題。林奇說：「大象很奇怪」、「如果牠們出現DNA損傷，牠們就會讓這些(有損傷的)細胞死亡」、「因為大象細胞一旦出現DNA損傷就會死亡，所以這些細胞不會變成癌細胞。」

白血病抑制因子也有很多組 接著，林奇和他的同事們開始尋找大象體內除了TP53基因之外，是不是還有其他比別種動物多很多組、又和處理DNA損傷有關係的基因。他們發現，當大象出現DNA損傷時，白血病抑制因子(Leukemia Inhibitory Factor, LIF)會大量出現。林奇說，大多數的哺乳類動物，從體型很小的鼠兔(pika)到體型超大的小鬚鯨(minke whale)都只有一組LIF，但大象和牠們的近親卻有 7-11組不等。

TP53和LIF6攜手合作 根據林奇等人進一步的研究發現，大象體內的LIF當中，就是LIF6和TP53基因攜手合作，成為打擊大象體內出現DNA損傷細胞的最佳搭檔。當TP53基因找到大象體內某個細胞出現DNA損傷之後，TP53就會下令LIF6啟動、產生LIF6蛋白攻擊該細胞的粒線體，進而造成細胞死亡。

以前LIF6沒有特殊功能 林奇等人發現，目前好像只有大象體內有LIF6白血病抑制因子，而且LIF6早在 5,900萬年前就已經存在於大象祖先體內。但在那之前，大象祖先體內的白血病抑制因子們並沒有特殊功能。

喚醒沉睡中的「殭屍基因」 數千萬年前，大象祖先體內的LIF基因少了一段DNA而無法製造蛋白質，這種沒有特殊功能的基因稱為「假基因」(pseudogene)。隨著時間演化，大象體內的LIF6補上了這段DNA之後，就能被TP53活化，而開啟了殺死DNA損傷細胞新技能。這個過程就像是長年以來沉睡的特殊技能被喚醒一般，而有了「殭屍基因」(zombie gene)的稱號。

加在一起才是超級抗癌大象 林奇強調，這次的研究當中他們只是在大象體內發現了其中一種可以讓大象抵抗癌症的基因，但LIF6這種「殭屍基因」不會是大象體內唯一一個可以用來對抗癌症的基因。他說：「我們通常認為演化的進行方式需要經過很多次、很多次的基因突變才能集結而成」、「每一部分的它們(基因突變)都能貢獻出很小的影響」、「當你把這些事情加在一起之後，你就會得到一頭超級抗癌的大象。」

一定還有別的基因 長年研究大象抗癌基因的醫生西夫曼則說，從演化生物學的角度來看，林奇發現的LIF6非常吸引人，他也認為在大象抗癌機制的研究上「肯定還會有更多發現」。西夫曼和他的研究團隊就有發現另一組大象體內的基因，可以修復受損DNA，而不是像LIF6直接把細胞殺死。

這是大自然5,900萬年的智慧 西夫曼說：「這需要(大象) 5,900萬年來的演化」、「在我看來，這是 5,900萬年來的研究和發展，這是大自然 5,900萬年來試著找出對抗癌症的最佳解藥。」林奇也說，既然數百萬年來的演化方向是發展出可以抗癌的物種，那我們人類為什麼不深入了解演化，說不定我們就能得知該如何做到這一點。