糖尿病の最強の薬はどれか？最近10年間に開発された薬を比較 2018年05月07日「DPP-4阻害薬」「GLP-1受容体作動薬」「SGLT2阻害薬」の3つのタイプの糖尿病治療薬を比較する研究を、英国のインペリアル・カレッジ・ロンドンが発表した。この10年間で糖尿病治療薬は大きく進歩英国のインペリアル カレッジ ロンドンの研究チームは、糖尿病治療に多く使われている「DPP-4阻害薬」「GLP-1受容体作動薬」「SGLT2阻害薬」の3つのタイプの血糖降下薬を比較する研究を行った。欧米では糖尿病患者の3人に1人以上がこの3剤のうちどれかを処方されているという。糖尿病の治療の基本は食事療法と運動療法だが、ほとんどの患者はこの2つの治療だけでは十分な血糖コントロールを得られず、薬物療法が必要となる。欧米ではもっとも一般的に処方されているのはメトホルミンだが、血糖降下作用が十分でない場合や副作用が起きる場合には、他の薬剤が必要となる。この10年間で新たに開発されたDPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害薬にはそれぞれメリットがある。DPP-4阻害薬は、膵臓からのインスリン分泌を促進する薬で、食後の血糖値が上がりそうなときにだけに作用し、単独で使えば低血糖はほとんど起こらない。日本で2型糖尿病の治療薬としてもっとも一般的に処方されているのはDPP-4阻害薬だ。GLP-1受容体作動薬が血糖値を下げる仕組みはDPP-4阻害薬とほぼ同じで、単独では低血糖を起こしにくいが、注射薬(皮下注射)で、1日1回投与と1週間1回投与の製剤がある。胃内容物排出を遅くし、食欲中枢を抑える作用もある。SGLT2阻害薬は、もっとも新しい経口薬で、他の薬とは異なり腎臓に作用する。血液中のブドウ糖を尿の中に多量に排出させることで血糖値を下げる。インスリン分泌に依存しない作用機序のため、低血糖の心配が少ない。 SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬は死亡リスクを低下研究チームは、これらの治療薬が死亡リスクの低下とどう関連しているかを調べるため、これらで治療をしている患者、プラセボ(偽薬)を投与されている患者、全く治療を受けていない患者を含む、236件の試験をメタ解析した。対象となった患者数の合計は17万6,310人に上る。「この10年で糖尿病の医療は進歩し、治療薬の種類が増えました。そのため医療者と患者の双方で少なからず混乱がみられます。今回の研究を、治療法を適切に判断するための材料にしてもらうことを望んでいます」と、インペリアル・カレッジ・ロンドンの研究者で英国の国民保健サービス(NHS)財団トラストの研究員でもあるショーン ゼング氏は言う。3タイプの治療薬は、血糖値を低下させる効果は共通しているが、心疾患などの死亡リスクへの影響については差が出た。SGLT2阻害薬は、プラセボ群と薬物未使用の群に比べ、死亡リスクを20％低下させたことが明らかになった。また、GLP-1受容体作動薬は死亡リスクを18％減少させた。SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の間には有意差はなかった。一方でDPP-4阻害薬は、プラセボ群と薬物未使用の群に比べ、死亡リスクの低下と関連しないことが分かった。研究者は、DPP-4阻害薬は安定した血糖降下作用を見込めるが、心血管疾患の抑制効果は、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害薬ほどではないと推定している。
より多くの患者と医師の協力が必要 「2型糖尿病の患者数は世界的に増えており、これまで以上に多くの症例数があります。今回評価した3つの薬物クラスは今後ますます多く処方されるだろうと予測されますが、これらの薬物を相互に比較し、どの薬を使うと患者にとって最良の選択肢となるかを判断するための臨床試験は少ないのが現状です」と、ゼング氏は言う。2型糖尿病の人は、治療をして血糖コントロールを改善しないと、心血管疾患や脳卒中で死亡する危険性が上昇する。3タイプの治療薬は、心血管疾患や死亡のリスクを低下させるために効果的だ。週1回の投与で効果を得られる薬剤も登場しており、治療の選択肢は広がっている。患者の生活スタイルや利便性を考慮して、治療を選ぶことができるようになってきた。「これらの薬剤は新しいので、開発されて治療に使われるようになってから、さほど時間を経ていません。患者と主治医が長期の治療戦略について根拠に基づいて、判断できるようになるために、さらに情報が必要です」と、ゼング氏は指摘している。「糖尿病の治療の目標は、高血糖や高血圧、脂質異常症などによって引き起こされる合併症を防ぐことです。多くの医療機関で得られたデータを統合して、より精度の高い情報を得られるようになることが求められています。より多くの患者と医師の協力が必要となっています」とまとめている。
JAMA Comparison: SGLT2 Inhibitors, GLP-1 Agonists Offer Lower Mortality in Type 2 Diabetes Mary Caffrey Guidance for primary care physicians prescribing type 2 diabetes therapies comes at an opportune time. A major rift over guidelines for glycemic control has opened between the American College of Physicians, a professional association of internists, and diabetes specialists, including endocrinologists and diabetes educators. With so many options for treating type 2 diabetes (T2D), what is the best choice? A meta-analysis published in JAMA finds that when it comes to reducing mortality and cardiovascular risk, 2 of the newer classes stand apart from a third. In a review of 236 randomized controlled trials that involved more than 176,000 patients, sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonists offered significantly lower all-cause mortality than control groups, while dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors did not. The review also found that SGLT2 inhibitors and GLP-1 agonists were significantly associated with lower cardiovascular mortality than control groups, and SGLT2 inhibitors were also associated with lower rates of heart failure events. Guidance for primary care physicians prescribing T2D therapies comes at an opportune time. A major rift over guidelines for glycemic control has opened between the American College of Physicians (ACP), a professional association of internists, and diabetes specialists including endocrinologists and diabetes educators. In early March, the ACP updated a guideline to allow for glycated hemoglobin (A1C) goals to range between 7% and 8%, higher than targets recommended by diabetes experts. In his March letter to readers of Evidence-Based Diabetes Management™, Robert A. Gabbay, MD, PhD, FACP, chief medical officer and senior vice president of Joslin Diabetes Center, wrote that the ACP guideline made no sense with the availability of SGLT2 inhibitors and GLP-1 agonists, which give physicians more tools for T2D care than ever. "To me, the greatest surprise in the ACP recommendations is the lack of concern for our younger patients with T2D," Gabbay wrote. "Data from CDC show T2D incidence is occurring at younger ages, but with today's treatments, these patients should have decades of life ahead of them." Sean L. Zheng, BM, BCh, MA, MRCP, from the National Heart and Lung Institute at Imperial College, London, United Kingdom, and co-authors reviewed trials that compared the 3 drug classes against placebo or each other; the analysis captured major cardiovascular outcomes trials of recent years, including EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin), CANVAS (canagliflozin), TECOS (sitagliptin), and ELIXA (lixisenatide). The authors limited their analysis to randomized controlled trials with follow-up of at least 12 weeks. Overall, they found that SGLT2 inhibitors were most likely to be associated with lower rates of all-cause and cardiovascular mortality, followed by GLP-1 agonists. SGLT2 inhibitors ranked best for heart failure and myocardial infarction outcomes, while GLP-1 agonists ranked best for stroke outcomes. The authors noted that no cardiovascular outcomes trial offering direct comparisons of the drug classes exists, nor is one likely. Thus, they understood their study can offer guidance to clinicians. "When no head-to-head trial exists, network meta-analysis can be used to estimate the effect," they wrote. Of note, the GLP-1 agonist study participants had higher body mass index than those for the other drug classes. At present, GLP-1 agonists are available only as injectable drugs, but 1 (semaglutide) is being studied in an oral form.
Details of the meta-analysis are as follows:
Compared with control groups, SGLT2 inhibitors had an absolute risk reduction of 1% for all-cause mortality and 0.8% for cardiovascular mortality.
GLP-1 agonists offered an absolute risk reduction of 0.6% in all-cause mortality and 0.5% in cardiovascular mortality. For heart failure, SGLT2 inhibitors offered an absolute risk reduction of 1.1%.GLP-1 agonists had a higher rate of adverse events leading to withdrawal from the trial than SGLT2 inhibitors and DPP-4 inhibitors. Most of these were gastrointestinal events. The SGLT2 inhibitor results recall those seen recently in the large real-word study CVD-REAL, which has tracked claims and registry data for a variety of drugs in this class across multiple countries. Two waves for results have found about 50% reduced risk of all-cause mortality, along with reduced risk of hospitalization for heart failure and other benefits. The authors note that 2 new trials are now focusing directly on the effects of SGLT2 inhibitors on heart failure: EMPEROR HF for empagliflozin, and Dapa-HF for dapagliflozin. Dapagliflozin has not yet reported results for its cardiovascular outcomes trial, DECLARE, but those results are anticipated in late 2018.
Reference: Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaffar R, et al. Association between use of sodium-glucose co-tranporter-2 inhibitors, glucagon-like peptide-1 agonists, and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors with all-cause mortality in patients with type 2 diabetes. JAMA. 2018;319(15):1580-1591. doi:10.1001/jama.2018.3024.