(エーブィエ バイオファーム) 膵島移植で1型糖尿病患者のQOLが改善第3相試験データを解析

2018年04月05日 膵島移植で1型糖尿病患者のQOLが改善第3相試験データを解析 無自覚性の低血糖（impaired awareness of hypoglycemia；IAH）発作を伴う1型糖尿病患者では、膵島移植により健康関連QOL（生活の質）が有意に改善することが、「Diabetes Care」3月21日オンライン版に掲載の論文で報告された。米アイオワ大学のEric D. Foster氏らは、1型糖尿病患者に対する膵島移植の多施設共同第3相臨床試験であるCIT Consortium Protocol 07（CIT-07）試験に参加した患者を対象に、複数の尺度を用いて膵島移植前後の健康関連QOLや身体機能などを評価して比較検討した。その結果、疾患特異的な健康関連QOLの改善は臨床的に有効な変化があったと感じる最小の差異（minimally important difference；MID）と合致することが分かった。Diabetes Distress Scale（DDS）の総スコアとその4つの下位尺度はベースラインから有意に低下し（いずれもP≦0.0013）、Hypoglycemia Fear Survey（低血糖に対する恐怖感情調査；HFS）の総スコアとその2つの下位尺度はいずれの調査時点でも有意に低下していた（いずれもP＜0.0001）。また、EuroQoL 5 Dimension（EQ-5D）の視覚的評価スケール（VAS） は、1年後および2年後の時点で有意な改善が認められた（いずれもP＜0.0001）。以上の結果を踏まえて、Foster氏らは「CIT-07試験に参加した1型糖尿病患者の87.5％は、膵島移植から1年後の時点で重症低血糖発作を起こさなくなっていた。こうした患者では、疾患特異的な健康関連QOLと自己評価した全般的な健康状態が有意かつ臨床的に意味のある程度に改善することが分かった」と結論づけている。（HealthDay News 2018年3月29日）

(エーブィエ バイオファーム) 高齢者に「歯の大切さ」呼び掛け西伊豆、順天堂大が看護実習

（2018/5/16） 順天堂大保健看護学部（三島市）の学生３人が１４日、西伊豆町の賀茂健康センターを訪れ、地域高齢者に口腔（こうくう）ケアについての健康教育などを行った。保健師の資格を取得するための公衆衛生看護実習の一環。 学生らは歯の状態が健康寿命に直結することを踏まえ、満足な食事や会話ができるように８０歳になっても２０本以上の歯を保つ「８０２０運動」を提唱。正しい歯磨きや入れ歯の手入れ方法を模造紙にまとめて紹介した。 同町では、高齢者の歯科定期受診率が１５％と低下していることなどを挙げ、「生きる上で歯は大切。検診や丁寧な歯磨きを心掛けて」と呼び掛けた。唾液腺マッサージや口周りのストレッチ方法も指導した。ほかに、高齢者の脈拍、血圧測定も行った。学生らは１８日まで同町に滞在し、実習に取り組む。

(エーブィエ バイオファーム) ユーグレナ、ユーグレナ入りサプリメント「メディカプラス オメガ3」を発売

 2018.05.11 11:50 更新 ユーグレナは、5月14日に、豊富な種類の栄養素を含む微細藻類ユーグレナ（和名：ミドリムシ）に注目の健康素材を加えたサプリメントシリーズ「メディカプラス」から、「メディカプラス オメガ3」（485mg×120粒）を同社ECサイト「ユーグレナ・オンラインショップ」で発売する。「メディカプラス」は、微細藻類ユーグレナに中高年の人々の健やかな日々を応援する素材を配合したサプリメントシリーズとのこと。今回発売する「メディカプラス オメガ3」は、ヒトの体内では合成することができず、マグロやカツオなどの青魚やえごまから摂取することができる必須脂肪酸のオメガ3（n－3系脂肪酸）を配合したサプリメントとなっている。日本人の"魚離れ"と"肉食化"などの食生活の変化や、ストレス社会、運動不足などがもたらす滞りがちな毎日のめぐりをスムーズにかえるサポートをするという。マグロやカツオなどの青魚に多く含まれるEPA（エイコサペンタエン酸）と DHA（ドコサヘキサエン酸）は、オメガ3（n－3系脂肪酸）と呼ばれ、体内ではほとんど作ることが出来ない必須脂肪酸の一種とのこと。「メディカプラス オメガ3」に含まれるオキアミ抽出物とは、南極海域に生息するオキアミから抽出精製したオイルで、EPA、DHAなどのオメガ3系脂肪酸が含まれる。微細藻類ユーグレナ（和名：ミドリムシ）は、植物と動物の両方の特徴を持ち、ビタミン類やミネラルなど豊富な種類の栄養素をバランス良く含む藻の一種とのこと。2005年にユーグレナが世界で初めて食用屋外大量培養に成功した。

(エーブィエ バイオファーム) 肥満細胞症（色素性じんま疹） 肥満細胞症は、皮膚や体のさまざまな部分に肥満細胞が異常に蓄積することが原因で発症します

肥満細胞症はまれな病気です。他のアレルギー反応とは異なり、慢性の病気であって一時的反応ではありません。肥満細胞症は、肥満細胞が増殖し数年かかって組織に蓄積すると発症します。肥満細胞は免疫システムを構成する細胞群の1つで、アレルギー反応や胃酸の分泌に関与する物質であるヒスタミンをつくります。肥満細胞の数が増えるのでヒスタミンの数値も上昇します。肥満細胞症には、3つのタイプがあります。まず、まれにしかみられないものとして、肥満細胞が増殖して皮膚にかたまる肥満細胞腫があります。肥満細胞腫は普通、生後6カ月になる以前に発症します。次に、肥満細胞が皮膚のあちこちに蓄積して、小さくて赤みがかった褐色の発疹や丘疹をつくる色素性じんま疹があります。成人では色素性じんま疹が全身性肥満細胞症に移行することはまれです。さらに、肥満細胞が皮膚、胃、腸、肝臓、脾臓（ひぞう）、リンパ腺、骨に蓄積する全身性肥満細胞症があります。

【症状と診断】 肥満細胞腫は1つできただけでは症状は出ません。色素性じんま疹は、こすったり引っかいたりするとかゆくなります。かゆみは、温度の変化、衣類などによるまさつ、薬の使用などでひどくなることがあります。熱い飲みもの、香辛料の利いた食品、アルコール類を取るとかゆみが増します。かゆい部分をこすったり、引っかいたりすると、じんま疹になったり皮膚が赤くなったりします。赤くほてったり、反応が広範囲に広がりアナフィラキシー反応を起こすこともあります。全身性肥満細胞症では、かゆみと発赤が起きます。症状は広範囲にわたり、重症化してアナフィラキシー様反応を引き起こす傾向があります。アナフィラキシー様反応とは、アナフィラキシー反応に似ていますが、アレルゲンによって引き起こされるものではありません。骨の痛みと腹痛がみられます。胃が過量のヒスタミンをつくって胃酸の分泌を刺激するので胃潰瘍や慢性の下痢になります。色素性じんま疹は典型的な発疹により診断がつきます。この発疹は引っかくとじんま疹になったり発赤を起こします。診断には生検も行います。もし皮膚の肥満細胞症が疑われれば、皮膚組織のサンプルを採取し、肥満細胞を顕微鏡で調べます。全身性肥満細胞症の疑いがあれば、骨髄などの組織からサンプルを採取します。

(エーブィエ バイオファーム) さまざまなジャンルの美容のプロがお答えするコーナーで、慶田院長は、皮膚科専門医として最新の美白＆UVについて解説しました

その一部を当院の関連施術、用語集とともにご紹介します。 Q,今年の美白はどうアプローチするべき？A,白肌ケア＋αが美肌への近道です。白くなることだけを追求するのではなく、今年は素肌そのものがキレイと印象付ける美白＆UVケアを実践しましょう。 睡眠、食事、運動、そしてスキンケアでトータルなケアを心がけで。〈肌トラブル別に解決策を伝授お悩み別美白編〉

美白＋くすみQ,UVケアをしても美白ケアをしてもくすむのはなぜ？A,くすみの原因は紫外線だけではない。くすみとは、紫外線などの酸化ストレスによるメラニン生成で顔の明度が落ちること。紫外線の蓄積による影響の他にも、乾燥・血流不足などによる角質層の状態が悪いとくすんで見えます。角層の水分量低下や肌荒れによる肌理の乱れ、角層の重層化、メラニン量の増加、加齢による明度の低下などの様々な要因が複雑に関連して引き起こされているのです。

美白＋毛穴 Q, 毛穴も美白もアプローチできる成分は？A, レチノールやAHAはターンオーバーを刺激して毛穴にも美白にも◎医療機関で行う「ケミカルピーリング」は、年齢と共にターンオーバーがとどこおり、くすんでしまった肌に刺激を与えることで、溜まったメラニンを排出し、透明感のあるみずみずしい肌を再生することができます。ホームケアでレチノール化粧品を使うのも有効ですが、クリニックで行う「高濃度ビタミンAのイオン導入」なら外用の40～50倍の浸透力で肌力アップが即効叶います。

ケミカルピーリング（メディカルピーリング）

レチノイン酸クリーム

ビタミンAイオン導入（イオントフォレーシス）

エンビロンモイスチャーACEオイル

Q, 毛穴が気になるからピーリングをよくするけど、夏の間にやっても大丈夫？A, UVケアをしっかりすればOKです。ピーリング後はよりいっそう日焼け対策が必要だと心得ておきましょう。飲む日焼け止め「ヘリオケア」で、内なる抗酸化力をアップしておけば安心。Q, 毛穴の開きも紫外線が影響？A, 紫外線の影響は大！紫外線が当たると角層が厚くなるため、毛穴がより開いてみえます。毛穴のためにも、UVケアを徹底しましょう。紫外線の害を受けにくくする「高濃度ビタミンC点滴」も夏の人気メニューです。

美白＋ゆらぎ肌Q,炎症が起きている部分のシミがどんどん濃くなった！A, 炎症を繰り返すほど、メラニンの生成を誘発させます。つまり炎症がなによりも肌をくすませ、シミが濃くなったり増える原因に。ニキビや日焼け、肌荒れなどによる炎症は早めに対処しましょう。炎症が酷い時は、皮膚科専門医を受診し、長引かせないようにしましょう。Q, アトピー肌のくすみ、レーザーで消える？A, アトピー性皮膚炎を繰り返すと、メラニンが真皮に滴落し、さざ波上に黒ずむ難治性の「ダーティネック」やダーティースキンと呼ばれる状態になります。「ジェントルレーズ」などの低出力レーザー、「フォトフェイシャルM22」照射などが有効です。皮膚炎のコントロールもしながら、慎重な照射設定ができるから、皮膚科専門医に相談しましょう。

頑固なシミQ, 妊娠中にできたシミ、出産しても消えません。A, 消えるシミと消えないシミがあります。妊娠中の肝斑は消えることが多いですが、中にはそのまま残ることがあります。元々日焼けしやすい人、肌が浅黒い人は注意しましょう。妊娠～授乳中でも受けられる美白治療ジェントルレーズ、フォトフェイシャル照射、美白剤もあります。

肝斑Q, シミ取りレーザーをしたら、永久にシミは消えるの？A, 残念ながら、再発することも。永久ではありません。過去に繰り返し受けた紫外線の影響で、シミを誘発するスイッチが常にオンの状態になります。結果、同じところに再発しやすいのです。Q, 大気汚染ってそんなに肌に良くないの？A, 肌の微小炎症を引き起こして老化＆トラブルの元に。ドイツの研究では、空気が汚れた地域に住む人はシミが多いという報告があります。大気汚染から肌を守ることは、世界的な関心ごとになっています。Q, スマホの見過ぎもシミになる？A, ブルーライトの刺激が脳のストレスに。目からの刺激で脳が興奮状態になり、睡眠の質がダウン。肌の修復機能が落ちて、シミに繋がる可能性があります。Q, 紫外線を浴びるとシミ以外に何が起こる？A, たるみ、くすみ、乾燥ほか免疫力低下を引き起こします。微小炎症で細胞の核が傷つき、ターンオーバーなどの本来の機能が損なわれてあらゆる肌老化が起こります。免疫力が落ちるので、感染症も起こしやすくなります。Q, 赤ちゃんの時から紫外線対策は必要？A, 赤ちゃんこそマスト。細胞分裂が早く、特に短時間に大量の紫外線を浴びた場合は、発ガンリスクも大人より上がります。ベビー用の日焼け止めを活用しましょう。Q, 紫外線を浴びて何分後から日焼けは始まるの？A, 一瞬浴びただけでも炎症のスイッチはオン！微かな赤みが出るまではおよそ20分。でも炎症のスイッチはすぐに入りますし、紫外線ダメージは蓄積されて、ある時点で、コップの水があふれるようにシミになります。Q, 髪の紫外線対策は？A, 日焼け止めスプレー＆帽子、日傘でブロック。帽子や日傘で物理的に遮断するのが、最も確実です。Q, 爪にも日焼け止めって必要？A, UVカットできるハンドクリームでOK爪自体はすでに死んでいる組織なので、紫外線の影響はありませんが、爪の付け根にある爪母はUVカット効果のあるハンドクリームなどでしっかりブロックしましょう。Q, 解答陣の美白&UV術を知りたいA, 一年中最高値の日焼け止めを塗り、なるべく地下や日陰を歩きます。下地→ファンデーション→パウダーと重ねると焼けにくくなります。特に焼けやすい部位は、下地も薄く重ね塗りしておきましょう。 Q, 美白肌になれる美容医療は？A, 特におすすめなのが、最新の光治療「フォトフェイルM22」。フォトフェイシャルは、3～4週に1度、真夏も照射できるので、肌力アップの強い味方です。Q, 肝斑も美容医療でなんとかできる？A,肝斑用のレーザーと導入、内服を組み合わせています。トラネキサム酸やビタミンC、Eなどの内服と塗り薬で肌を落ち着かせてから、肝斑用のトーニングというレーザーや低出力のフォトフェイシャル照射を行います。Q, シミのできやすさは遺伝でしょ？A,遺伝もあるけれど、後天的な要素も大いに関係。シミができやすい肌かどうか、肌が持つ抗酸化力などは、遺伝子と関係があります。でも、UVケアや毎日のお手入れ方法など、後天的な習慣も大きく影響します。Q, 目からの紫外線でもシミは作られる？A, 目への刺激でもメラニン生成はスタートする可能性が。

紫外線から守れ！という信号が目から脳へ届くことでも、メラニンの生成のスイッチが入ると言われています。これはあくまで、マウスでの実験のため、ヒトではどうかは確実性がありません。少なくとも、目は確実に光老化するので、サングラスで守りましょう。ヘリオケアやポリフェノールたっぷりのお食事で抵抗力を高めるのは目にも吉。Q, 妊娠・出産でシミが増えた気がしますA,ホルモン（プロゲステロン）状態の変化でメラニンが増えやすくなります。30代はシミ年代ですし、出産自体が体に負担がかかること。ホルモンも免疫もバランスが崩れ、その影響がシミとして現れることも考えられます。ただ白い肌ではなく、色ムラや毛穴が目立たない、透明感のある肌こそが真の美肌と言えます。最近は、『質の高い白肌』への意識が高まっています。最新の光老化や美白に関する研究結果も、日々更新されていますので、知識もケアもリニューアルして夏を迎えましょう。

(エーブィエ バイオファーム) 雪肌精から美容食品「ハトムギ パウダー」

コーセー、和漢植物成分配合のスキンケアブランド「雪肌精」から美容食品「ハトムギ パウダー」を発売 2018.05.17コーセーは、和漢植物成分配合のスキンケアブランド「雪肌精（せっきせい）」から、初めての美容食品「ハトムギ パウダー」（1品目1品種）を7月1日から発売する。「雪肌精 ハトムギ パウダー」は、和漢植物の力を生かし、内側から美しさを育む顆粒タイプの美容食品とのこと。「雪肌精」の代表成分であるハトムギからじっくり抽出したエキスを1袋あたり1000mg配合。また、食のバランスを重視する「五味・五色・五法」という「和食」の考えから発想を得て、紫茶・黒米・白キクラゲ・生姜麹・ドクダミなどの5色の素材を粉末状に凝縮した。ハトムギは古来から利用されており、日本には江戸時代に伝来したといわれている。美容面においても効果が期待できるとされ、長年にわたり親しまれてきた。「雪肌精 ハトムギ パウダー」は、国産ハトムギにこだわり、殻・薄皮・渋皮を含むハトムギ種子全体からエキスを抽出、ハトムギ本来の甘みを生かしたやさしい風味に仕上げた。顆粒のままでも、水やぬるま湯、他の食品とまぜても楽しめる。現在、美容のために内側からのケアを心がける消費者は多く、市場の中でもさまざまなコンセプトの美容食品が販売されている。今回、透明感のある肌にみちびく「雪肌精」から美容食品を発売することで、内側からの美容もサポートし、既存愛用者の育成と新規愛用者の獲得を目指す考え。「雪肌精」は、和漢植物エキスをバランスよく配合することによって、透明感のある肌に導く化粧水として1985年に誕生した。発売以来、確かな肌効果と使い心地の良さから多くの女性に支持されており、近年ではベースメイクなどのカテゴリーを追加する一方、販路の拡大にも取り組み、現在では国内のドラッグストア・量販店、海外の百貨店などを中心に販売している。同社を代表するスキンケアブランドとして成長しており、特に化粧水は、1985年の発売から累計出荷個数5400万本（2017年3月末時点、各サイズ品・限定品を含む）を超えるロングセラー商品とのこと。同社の重点グローバルブランドのひとつとして、海外でも共通のプロモーションを展開しており、国内外、年代問わず、幅広く愛用されている。

腫瘤免疫微環境 全面牽動治療選擇 (PD-L1/ microsatellite instability /MDSCs/Treg/DCs/IFN-γ)

精准醫學時代免疫微環境分子分型及免疫治療耐藥機制的研究進展 中國醫學論壇報今日腫瘤2018-05-16 福建省腫瘤醫院 陳傳本 陳譽 免疫治療是晚期實體瘤治療的重要手段之一。經過幾十年的長足發展，歷經了腫瘤細胞因數治療[包含白介素、干擾素、胸腺法新（即胸腺肽α1）等]、腫瘤疫苗治療、細胞免疫治療以及免疫檢查點治療幾個階段。近年來，腫瘤免疫治療取得了重大進展，《科學》雜誌將腫瘤免疫治療列為"2013年十大科學突破"首位，尤其以PD-1/PD-L1負性檢查點為代表的單克隆抗體，在晚期實體瘤治療中取得巨大成功。截至目前為止，已有Pembrolizumab（PD-1單抗）和Nivolumab（PD-1單抗）獲FDA批准用於治療惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌及頭頸部腫瘤，Atezolizumab（PD-L1單抗）、Durvalumab（PD-L1單抗）均獲批用於治療泌尿系上皮腫瘤、非小細胞肺癌等瘤種。同時，在全球範圍內，還有數千個免疫治療相關的臨床研究正如火如荼地開展。免疫治療正改變著惡性腫瘤的治療策略。但不可否認的是，單藥PD-1/PD-L1單抗治療的有效率仍然較低。例如，針對非選擇性人群，單藥PD-1單抗在晚期非小細胞肺癌的客觀有效率為19-22%，在晚期惡性黑色素瘤中為25-35%，在晚期腎癌患者中約為25%，而在晚期頭頸部鱗癌及肝癌中則分別為14%、15%左右。因此，如何進一步篩選優勢人群，或針對特定人群優化免疫聯合策略，是在精准醫學時代背景下亟需回答的問題，也是現階段免疫治療研究的一大熱點。目前，FDA已批准兩個免疫治療相關靶標用於優勢人群篩選：一是PD-L1表達豐度，利用免疫組化技術，對微環境中腫瘤細胞及浸潤性免疫細胞的PD-L1表達水準進行檢測，主要應用於晚期非小細胞肺癌及胃癌的PD-1單抗靶標預測；另一個是錯配修復蛋白及微衛星不穩定（Mismatch repair/microsatellite instability，MMR/MSI）的檢測。2017年一項全球多中心單臂臨床研究資料顯示，在149例MSI-H/dMMR的泛瘤種患者中，Pembrolizumab的客觀有效率達39.6%。基於該資料，FDA批准Pembrolizumab用於晚期實體瘤合併MSI-H/dMMR的患者的二線治療。然而，在臨床實際應用當中，這兩個靶標仍然存在諸多瓶頸。首先，dMMR在多數晚期實體瘤中發生率較低，例如，在晚期結直腸癌中發生率為5-8%，晚期胃癌中為3-5%，而晚期肺癌中僅不到2%，這導致了該靶標獲益人群的局限；另外，有研究結果顯示，即使在PD-L1強陽性（超過50%腫瘤細胞陽性）的晚期非小細胞肺癌患者中，PD-1單抗（作為一線治療）的客觀有效率為44.2%；在PD-L1陽性（超過1%腫瘤細胞陽性）的晚期胃癌三線治療中，有效率僅為22.2%。也就是說，即使經過PD-L1的陽性選擇，PD-1單抗仍對一大部分患者無效。因此，想要突破上述瓶頸，進一步細化免疫分型、深入研究耐藥機制則是當下至關緊要的任務。

1、細化微環境的免疫分型。大量循證醫學證據證實，切實有效的分子分型是指導精准治療的基礎。腫瘤微環境涉及要素眾多、關係複雜，腫瘤細胞得以擺脫免疫系統的監控識別、逃離T細胞的殺傷，離不開諸多要素的共同作用：如成纖維細胞和巨噬細胞從抑制生長狀態被腫瘤細胞馴化為促瘤狀態（如TAMs分泌大量的蛋白酶、細胞因數和生長因數促進腫瘤生長）；MDSCs和Treg擾亂DCs抗原遞呈，抑制T細胞和B細胞增殖活化和NK細胞的毒殺作用，干擾腫瘤微環境的免疫平衡；另外，靜息狀態下，多數腫瘤細胞在蛋白水準不表達或低表達PD-L1，僅當效應性T細胞浸潤至腫瘤組織、釋放IFN-γ並作用於腫瘤細胞後，才通過一系列的分子信號途徑誘導PD-L1表達上調，進而介導獲得性免疫耐受的發生。因此，腫瘤微環境中，對免疫治療產生顯著影響的核心要素是：1.特異性殺傷T細胞的浸潤豐度；2.依賴於IFN-γ通路的PD-L1表達情況，以及各種活化性分子的下調表達、抑制性分子上調表達；3.各種抑制性T細胞的活化及清除。

陳列平教授團隊2012年即提出，聯合檢測腫瘤浸潤性淋巴細胞（Tumor Infiltrating Lymphocyte，TIL）及腫瘤微環境中的PD-L1，能夠優化對PD-1單抗的療效預測。基於這兩個指標，可以將腫瘤患者初步分為四個亞型：Type I：獲得性免疫耐受型（TIL+, PD-L1+），這種類型理論上是免疫治療，特別是PD-1/PD-L1抑制劑起效的理想分型；Type II：免疫無反應型（TIL-, PD-L1-），這種類型是預後最差的一種分型，通常需要採用多種策略的聯合治療來誘發患者的免疫反應；Type III：原發誘導表達型（TIL-, PD-L1+），該類型臨床少見，各個瘤種不一致，PD-L1表達不依賴於經典的IFN-γ途徑，往往通過原癌基因的活化導致PD-L1的固有表達，前期研究表明這種類型往往對PD-1/PD-L1抑制劑的療效不敏感；Type IV：其他通道逃逸型（TIL+, PD-L1-），針對這一類型目前臨床應用討論很不一致，其牽涉到PD-L1的時間空間異質性，理論上，該腫瘤的免疫逃逸是依賴於其他的抑制性分子產生，需要今後更多的免疫檢查點通路抑制劑的臨床驗證。儘管該分型實現了免疫細胞及分子層面的進一步細化，但仍然存在一些問題迫切需要解決：第一，PD-L1蛋白表達的時間、空間的抑制性以及各個公司採用的抗體並不一致，導致目前PD-L1檢測存在分歧。例如，Pembrolizumab採用22C3伴隨檢測抗體，Nivolumab採用28-8作為伴隨檢測抗體，Atezolizumab採用SP142作為伴隨檢測抗體，而Durvalumab採用SP263作為伴隨檢測抗體，臨床上各種針對PD-L1檢測的解讀鋪天蓋地，非腫瘤專科醫生往往很難甄別，目前在肺癌領域，正在發起多中心的病理協作，制定以及比對各個抗體之間的特異性以及敏感性差異，解決臨床現今檢測的瓶頸；第二，針對TIL細胞的分類需要進一步細化，而不同類型的TIL浸潤對預後指導意義大不相同；第三，針對TIL的計數評分常採用主觀的二級半定量評分，可重複性不高，不同中心、不同病理師的閱片判讀結果不容易達成一致；第四，常規方法難以滿足腫瘤微環境分析的要求，如：蛋白印記和流式細胞學的方法丟失了腫瘤的形態資訊；分子水準的檢測（一代、二代測序、qPCR）能夠分辨出足夠多的基因型或細胞型組分，但無法判斷這些組分在組織原位的空間位置關係，而這種定位關係對理解其在微環境中的作用又是至關重要的；常規免疫組化方法無法分辨足夠多的細胞表型。綜合以上，目前迫切需要開發出針對腫瘤微環境的多分子標記景觀分析系統，同時建立每個分子的標準化檢測流程，滿足目前臨床對免疫微環境的關鍵分子標記物需要定位、定量、定性分析的需求，同時還必須滿足可重複性。例如，目前人工智慧在數位化病理上探索應用，以及目前免疫評分體系在腸癌、肺癌以及乳腺癌的初步建立，都是對目前腫瘤免疫微環境分型的一個極大推動。

2、原發耐藥的機制探索。免疫治療原發耐藥包含腫瘤細胞本身固有因素以及腫瘤細胞外部因素。固有因素包括：異常基因突變頻率及總突變負荷；腫瘤抗原表達的缺失；原癌基因活化（EGFR、KRAS、MAPK，PI3K、WNT等）導致PD-L1的固有表達；腫瘤本身缺乏有效的抗原呈遞系統；腫瘤本身缺乏主要組織相容性複合體（MHC）的表達；IFN-γ信號途徑的異常突變導致腫瘤對殺傷性T細胞的不敏感等。而外部因素包括：腫瘤微環境中缺乏殺傷性T細胞浸潤；CTLA-4和其他免疫檢查點的異常活化；T細胞衰竭和表型變化；免疫抑制性細胞群（Treg，MDSC，II型巨噬細胞）以及腫瘤微環境中細胞因數和代謝產物釋放（CSF-1，色氨酸代謝物 ，TGF-β，腺苷）對免疫微環境產生的抑制效應。對於上述複雜過程，如何發現、干預並深入挖掘其機制，是現階段巨大的挑戰。需要基礎醫學、轉化醫學以及臨床醫生的深入合作探索。通常目前認為，免疫治療各個環節的多策略聯合治療是逆轉耐藥的有效方法，如化療、放療與PD-1/PD-L1抑制劑的聯合使用，特別是局部放射治療逆轉耐藥目前已經有諸多研究報導；腫瘤新抗原疫苗不僅可以協同PD-1/PD-L1增效，同時有逆轉其耐藥的理論基礎；不同免疫檢查點抑制劑的聯合治療，比如CTLA-4聯合PD-1/PD-L1抑制劑，目前已有成熟的報導，而IDO抑制劑、OX40激動劑等正在進行臨床研究；抗血管生成聯合免疫治療也有大量的臨床研究正在開展；另外從機制上看，胸腺法新可以增強腫瘤抗原提呈作用，同時還可以促進腫瘤細胞表面MHC的表達，從而增強T細胞對腫瘤細胞的識別，改變腫瘤微環境，從而在一定程度上逆轉耐藥。有臨床前的動物模型研究表明，PD-1抗體聯合胸腺法新對荷瘤小鼠肝細胞癌皮下移植瘤有一定的協同作用，胸腺法新可能增強PD-1抗體的腫瘤抑制作用。此外，對腫瘤、血液及其他樣品採取基線和動態分析模式，可以説明我們為現階段及今後的深入研究作好準備。腫瘤微環境的基線評估通常包含對血液或組織樣本的總突變負荷、驅動基因突變情況以及多基因表達的綜合分析，也包括對CD8+T細胞的PD-L1、TCR表達情況及克隆能力的分析。而在治療前後（治療前、治療早期和進展時間點）對新鮮連續人類標本（腫瘤，血液，血清和微生物組）進行縱向動態評價，則有可能通過深度分析揭示治療抗性的潛在機制。這種基線和動態的分析方法超越了對靜態時間點的常規分析，並能通過動態評估癌症應答尋找優異的預測性生物標誌物。因此，它將成為臨床及轉化基礎研究中，深入揭示免疫檢查點抑制劑反應及耐藥機制的重要手段。

附專家簡介

陳傳本主任醫師、福建醫科大學教授 福建省腫瘤醫院副院長、腫瘤生物免疫治療中心主任。兼任中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事、中國抗癌協會腫瘤放射治療專業委員會委員、中國抗癌協會鼻咽癌專業委員會委員、中國抗癌協會頭頸腫瘤專業委員會委員、中國抗癌協會腫 射治療分會主任委員、福建省抗癌協會鼻咽癌專業委員會副主任委員、福建省醫學會腫瘤放射治療分會副主任委員、福建省放射治療質控中心主任等職務。

陳譽副主任醫師、腫瘤學博士 中國抗癌協會第一屆青年理事會常務理事，中國臨床腫瘤學會（CSCO）青年委員會委員，CSCO黑色素瘤專家委員會青年委員會常委，中國南方腫瘤臨床研究協會（CSWOG）青年委員會常委，亞太醫學生物免疫學會腫瘤學分會委員，福建省腫瘤免疫治療質控中心委員兼秘書，台海醫學會青年工作委員會副主任委員，福建省抗癌協會腫瘤內科專業委員會青年委員會副主任委員，福建省醫學會腫瘤學分會青年委員會委員。主要從事消化道腫瘤內科及腫瘤免疫治療的臨床及基礎研究，主持多項課題，近3年來以第一作者及通訊作者發表SCI文章累計影響因數近40分。

(Cell Research) 中山大學small cell carcinoma of the esophagus (食道小細胞癌) 基因圖譜解密

中山大學牽頭首次構建了食管小細胞癌基因圖譜，揭示了發病機制，提供了精准治療策略 中國醫學論壇報今日腫瘤2018-05-09 2018年5月4日，《細胞研究》（Cell Research）（IF 15.6）線上發表了一項題為"The genomic landscape of small cell carcinoma of the esophagus"的研究，研究首次報導了食管小細胞癌（SCCE）的基因組圖譜，揭示了SCCE中基因組水準的改變，為更好地理解SCCE的發病機制和尋找有效治療靶點和策略提供重要理論依據。

研究背景 食管小細胞癌（SCCE）是最常見的肺外小細胞癌，占所有食管癌的1％-2.8％[1]。大多數SCCE患者在診斷後2年內死亡，中位生存期僅為8-13個月。由於SCCE發病率極低，國際上缺乏基礎和前瞻性臨床研究，又因其與小細胞肺癌（SCLC）的組織學和臨床的表現特徵類似，SCCE的治療一般採用已確立的小細胞肺癌治療策略。化療最初對SCCE有效，但大多數患者會快速發生復發或進展並在幾個月內死亡[2]。因此，臨床迫切需要更有效和精確針對SCCE的治療策略，但該基因特點的研究缺失，很大層度上阻礙了對疾病研究和治療的發展[3]。

前期工作介紹 既往的基因組測序研究揭示了兩種常見食管惡性腫瘤，食管鱗癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）的潛在分子驅動事件，並顯示它們具有獨特的分子特徵，提示了原發食管腫瘤的異質性[4, 5]。徐瑞華教授團隊自2012年起開展了SCCE的系列研究，曾牽頭進行了國際最大宗關於食管小細胞癌的回顧性研究，首次提出了對不同分期患者的治療原則 [6]；進一步通過臨床病理研究發現了幹細胞標誌物Lgr5高表達與SCCE淋巴結轉移、晚期、對化療反應不佳和預後較差顯著相關[7]。

研究介紹 為瞭解這種致命性疾病的基因組特點，同時開發新的診斷標誌物和治療靶點，由徐瑞華教授牽頭開展了本研究，共歷時五年完成，聯合了國內來自4個省份的8家醫療或科研機構（中山大學腫瘤防治中心、華大生命科學研究院、福建省腫瘤醫院、鄭州大學附屬第一醫院、安徽省立醫院、廣東醫科大學附屬腫瘤醫院、廣東省人民醫院、揭陽市人民醫院），通過高深度捕獲測序、拷貝數晶片、和全外顯子組對55例SCCE的腫瘤組織和癌旁正常組織進行檢測，結合一系列生物資訊學分析和分子生物學實驗，在世界範圍內首次揭示食管小細胞癌的基因組特徵。在本文中，研究人員首次構建了完整的SCCE基因組圖譜，發現了8個高頻突變基因，包括5個在癌症中研究的比較廣泛的基因TP53、RB1、NOTCH 1、FAT1和FBXW7；以及3個未在腫瘤中報導過的高頻突變基因PDE3A、PTPRM和CBLN2。這3個基因在癌症中的作用尚未闡明。其中，PDE3A是3'，5'-環核苷酸磷酸二酯酶（PDES）的基因家族成員，負調控細胞中的第二信使cAMP和cGMP。其中cAMP的下游靶點蛋白激酶A，可能誘導人乳腺上皮細胞間充質向上皮細胞的轉化和腫瘤發生能力的喪失。另一基因PTPRM負調控細胞的生長和集落形成，而PTPRM的缺失可促進腸上皮細胞的惡性轉化。小腦蛋白前體蛋白2(CBLN2)在成人神經系統中表達，但其在腫瘤中的作用尚未見報道。研究還發現，細胞週期、p53、Notch 信號通路以及Wnt通路相關基因的體細胞改變積累。提示這些通路的改變可能是導致SCCE惡性進展的關鍵。其中Wnt/β-catenin通路中DVL3和上游基因的擴增、以及下游分子的表達上調，證實了該通路在SCCE中顯著啟動，是SCCE中重要的分子事件，今後需要進一步研究這一現象背後的機制。此外，研究還發現了與染色質重塑過程有關基因的顯著改變，並觀察到SCCE中與SCLC相似的體細胞基因組改變，如p53和RB1缺失以及Notch家族中的突變。其中，攜帶Notch家族基因突變的患者生存顯著差於未攜帶Notch家族基因突變的患者。此外，通過和多種腫瘤的突變圖譜和拷貝數變異圖譜對比分析發現，食管小細胞癌與小細胞肺癌相比更接近食管鱗癌和頭頸部鱗癌，提示來源於食道的小細胞癌與來自肺的小細胞癌有不同的生物學背景。這些結果提示來自不同部位的小細胞癌具有異質性，並不能被作為同一類型疾病診治。本研究揭示了SCCE的基因圖譜，發現了關鍵的基因組變異，並為更好地理解SCCE的發病機制和為這類惡性疾病患者制定更好的治療策略提供了理論基礎。

參考文獻 1.Hudson E, Powell J, Mukherjee S, Crosby TD, Brewster AE, Maughan TS, Bailey H, Lester JF: Small cell oesophageal carcinoma: an institutional experience and review of the literature. Br J Cancer 2007, 96(5):708-711.2. Brenner B, Tang LH, Klimstra DS, Kelsen DP: Small-cell carcinomas of the gastrointestinal tract: a review. J Clin Oncol 2004, 22(13):2730-2739.3. Lv J, Liang J, Wang J, Wang L, He J, Xiao Z, Yin W: Primary small cell carcinoma of the esophagus. J Thorac Oncol 2008, 3(12):1460-1465.4. Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma. Nature 2017, 541(7636):169-175.5. Gao YB, Chen ZL, Li JG, Hu XD, Shi XJ, Sun ZM, Zhang F, Zhao ZR, Li ZT, Liu ZY et al: Genetic landscape of esophageal squamous cell carcinoma. Nat Genet 2014, 46(10):1097-1102.6. Chen WW, Wang F, Chen S, Wang L, Ren C, Luo HY, Wang FH, Li YH, Zhang DS, Xu RH: Detailed analysis of prognostic factors in primary esophageal small cell carcinoma. Ann Thorac Surg 2014, 97(6):1975-1981.7.Chen WW, Wang F, Zhang DS, Luo HY, Wang ZQ, Wang FH, Qiu MZ, Ren C, Wei XL, Wu WJ et al: Primary small cell carcinoma of the esophagus: clinicopathological study of 44 cases. BMC Cancer 2014, 14:222.供稿| 中山大學腫瘤防治中心編輯| 賈春實 （中國醫學論壇報）

 

藥企對IDO抑制劑 (Indoleamine 2,3-dioxygenase抑制劑) 失望

羅氏宣佈終止與NewLink合作研發IDO/TDO抑制劑 藥智網2018-05-162014年瑞士羅氏子公司基因泰克宣佈將與美國生物技術公司NewLink合作開展癌症免疫療法的研究。然而，由於試驗未發現任何統計學顯著差異的改善，羅氏已開始終止與該公司在IDO/TDO（色氨酸2,3-加氧酶）抑制劑方面的合作。雙方最初於2014年10月達成協議，根據該協定，NewLink將獲得1.5億美元的預付款，並預期獲得超過10億美元的潛在里程碑付款。雙方將共同合作開發一款NewLink的抑制劑NLG919，該抑制劑通過破壞腫瘤逃避人體免疫系統的機制發揮抗癌作用。基因泰克將對該藥物未來的研發、生產及市場費用進行資助。2017年6月，兩家公司在在第53屆美國臨床腫瘤學會年會（ASCO2017）上公佈了吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）抑制劑GDC-0919（navoximod）聯合紫杉烷化療一線治療轉移性乳腺癌II期臨床研究的資料。資料顯示，與紫杉烷化療相比，GDC-0919聯合紫杉烷化療在無進展生存期、總生存期、客觀緩解率方面均未表現出統計學顯著差異，未能達到研究的主要終點。隨後，羅氏宣佈將基因泰克宣佈將GDC-0919從其研發管線中剔除，並將該藥的全部權利歸還給NewLink，不過雙方關於開發下一代IDO/TDO抑制劑的整體研究合作將繼續推進。然而目前的試驗結果來看，與對照組相比該療法的改善作用非常小，糟糕的試驗結果也是羅氏決定再次放棄合作的主要原因。羅氏終止與NewLink的合作無疑對其又是一次重大打擊。自2016年胰腺癌疫苗3期試驗失敗以來，該公司一直處於低迷的狀態，其3期試驗顯示，接受安慰劑的患者竟然比接受algenpantucel-L治療的候選人壽命更長。這一災難性的實驗結果使得外界對於該公司HyperAcute癌症疫苗平臺的未來前景持強烈的懷疑態度，該平臺隨後被叫停整改，也是為了能與羅氏緊密合作、更加專注於其IDO抑制劑候選藥物的研發。根據美國證券交易委員會提交的檔，2018年5月10日，NewLink收到了羅氏集團成員基因泰克的通知函，稱羅氏將完全徹底終止2014年10月14日雙方之間簽訂的許可合作協定。此次終止將在我們收到來自基因泰克通知的180天后正式生效。"基因泰克之前已經就NLG919（即GDC-0919）終止了部分協定，但該協定中通過基因技術協定進行的研究計畫確定的下一代IDO/TDO抑制劑仍然有效。一年前，IDO抑制劑的前景看起來還是一片光明的。在ASCO2017的一次會議上，有醫生報導稱，在一項包含40名黑色素瘤患者的實驗中，epacadostat與檢查點抑制劑Opdivo聯合縮小了25名患者的腫瘤，響應率幾乎是單獨使用Opdivo的兩倍。此外，另一項針對63名黑色素瘤患者的epacadostat試驗也取得了令人印象深刻的結果。更值得一提的是，該藥似乎在其他類型的腫瘤中也能發揮很好的作用。然而就在上個月，Incyte與默克公司開展的IDO抑制劑epacadostat的大規模臨床試驗令人驚訝地失敗了。這一壞消息很快在製藥行業內引起了反響。隨後，Incyte宣佈其IDO抑制劑epacadostat與默沙東、BMS、阿斯列康PD-1/PD-L1藥物的多個晚期臨床試驗將停止招募病人。同時BMS也停止了他們從Flexus以12.5億收購的IDO抑制劑BMS-986205的幾個與PD-1組合臨床試驗。ECHO-301失敗引發的餘震全面爆發。IDO曾是最有希望擴大PD-1藥物治療範圍的新機制，但是隨著羅氏、輝瑞先後退出這個領域，尤其是ECHO-301的失敗，IDO已經風光不再。雖然仍有一些人相信這個調控通路，但各大藥企逐步退出IDO的研發反映了主要參與者對IDO機制的失望。 新聞來源：新浪醫藥

IDO: Indoleamine 2,3-dioxygenase is the first and rate-limiting enzyme of tryptophan catabolism through the kynurenine pathway, thus causing depletion of tryptophan which can cause halted growth of microbes as well as T cells

中國藥品零加成&總額控制: 改革 治療用藥/結構調整/補償機制!!!

藥品零加成以後，公立醫院發生了哪些變化？ 2018-05-16 作者 劉思 周會棋 伴隨醫改的不斷深化，特別是國家醫療保障局的設立，醫保在醫改中的"指揮棒"作用越來越明顯，那麼實施藥品零加成和總額控制後，醫院發生了哪些變化？2018年5月12日，中歐國際工商學院第十四屆中國健康產業高峰論壇在中歐上海校區舉行，本次論壇圍繞"深化醫改，健康中國"這一核心理念，邀請到20余位政府決策者、學者和行業領袖就醫療改革的成果與趨勢、醫保體系中頂層設計的創新與實踐、醫院改革中固有體制的突破與推進、藥品行業的技術提升與創新等議題展開深入的頭腦風暴。會上，四川華西醫院黨委書記張偉和浙江省人民醫院院長黃東勝的發言或許會讓我們略窺一二。

用藥行為的變化 華西醫院黨委書記張偉表示，單以華西醫院而言，醫生在用藥方面將會進行更多的考量。醫生會考慮這個藥物是否是輔助藥物，或者治療作用是否明顯，不那麼肯定的藥物就會壓縮。同時，在總額控制的前提下，針對兩個效果一樣的對標藥品，可能會選擇相對便宜的藥品。浙江省人民醫院院長黃東勝表示，除了醫生的主動行為以外，醫院也會對自身的藥品庫進行整理和篩選，我們將原來一千五百多種藥品縮減到了目前的一千兩百多種。

治療結構的調整 華西醫院黨委書記張偉表示，在總額控制或者單病種付費的情況下，醫院會更加注重治療費用結構的調整，在耗材使用、人力成本、治療方式等方面都會進行更深入的思考，針對某種疾病，醫生會去研究更加經濟且有效的治療方案。浙江省人民醫院院長黃東勝表示，除了調整結構，醫院也會盡可能的從多個方面加強成本的控制，比如在保證醫療品質的前提下，用可重複性使用的器材來代替或降低一次性耗材的使用。

提升醫院的運營效率 浙江省人民醫院院長黃東勝表示，醫院的整體效率要提高，效能要增加，通過對人均工作量和產出等指標的量化和統計，彌補藥品零差價所帶來的收入損失。華西醫院黨委書記張偉表示，在保證醫療品質的前提下，醫院逐步提升和擴大日間手術中心的適用範圍，同時會更加注重新技術在治療中的使用，比如醫院的中耳炎手術，原來是在顯微鏡下做，現在是在腔鏡下做，手術模式的改變導致原來需要五天的出院時間縮短為一天即可出院。目前在醫院資源、人力沒有增加的情況下，華西醫院的平均住院天數在下降，出院病人數卻在增加。總之，如果把醫院類比於一家企業，控制成本，提高效率，增加收入依然是不變的經營宗旨。在醫改不斷深化的情況下，我們可以看到公立醫院在治療用藥、結構調整、補償機制等多方面都迎來了改革的契機，但同時也帶來了巨大的挑戰，這場變革，無疑需要社會各方的共同協作與支持，才能深化下去，並惠及普通大眾。