日本製藥行業的發展歷程簡介和總結 來源：王晞 興業證券 目前中國醫藥企業在國際化方面遇到的難題，也曾經困擾過日本製藥企業，日本製藥企業通過資本運作，直接收購歐美生產型企業、歐美建立合資公司，以合資公司生產，通過規範市場的驗證、國內合資企業為生產基地等多種方法獲得成功，這些經典的商業運作，可以成為我國製藥行業學習的榜樣。
70年代 70年代是日本製藥行業的資本原始積累階段。受益于全民醫保政策，日本藥品市場大幅增長。政府制定了高昂的藥品價格，並且醫生從藥品銷售價格中賺取豐厚利潤，使得這個時候的日本藥品市場成為僅次於美國的全球第二大市場。這個時候的市場主要集中在國內。整體市場規模從1970年的10025億日圓，增長至1988年的50595億日圓，占世界藥品市場的18%。 此時的日本國內製藥市場得到了日本政府的多方位的保護，通過多種途徑限制跨國企業進入國內市場。比如，日本只保護藥品的工藝專利，不保護化合物專利。這就給國內的藥企仿製國外藥品留下了空間；其次，日本政府規定，國外製藥企業不允許單獨在日本國內申請藥品的有效性和安全性研究，也不允許單獨進行新藥臨床試驗。如果要進行這些研究，必須有日本企業的參與。這對於跨國製藥企業來說，又是一道政策性壁壘。日本政府限制國外企業在日本的直接投資，不允許建立獨資子公司，但是可以建立合資公司。直到1975年，外商獨資企業才變得合法。 一方面，跨國企業在日本尋找合作夥伴，與本國企業成立合資企業，以合資企業的名義去申請臨床研究；另一方面，他們直接授權日本企業銷售產品，然後獲取3%的銷售額作為技術補償。這一系列的貿易保護主義政策讓日本國內製藥企業十分依賴和熱衷於代理跨國製藥企業產品這樣低門檻高利潤的業務。雖然這種模式讓藥企賺得盆滿缽滿，但是也阻礙了製藥企業的研發動力，所以在醫藥研發和技術方面，日本製藥行業遠遠落後，醫藥行業的技術也依賴進口；在藥品國際貿易方面，日本製藥行業與電子、汽車等行業截然相反，對進口產品相當依賴，出口甚微。 所以，在70年代，日本醫藥行業整體水準相對落後，藥品市場也主要依賴跨國公司的進口產品，行業對國外的依存度高。
80年代 80年代，日本厚生勞動省開始削減醫療支出，控制藥品價格，即新藥上市第一年可以定高價，以後每年平均遞減5%。雖然這個舉措終結了日本國內製藥企業的巨額利潤。然而換個角度看，這對於製藥企業從事新藥研發卻是一個很大的催化劑。其次，日本醫生源于藥品的"醫生利潤（Doctor's Margin）"，鼓勵他們給病人使用更多的藥品，更貴的藥品——新藥當然是最好的選擇。所以這一切都激勵了日本企業從事藥品研發的熱情。80年代初期的時候，日本企業在新藥研發上的投入比例平均高達17%，遠高於同時代美國，英國等發達國家。 這個時期，日本巨額投資於醫藥研發，是以仿創藥為主，也就是Me-too藥，是基於一些已知藥物的化學結構，進行一些化學成分的修改，形成新的分子結構而不會影響藥理作用機制和靶向位點。而所以這些並不是真正意義上的新藥創新。尤其是對於日本這樣的在70年代沒有積累太多經驗和沉澱的製藥行業來說，從事仿創藥這樣一種"研發門檻低、週期短、見效快、效益高的短平快"的研發方式還是符合當時日本製藥企業的實際情況的。因為厚生勞動省特殊的新藥審批政策，過於重視新藥的安全性而忽視有效性，所以日本製藥企業研發的新藥往往只能在日本上市，也就是"本土新藥"。根據券商的統計報告，在日本市場上市的新藥中，"本土新藥"的比例一度是超過了40%。所以從這裡能看出，這一時期的日本國內市場的Me-too藥物數量非常多。另外，厚生勞動省大舉削減醫療支出，國內藥品價格連續下降，和同期的其它國家藥品相比，在價格上就具有了一定的競爭力，這對於日本企業進軍海外市場是一個不小的推動力，所以，日本的製藥企業在80年代的時候，開始大量投入研發，雖然國內市場上的Me-too藥氾濫，但是日本企業的研發水平仍然是大有進展，縮小了和歐美之間的差距。企業也多是選擇合資、參股的方式成立研發中心，提升研發等級和水準。
90年代 90年代，日本經濟泡沫破裂，經濟陷入低谷時期，政府承擔著吸引外商投資復蘇國內受重創的經濟的重任。日本政府在此基礎上修改和廢除了一些保護性的條約：開放醫藥市場對於日本製藥企業來說，是一個很艱難的挑戰一方面政府縮減財政支出，控制國內藥品價格；另一方面，國內市場份額又遭到跨國製藥巨頭的擠佔，根據JPMA（日本製藥工業協會）的資料統計，90年代的跨國醫藥企業在日本的市場份額達到30%—45%之多。面臨日趨嚴峻的國內環境，日本製藥企業加快了全球佈局的步伐，從而減小對本土市場的依賴，走向國際是企業維持成長的唯一出路。因為日本製藥企業缺乏海外藥品推廣的經驗和人才，尤其是美國FDA對於新藥嚴格審批的和品質驗證方面的規則，讓日本的企業想跟進一步的發展非常困難，所以日本製藥企業大致採用以下幾種策略：
1）授權跨國醫藥企業代理公司的產品，收取10%左右的代理費；
2）在歐美成立合資企業，以合資企業的名義引進日本企業的新藥；利用合資企業的本土人才去FDA 註冊新藥、推廣新藥；
3）利用日本境內與跨國企業的合資企業生產藥品，以進入歐美規範市場；
4）收購兼併規範市場中小製藥企業，利用中小企業的人力資源完成藥品註冊、推廣等。
日本製藥企業在這一時期深刻地認識到只有擁有自己的完善的產業鏈，才能結束被歐美藥企"壓榨"和"剝削"的局面，下面主要介紹幾個經典案例： 1990 年，日本山之內公司在荷蘭收購了Royal Gist Brocades 製藥公司的藥品部門作為歐洲研發、生產和銷售的根據地。在藥品生產方面，公司派人仔細跟蹤學習了規範市場生產流程，歐洲藥監部門的監管政策等，數年後公司又在義大利成立了歐洲生產基地；1994 年公司又以此為銷售中心，把銷售網站向歐洲12 個國家擴張，包括法國，俄羅斯，德國等；90 年代末，山之內基本完成了歐洲的佈局。 1996 年，三共製藥與美國ParkeDavis 製藥成立合資企業，以幫助三共完成抗糖尿病新藥曲格列酮的臨床研究和日後推廣銷售，雙方承諾三共製藥在三年後擁有買斷全部股份的權利。合資企業招聘了大量有經驗的本土員工，進展順利，在輝瑞公司並購Parke Davis 公司前夕，三共完全持股，就這樣三共初步完成了美國銷售團隊的建設，結束了與跨國企業瓜分利潤的時代。所以在90年代，日本完全開放藥品市場，在研發方面，日本企業小有建樹，更多的Me-too 藥成功登陸歐美市場。由於人才、國際經驗、語言等瓶頸，授權歐美製藥公司代理銷售成為主要的合作方式。這種方式大大蠶食了日本製藥企業的利潤，所以它們對本土市場依賴的局面並未得到改變。
21世紀之後 21世紀之後，日本製藥產業鏈初步完善，但同時也面臨了一些新的嚴峻的問題：1）國內市場增長緩慢。根據IMS資料，2007 年全球藥品市場平均增長率為6.4%，而日本國內的增長率僅為3.8%。2）新藥匱乏，由於傳統仿創型研發方式面臨瓶頸，FDA 審批新藥的要求日趨嚴格，自2000 年日本新藥研發步伐放緩，新藥數量急劇減少；3）隨著暢銷藥在美國和歐洲的專利即將到期，未來幾年內日本藥企的"重磅炸彈"級藥品的銷售額將會大幅減少；4）日本本土市場的競爭格局愈發激烈。各大藥企爭相在仿創藥領域競爭以分得一杯羹。為了應對逐步惡化的國內外環境，日本製藥企業採取內部整合和外部擴張的策略。在2005年，日本第一製藥和三共製藥合併成立了第一三共製藥；山之內公司和藤澤公司宣佈合併成立了日本第二大製藥企業安斯泰來。強強聯手，內部整合，日本企業為進一步的國際化戰略，提供了資金上的支援，奠定了良好的基礎。2008年，日本藥企開始涉足仿製藥領域，根據IMS的資料統計，全球仿製藥市場總額保持快速增長，複合年均增長率達到11.5%，IMS預測未來5年內仍將保持10～14%的增速，仿製藥在全球藥品市場中的比重，從2000年的7%，提高到目前15%左右，預計2015年將超過20%。 所以，在"生物技術產業立國"的戰略背景下，日本政府也出臺了一系列政策用以激勵國內的創新藥物研發，主要可以分為：智慧財產權政策、藥物規制政策和稅收金融政策三大類，具體可以參考下表：首先，藥品專利保護政策和藥品資料保護政策就組成了一個雙重保護機制，對那些從研發到獲批上市耗時非常長的藥物尤為重要。與歐美國家不同，日本藥品保護制度創造性地將市場獨佔與藥品上市後再審查制度捆綁實施，這在保護創新藥物智慧財產權的同時，有助於增加對創新藥物不良反應的監測和控制。所以智慧財產權保護政策有效遏制了醫藥技術創新過程中"搭便車"效應，並在創新藥物上市後授予其市場獨佔權力，形成市場壟斷機制，延長產品的市場生命週期，保障研發企業的高額利潤。其次，是獨具特色的創新藥物規制政策。日本實行全國統一管理的政府藥品價格管理機制，其新藥定價核算模式採取"類似藥參照定價法"。也就是針對同一種適應症，選擇同一效能、藥理作用和化學結構類似的對照藥，結合新藥的創新性、實用性和市場性的因素來確定藥品價格。這個政策在有效控制藥品價格、降低公眾醫療成本的同時又賦予創新藥物加價的特權，大力促進製藥企業加大創新藥物的研發投入，帶動醫藥GDP的增長。最後，稅收金融政策的改革。日本的稅收體系包括所得稅、財產稅和商品稅三大類共計57個稅種。考慮到醫藥產業技術創新的企業法人主體地位及稅收優惠政策的激勵效果，日本主要從企業所得稅方面給予了特別的稅收優惠。優惠政策體系主要包括稅額減免、稅收抵扣、加速折舊、提取準備金等內容。
日本稅收優惠政策體系：
研發先行 80年代日本國內藥品政策的改變決定了日本製藥企業走出去的第一步就是"研發"。
1） 政策導向，鼓勵新藥。日本政府從80年代起控制藥品價格，新藥上市後每年遞減5%左右，這對於製藥企業從事新藥研發是很大的推動力；
2） 海外研發，彌補國內空白；70 年代代理業務的豐厚利潤，使得日本製藥企業成為贏利的巨人，研發的矮人。面對新藥高額利潤的誘惑，日本製藥企業自身"有動力，沒能力"。然而走出國門，學習借鑒和利用歐美市場的研發成果，不僅可以緩解燃眉之急，也是企業未來研發升級的切實可行之路。
3） 新藥政策，提供保障；日本MHW 對於新藥上市設立很低的門檻，企業的研發成果很容易轉化為新藥，從而上市贏利，這為日本企業研發回報，提供了政策性的保障。 生產跟上 製藥行業的產業鏈是一個"微笑曲線"，即上游技術、專利和下游的品牌和銷售是整條產業鏈的重中之重，位於微笑曲線的頂端。跨國研髮型企業每年研發投入佔據銷售額的15~20%，下游品牌維護、藥品推廣花費更高，約占銷售額的40%，所以中間生產環節位於微笑曲線的底部，花費相對較小。所以把生產環節列在第二位，一定程度緩解企業國際化進程中的財務壓力；此外，藥品生產註冊具有很強可複製性，是產業鏈中相對容易取得規範市場批准的環節。
臨床跟隨 臨床審批是一個充滿風險的環節，據C&EN（Chemical & Engineering News）資訊，候選新藥進入Ⅰ期臨床，大約70%能獲得通過；進入Ⅱ期臨床，這個比例減小30%，進入Ⅲ期臨床，通過率更低，大約為25%，所以，經過三輪的帥選，新藥臨床平均通過率僅為5%；但是藥物臨床研究失敗，將給企業帶來嚴重的不利影響，包括股價一落千丈，高昂的醫療訴訟賠償等等。此外，臨床研究更是一個持久戰，新藥的Ⅰ期需要1年半的時間；Ⅱ期則需要2 年左右時間，Ⅲ期時間最久，可能需要持續3 年以上。可見臨床註冊環節相對耗時耗力，所以日本企業直至90 年代中期才陸續進入臨床研究。
銷售發力 在歐美市場搭建銷售團隊進行藥品推廣，是產業鏈中最為昂貴的環節。根據券商報告披露的資訊，（資料來源：Pharmaprojects資料庫）2009 年美國證券交易所和紐約證券交易所69 家製藥企業中，銷售、管理和一般費用（SG&A）約占整體費用的39%，位居第一。然而這也是邊際成本下降最快的環節，即隨著產品數量的增多，邊際行銷成本下降很快。所以只有豐富了產品數量，搭建海外銷售團隊才有商業價值，日本製藥企業在80 年代和90 年代成功研發了很多Me-too 藥物，豐富了產品種類和數量，後期開始銷售團隊的建立。目前中國醫藥企業在國際化方面遇到的難題，也曾經困擾過日本製藥企業，比如（1）國際交往能力：中國和日本一樣，都缺乏語言優勢和對西方文化和法律的瞭解；（2）國際化經驗和人才的缺失：藥品是一種特殊的商品，每個國家都會嚴加監管，比如新藥申報，臨床研究等，所以專業人才又是一個隱性的壁壘；（3）銷售團隊：醫生是藥品的支配者，長此以往他們已經形成一定用藥習慣，對於某些企業的藥品特別青睞，而對於更換使用習慣的藥物缺乏內在推動力。所以要改變這個用藥習慣，絕非易事，不可否認的，這是需要花費大量的資源去推廣和行銷，所有這些都是困擾企業國家化步伐的主要絆腳索。日本製藥企業通過資本運作，直接收購歐美生產型企業、歐美建立合資公司，以合資公司生產，通過規範市場的驗證、國內合資企業為生產基地等多種方法獲得成功，這些經典的商業運作，可以成為我國製藥行業學習的榜樣。