【JCO】抗PD-1抗體治療 於胃或胃食管交界部腺癌 療效

納武利尤單抗聯合伊匹木單抗為轉移性食管癌患者帶來新希望 原創： 腫瘤資訊編輯部 轉移性食管癌患者目前缺乏有效的治療靶點，化療的療效有限，二線化療進展後的患者無標準治療手段，患者的預後較差。既往的研究提示，抗PD-1單抗用於胃或胃食管交界部腺癌，顯示出有前景的療效。近期，JCO雜誌發表了I-II期CheckMate 032研究中的食管癌佇列，評估納武利尤單抗或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療轉移性食管癌的療效和安全性。

背景 轉移性食管癌是全球的重大疾病負擔之一，對於二線治療後疾病進展的患者，預後較差，亟需有效的治療策略。食管腺癌的病因包括慢性嚴重，DNA損傷，導致高微衛星不穩定性和高的突變負荷以及免疫檢查點蛋白的過表達。這些研究結果提示免疫檢查點抑制劑是食管癌患者可選的治療策略。抗PD-1單抗納武利尤單抗和帕博利珠單抗在食管癌患者的早期研究中顯示出有前景的治療療效。在III期隨機對照ATTRACTION-2研究中顯著更優的OS，納武利尤單抗在日本獲批用於化療耐藥的胃癌和胃食管交界部癌治療，無論患者的PD-L1狀態。此外，在美國，基於KEYNOTE-059研究，帕博利珠單抗獲批用於PD-L1表達陽性的胃癌和胃食管交界部癌。臨床前研究顯示，抗PD-1單抗和抗CTLA4單抗，納武利尤單抗+伊匹木單抗具有協調作用，用於轉移性黑色素瘤，小細胞肺癌和MSI-H/dMMR型轉移性結直腸癌可以顯著提高ORR。本研究報導I-II期CheckMate-032研究，評估納武利尤單抗+伊匹木單抗治療化療耐藥的局部晚期或轉移性食管癌的療效和安全性。

方法CheckMate-032研究是一線正在進行的，開發，二階段，多佇列的I-II期研究，食管癌佇列在美國和歐洲5個國家入組患者。重要的入組標準為局部晚期或轉移性胃、胃食管交界部和食管腺癌，既往至少接受過一線化療後進展，有可評估病灶，ECOG PS評分0-1分。允許既往接受過曲妥珠單抗治療後的HER2陽性患者入組。主要研究終點為ORR，次要研究終點為OS、PFS、DOR和安全性。

結果 入組患者特徵 2013年11月19日至2015年7月3日，研究共入組了160例患者，其中59例患者接受NIVO 3mg/kg治療（NIVO3組），49例患者接受NIVO1mg/kg + IPI 3mg/kg治療（NIVO1+ IPI3組），52例患者接受NIVO3mg/kg + IPI 1mg/kg治療（NIVO3+ IPI1組）。分別有49%，47%和38%的患者既往接受過3線或以上治療，見表1.分別有79%和45%的患者可以進行PD-L1和MSI狀態分析。NIVO3組有更高比例的患者為PD-L1陽性（38%）和MSI-H型（28%），這兩類患者組NIVO1+IPI3組分別為24%和9%，在NIVO3+ IPI1組為30%和8%。3組的中位隨訪時間分別為28，24和22個月。最常見的停藥原因為疾病進展。

療效 研究者評估的ORR，NIVO3組，NIVO1+IPI3組和NIVO3+IPI1組分別為12%，24%和8%，見下表2. 中位DOR 3組分別為7.1個月，7.9個月和尚未達到，見下圖1A-C。無論患者的PD-L1表達狀態，3組均觀察到治療有響應的患者，見表3。無論患者為MSI-H或非MSI-H型腫瘤，均觀察到客觀緩解，見表3. 組可評估的患者中，NIVO3組，NIVO1+IPI3組和NIVO3+IPI1組分別有29%，45%和27%的患者觀察到腫瘤負荷減低，疾病控制率為32-41%。SD持續12周的患者NIVO3組，NIVO1+IPI3組和NIVO3+IPI1組分別有67%、63%和67%。研究者評估的NIVO3組，NIVO1+IPI3組和NIVO3+IPI1組的中位PFS分別為1.4個月，1.4個月和1.6個月，見圖2A。12個月的PFS率，NIVO3組，NIVO1+IPI3組和NIVO3+IPI1組分別為8%、17%和10%。3組的中位OS分別位6.2個月、6.9個月和4.8個月；12個月的OS率分別為39%、35%和24%，根據PD-L1表達狀態和MSI狀態分析的12個月的OS率總結見表3.

安全性分析NIVO3組，NIVO1+IPI3組和NIVO3+IPI1組的治療相關不良事件發生率分別為69%、84%和75%。最常見的TRAE包括乏力、瘙癢、皮疹、腹瀉、食欲減低，ALT和AST水準增高。3-4度TRAE發生率3組分別為17%、47%和27%。因TRAEs導致治療中斷的比例，3組分別為3%、20%和13%。

結論和討論上述研究結果提示納武利尤單抗或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗可作為晚期食管癌的潛在治療策略。目前正在進行III期研究評估納武利尤單抗用於食管癌輔助治療以及納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用於食管癌一線治療的療效。

參考文獻 CheckMate-032 Study: Efficacy and Safety of Nivolumab and Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Metastatic Esophagogastric Cancer. Published at jco.org on August 15, 2018.