綠葉BD佈局: 成熟一代/發展一代/佈局一代

綠葉製藥 姜華：BD工作要以公司長期戰略為導向 原創：玉見Pharmcube醫藥魔方昨天 今年5月7日，綠葉製藥集團與阿斯利康達成協議，以5.46億美元的交易總額獲得了後者的王牌產品——思瑞康及思瑞康緩釋片(Seroquel及Seroquel XR)在中國、英國、巴西等51個國家和地區的業務。思瑞康及思瑞康緩釋片是具有抗抑鬱特性的非典型抗精神病藥物。該項收購業務包括了藥品註冊證、專利、生產技術、商業資料以及銷售網路等。此外，阿斯利康還同意向綠葉製藥授予獨家、永久、免費、可分許可的商標許可使用權及其他相應授權。根據協定條款，綠葉製藥將在未來若干年內分四筆支付這筆交易金，其中首付款為2.6億美元。這是繼康哲藥業33億元拿下Plendil (非洛地平緩釋片)和Imdur（單硝酸異山梨酯緩釋片劑）後，又一起國內藥企斥鉅資從海外公司收購成熟商業產品的跨境商務拓展（BD）交易案例。綠葉製藥如此大手筆購買一個面臨專利懸崖的原研產品是否值得？外界也不乏一些疑問的聲音。在接受醫藥魔方採訪時，綠葉製藥集團戰略發展及業務拓展副總裁姜華告知了記者更多交易的細節和背後的戰略考量。姜華于1998年加入綠葉醫藥，任集團戰略發展及業務拓展副總裁，擁有20年國際業務發展經驗。姜華也是亦弘商學院和醫藥魔方聯合舉辦的《醫藥商務拓展與對外合作》高層經理研修課程的課程主席。醫藥魔方：思瑞康的收購在業內引起轟動，也有人疑問這筆交易是否划算，能否分享一下進行這項BD交易的初衷以及交易細節？ 姜華：這項交易的總金額5.46億美元，包括思瑞康片和思瑞康緩釋片兩個產品，涉及51個國家和地區的業務。至於交易是否划算，需要從專案本身、產品潛力、以及公司戰略佈局等方面進行整體考量。從專利來看，思瑞康緩釋片在中國是獨家劑型，去年剛進入醫保，價格與普通片劑持平，此外還有患者依從優勢，我們相信這個品種在國內外市場將持續擁有很大的增長潛力。另外，思瑞康緩釋片在一半的收購國家中仍有專利，即使專利過期後也會存在一定的仿製壁壘，這些壁壘來自於適應症的資料保護期，以及較難的製備工藝。而對於歐美等產品專利過期後迅速普藥化的成熟市場，我們並沒有將這些地區納入此次交易範圍內。從綠葉製藥收購的地區來看，思瑞康在這些地區的收購之前的市場年銷售額已達到1.48億美元。根據上年賣方本身銷售減去成本和推廣費用，最終EBITDA(息稅折舊攤銷前利潤)倍數是一個非常低的倍數。此外，該交易的付款分若干年進行，首付款僅為2.6億美元，但思瑞康的銷售已合併今年的財務報表，對綠葉製藥的整體業績亦有不錯的貢獻。綠葉製藥的每一項收購都是"公司戰略導向"的。思瑞康系列是阿斯利康的王牌產品，將與我們接下來即將上市的中樞神經系統產品產生良好的協同效應，包括即將在中、美兩國進入NDA（新藥上市許可申請）階段的、治療精神分裂症和雙向情感障礙的注射用利培酮緩釋微球（LY03004），以及已進入III期臨床的帕金森藥物羅替戈汀緩釋微球（LY03003）和抑鬱症藥物安舒法辛緩釋片（LY03005）等。

醫藥魔方：這筆交易涉及的51個國家和地區，是如何選定的？ 姜華：一開始涉及交易的地區數量與最終簽約的地區並不完全相同。在談判過程中，我們對目標國家/地區的市場資料、藥品監管政策環境逐個進行了分析確認，這中間涉及大量的溝通工作，是一項需要極度認真細緻的工作。此外，我們對每個國家和地區所要求的權益也不同。比如：墨西哥、中國的臺灣等市場目前尚不接受中國內地的製劑出口，因此，我們與阿斯利康達成一致，由阿斯利康繼續向這些區域供貨。此外，我們也與對方協商了長達5年的生產過渡期，此舉可幫助綠葉製藥更好的完成生產工藝的轉移。51個國家及地區中，有些是綠葉製藥銷售尚未覆蓋的區域，阿斯利康同意繼續在這些地區銷售該產品，但銷售收入和利潤歸屬綠葉製藥，直至市場成熟，由綠葉製藥接手。交易的協定條款都是雙方反復溝通談判而得。在爭取利益點的過程中，我們所提出的每一項需求必須有理有據，這背後就離不開公司其他部門的密切支持，包括我們財務部門協助進行市場測算，法務部門協助進行協議條款修訂和審核。BD絕對不是單打獨鬥的工作，需要公司多個部門之間的緊密協作。

醫藥魔方：綠葉製藥近期給人的感覺是大交易特別頻繁，特別是發生了不少跨境的交易，能否分享一下綠葉製藥開展BD的策略和思路？ 姜華：外界看到的是綠葉製藥近期接連發佈了幾項跨境交易合作，但事實上這些交易並非臨時起意，這些標的都是我們圍繞綠葉製藥集團的戰略選擇確定的，跟蹤時間也都在2年以上。 綠葉製藥專注於"中樞神經、腫瘤、心血管、消化及代謝"四大疾病領域。針對海外市場，我們聚焦在"中樞神經"和"腫瘤"治療領域。綠葉製藥于1994年創立，早在1997年，公司就確定了"創新"和"國際化"戰略，在此後的人才培養、產品立項、交易標的選擇方面，均圍繞這兩大戰略進行。2016年，我們收購了Acino的透皮製劑業務。一方面，考慮到這家公司是歐洲最大的透皮製劑產品製造商，他們開發上市的中樞神經和疼痛透皮貼劑產品具有很大的市場競爭力，並能和綠葉製藥自主研發的產品產生協同效應；另一方面，通過收購也能持續奠定我們在發達國家和地區的良好的業務管道。收購思瑞康在51個國家和地區的業務，可以進一步幫助綠葉製藥拓展在更多高潛市場和新興市場的業務管道。截至目前，我們的業務已覆蓋全球80多個國家和地區。 不僅如此，無論是Acino的透皮製劑業務還是思瑞康，其產品所在領域都屬於綠葉製藥聚焦的"中樞神經系統"治療領域，這也為我們接下來即將上市的一系列中樞神經產品鋪路，利於我們在該治療領域形成具有全球競爭力的產品線。我們期待到2025年，實現進入"全球製藥公司前50強"的戰略目標。 在我看來，一家公司一旦確定了長期戰略方向，執行層面的策略應該嚴格按照公司戰略去執行，避免朝令夕改。對於BD人員來講，所進行的所有交易一定是圍繞公司的長期戰略來進行的。

醫藥魔方：Acino和思瑞康的交易涉及的都是商業化階段的產品，綠葉製藥和Elpis Biopharm合作探索CAR-T療法又是基於什麼考慮的？ 姜華：綠葉製藥的產品線佈局圍繞"成熟一代，發展一代，佈局一代"的思路進行，介入CAR-T是我們在腫瘤領域的一個前瞻性佈局。 對於Acino的透皮製劑業務以及思瑞康的收購屬於"發展一代"的佈局。類似的佈局還包括：近期，我們剛剛收購了拜耳的避孕類透皮貼劑產品Apleek的全球業務。事實上，Apleek由綠葉德國子公司和拜耳共同開發，通過納入Apleek可以進一步擴充綠葉製藥現有的透皮製劑產品線組合，這也符合"發展一代"的策略。 對於時下熱門的前沿技術，也可能代表未來治療方向的細胞治療、基因治療、大資料、人工智慧等，我們也在進行積極佈局，這就是"佈局一代"。

醫藥魔方：業界稱綠葉製藥為"優質買手"。綠葉製藥成功達成多項BD交易，具體優勢有哪些？ 姜華：在我看來，一家企業只有戰略目標明確，堅持圍繞戰略、持之以恆地拓展各項業務，並在發展的過程中逐步構建起自身的核心競爭實力，才能走向成功。綠葉製藥集團開展的每一項並購交易，都會以公司長期發展戰略為導向，並從如下幾個因素全面考量進行並購決策，包括：高盈利大單品、競爭格局良好、強化核心領域產品線、提升企業在海內外的運營能力或是優化戰略資源整合。從交易運作上來說，我們並不是只有BD部門在作戰。在這裡我想再次強調：BD工作不是一個人、一個部門的工作。綠葉製藥在對內的跨部門，以及跨國、跨區域團隊之間的協調合作能力是非常突出的。並且，我們在對接MNC的過程中，對方也感覺到彼此是在同一緯度進行對話，整體的溝通較為順暢、愉快，也為今後與更多MNC的合作，打下良好基礎。

醫藥魔方：近幾年，中國製藥公司的國內和跨境BD合作越來越頻繁，高品質的BD案例越來越多，對BD方面的人才需求和能力要求也越來越高，對此您怎麼看？姜華：相對來說，跨國公司的BD職能拆分的較細，每一個環節都有專人負責，綠葉製藥的BD部門架構也是參考這個體系建立的。BD工作分為好幾個環節，有專門研究專案的、有負責談判的、有做並購整合的……各人才之間的專業技能也有側重。在我看來，如果專注於國內市場的業務並購，建議開展相關工作的BD人員需要具備商務背景；如果開展國際業務的並購交易，則對BD人員的要求相對更高。事實上，致力於做"國際化"的藥企，不僅僅其BD部門的架構要與國際接軌，整個公司的架構都要"國際化"。綠葉製藥早在1997年開始，就著力於"國際化"道路，其研發、生產、法務、財務、人力、合規、商業化……每一個部門均按照國際標準來配置。

醫藥魔方：您是《醫藥商務拓展與對外合作》高層經理研修課程的課程主席，負責講授商業化階段的專案交易和兼併收購，你覺得學員通過這個模組的學習，可以在哪些方面有所提升？ 姜華：我認為收穫主要來自3個方面。一方面是通過對基礎知識的學習，系統瞭解BD是做什麼的，每一塊的BD應該怎麼做。二是在我們的案例教學中提升實踐能力，能解決不少實戰中遇到的問題。第三點也是最關鍵的一點——提高BD的風險控制意識和能力，這一點也會在授課時通過大量的案例加強學員們的認識。

中化 PIC/S藥廠 藥皂 拚大事業 !! 董事長王勳聖&副總孫蔭南 廣告貢獻

中化董座王勳聖 為招牌藥皂賣聲2018/08/15 杜蕙蓉/新聞側寫/報導　中化董事長王勳聖在企業二、三代中，以英文流利、聲音佳聞名，過去在婚宴喜慶聚會中常常扮演司儀的角色，而此次為了打響「綠的藥皂」名號，他不惜親自下海為10秒的廣告配音，不過，因為他不喜歡公開曝光，即使把身體鍛鍊的很「優質」，綠的藥皂廣告還是看不到他的身影，就好像過去名廣播人李季準賣絲襪一樣，純粹以「聲音」吸引買氣。在中化的居家保健品中，綠的藥皂銷售額一直都是前三大，該公司系列產品中，綠的藥皂和「乾洗手」都屬於藥品級，都需要PIC/S藥廠規格，為了這塊肥皂，中化就在豐廠打造一座PIC/S藥廠，而乾洗手也是由台南PIC/S 廠生產，顯示王勳聖一絲不苟的做事態度。中化副總經理孫蔭南也表示，賣肥皂是小事，但維護國民健康就是大事，中化是把肥皂生產當成大事來處理。有趣的是，不太打廣告的中化集團，除了董事長為藥皂「賣聲」外，他們還有一支主打「健髮」的廣告，則是由孫蔭南上場，不僅省下廣告代言人的費用，由自家人用自己的頭髮現身說法，趣味性十足也頗有說服力。

恒瑞 TKI布局新藥 晚期HER2+胃癌/乳癌/肺癌上市: 马来酸吡咯替尼Pyrotinib

恒瑞重磅乳腺癌新藥「吡咯替尼」獲批上市，研發投入超5億元 原創：玉見Pharmcube2018年8月13日，恒瑞重磅新藥「吡咯替尼」的上市申請（CXHS1700013、CXHS1700014)的審批狀態已經變更為"審批完畢－待制證"。據知情人透露，該品種已正式獲得批准。馬來酸吡咯替尼是恒瑞研發的一種口服、不可逆、泛-ErbB受體的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），同時具有抗EGFR/HER1、HER2 以及HER4活性，也被稱作口服赫賽汀，是恒瑞寄予厚望的一個新藥項目。吡咯替尼目前在國內登記的臨床試驗共有10項，涉及HER2+晚期或轉移性乳腺癌、HER2+晚期NSCLC以及HER2+晚期胃癌三種適應症，其中以乳腺癌適應症開發進度最快，已經進入Ⅲ期臨床。在針對治療經蒽環類和紫杉類藥物治療失敗，且復發/轉移後化療不超過 2 線的乳腺癌患者的II 期臨床試驗中，吡咯替尼+卡培他濱（ 簡稱"吡咯替尼組"）的客觀緩解率為 78.5%，拉帕替尼+卡培他濱（以下簡稱"拉帕替尼組"）的客觀緩解率為57.1%。吡咯替尼組與拉帕替尼組相比，客觀緩解率提升了約 21%。吡咯替尼組的中位PFS為 18.1 個月，拉帕替尼組的中位PFS為 7.0 個月，吡咯替尼組的疾病進展和死亡風險降低了63.7%（見：恒瑞重磅新藥「吡咯替尼」II期臨床資料公佈：ORR近80%，PFS比拉帕替尼延長11個月）。馬來酸吡咯替尼申報之路可謂神速。恒瑞於2011年5月首次申報，2012年5月首次獲批臨床。正是鑒於上述出色的II期臨床資料，恒瑞向CDE提交了吡咯替尼治療乳腺癌的有條件上市申請，2017年8月24日報產獲CDE受理，走特殊審批通道，2017年9月26日以"具有明顯臨床價值，重大專項"的理由被CDE納入優先審評。恒瑞2017年財報顯示，恒瑞在馬來酸吡咯替尼及片研發項目上已投入研發費用約 5.2 億元人民幣。醫藥魔方記者近期在對恒瑞全球研發總裁張連山的採訪中，張連山表示鑒於對該品種的信心，目前國外的臨床試驗也正在進行中，爭取早日在全球上市（見：張連山：立項要理性，BD要"捨得交學費）。

NASH藥物開發: 綜合性疾病 數百 臨床試驗 同時進展

NASH藥物研發，摸著石頭過河 ZK藥時代今天 來源：Informa生命科學智庫 非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）藥物的開發其實是一個摸著石頭過河的過程：藥物的研發與對其機理的研究同步進行。截至目前為止，還沒有專門針對NASH的藥物獲批，而NASH的後果可能會很嚴重，比如肝硬化或者肝細胞癌（HCC）。

（1）儘管NASH藥物的開發過程很長、耗費巨大、挑戰也很艱巨，但是這個領域依然吸引了大量投資

（2）眼下迎來了第一波NASH領域的晚期臨床試驗，在疾病機理研究方面的投資，能夠推動該領域進一步發展

（3）藥企、診斷公司、學術機構、監管機構的通力合作，能夠推動該領域的進步

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）悄無聲息的影響著很大一部分人群。據推測，美國有1/4的人群受此影響。伴隨著肥胖與其他相關因素的增長，NAFLD在過去的20年裡的發病率爆發式的增長。儘管如此，NAFLD依然是一個很新興的領域，對它的認知以及臨床護理依然有很多模糊的地方。令人稍覺欣慰的是，現在學術機構、製藥企業、臨床機構已經開始著力解決這個公眾問題。但是，我們需要認識到NAFLD是一類適應症的集合，比較輕度的非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）佔據了NAFLD患者的很大比例，在美國大約有6500萬患者。從名字可以看出，NAFL的特徵主要是脂肪在肝臟中的過度堆積。堆積的脂肪與其他諸如胰島素耐受等因素聯合作用，使得肝臟承受了較大的代謝與氧化物的壓力，有可能會觸發炎症反應。這類炎症反應標誌著NAFL轉變成了更加嚴重的疾病類型——NASH。在美國，NASH影響了大約1500萬人。在2017年BMC的一篇文章中，科學家將NASH描述成葡萄糖與脂肪過度負荷導致的肝臟代謝毒性。如果NASH在這個階段得不到控制，受損傷的肝細胞開始死亡，緊接著肝臟的損傷修復機制啟動，用來補充死亡的肝細胞。但是，如果沒有消除導致NASH的深層原因，天然的修復機制就會發生異常，導致組織傷疤，也就是我們常說的纖維化，纖維化最終可能導致肝功能的完全喪失（請查看 Exhibit 1）

NAFLD的疾病進程與發病率 由於缺乏有效的治療手段，現在對NAFL以及NASH的臨床管理更多的是依靠患者的飲食與鍛煉控制，但是這些方法的效果並不理想。儘管早期沒有明顯症狀，患者確實承受著進展為肝硬化、肝衰竭乃至肝細胞癌的風險。事實上，到2020年時，NASH在美國預計將成為導致肝移植的頭號因素。考慮到NASH的高發病率以及可能帶來的嚴重後果，該領域確實有巨大的未滿足需求。NASH給醫療體系也帶來了沉重的負擔。因此，NASH最近吸引了生物製藥企業的大量關注與投資。數百家藥企投身其中，試圖從多個角度解決這個疾病：數十種作用機理各顯神通，數百個臨床試驗同時進展，數千個患者被招募其中。沒有人會懷疑NASH領域的巨大潛力，但是如果資本只關注短期投資，那這個領域可能不是一個好的標的。該領域還在起步階段，對它的病理機制的研究還不透徹，相關的無創診斷工具也依然缺失，這些因素都成為了該領域臨床開發的攔路虎。

處於臨床晚期的NASH管線關注的3個維度

一藥包治百病？NO！NASH是一個複雜的失調性疾病，不同患者的表型可能會有顯著的差異，最終進展程度以及進展時間，都相差很大。這些多樣性給藥物的臨床開發工作帶來了極大的難度。長期研究表明，只有10%到20%的NASH患者最終進展到了重大肝臟疾病，比如肝硬化或者因肝病導致的死亡。Dr. Raza Malik是哈佛醫學院的一名助理教授，他指出將患者按著風險分級對醫藥研發以及臨床護理都非常重要。他說："我們需要知道哪些患者是有進展風險的，從而便於我們決定哪些患者需要接受治療。"截至目前，研究人員與醫生還未弄清楚那些最終進展為嚴重肝病的NASH患者與其他NASH患者有什麼不同點。現有的證據表明纖維化程度可以作為肝移植或者肝臟導致的死亡的重要考量指標。根據嚴重程度，肝臟纖維化可以分為F0到F4四個階段，F0纖維化程度最輕，F4最嚴重。由於缺少其他判斷風險層級的標誌物，目前的臨床開發主要關注在出現纖維化的NASH患者，而更早期的NASH患者則沒有太好的方法去判斷與監測。但是，即使只是那些出現纖維化的患者之間，也存在著很大的差異！最近的研究表明，這類患者還可以平分為3組：進展、好轉、穩定。而且進展的速度也相差很大——平均下來，患者在F0 F4這個評價體系中每前進一級需要10年，但也有患者進展速度非常快，從沒有纖維化到肝硬化只需要5年時間。這項研究發表在2015年的一篇文章中："Fibrosis Progression in Nonalcoholic Fatty Liver versus Nonalcoholic Steatohepatitis: ASystematic Review and Meta-analysis of Paired-Biopsy Studies"。

NASH患者的疾病進程差異很大NASH預後與進展程度的差異性可能與疾病誘因的多樣性有關。目前的假說認為NASH是多種因素共同作用的後果，包括遺傳、肥胖、代謝綜合症（比如高血壓、高血糖、腹部脂肪堆積，以及它們導致的心血管疾病與二型糖尿病）、糖尿病等。Nimbus Therapeutics的前任CSO Dr. Rosana Kapeller指出："我們現在將NASH作為一個疾病來看待，但也許20年後我們會將其視作10多種疾病，每種疾病都有不同的治療方法。"不幸的是，由於目前缺少工具預測哪些患者會進展、按照什麼速度進展，這種多樣性對藥物的開發帶來了極大的挑戰。招募的患者的差異，可能會直接影響到最終的臨床資料——例如安慰組的自發好轉的患者，可能會導致治療組的相對效果大打折扣，進而導致該藥物的試驗失敗。為了更好的瞭解NASH的機理，醫藥公司可以與學術機構更好的合作，開展長期的研究。研究人員目前正在努力通過一些臨床試驗研究NASH的起源與機理，這些臨床資料的匯總無疑將説明我們更好的認識NASH。除了在臨床試驗受控制的環境下研究外，還可以資助學術機構對真實世界多樣性的研究，真實世界資料也會成為很好的資料補充。

NASH診斷bio-markers開發兩大聯盟: LITMUS與NIMBLE

聯合用藥的經典適應症？NASH不僅在疾病誘因上多樣化，而且在推動疾病進展的機理上也很多樣化——儘管很複雜，但我們在藥物開發中卻不得不去面對。NASH的進程受多個通路的影響，這些通路都可能成為藥物開發的潛在靶點。Dr. Malik說："我們知道哪些通路可能相關，但是我們不知道這些通路之間的層級關係，以及它們之間的相互作用。"通路的多樣化以及認知的不足，或許是為什麼目前在研的管線的機理如此多樣化的原因。Dr. Kapeller指出目前在研藥物主要針對3個方面：脂肪、炎症、纖維化。一些藥物旨在解決代謝問題，比如脂肪過度堆積以及胰島素耐受；一些藥物旨在處理炎症問題；還有一些藥物則希望修復纖維傷疤。因為NASH非常複雜，Dr. Kapeller預測單一療法可能難以有效管理所有NASH患者的進程，藥物聯用可能更有希望。Dr. Kapeller說道："只靶向纖維化可能還不夠，我認為可能需要靶向所有3個方面——脂肪、炎症、纖維化。我們還不知道到底哪個方面最有效，但我們有可能不得不同時處理這3個問題。"事實上，在一些單一藥物試驗中，10%-20%的安慰劑組患者出現響應，而30%-50%的試驗組患者出現回應——這意味著藥物只在大約1/3的受試人群中出現效果。科學家將這種情況視作NASH的進展是多個因素共同推動的證據。業界期待藥物聯用能夠在更多患者身上產生效果。

現在是藥物聯用的黃金時間？在今年4月在波士頓召開的2nd annual NASH Summit上，藥物聯用成為了一個熱點話題。很多人贊同聯合用藥將成為治療NASH的終極方案，但是也有人懷疑現在是否適合開展聯合用藥的臨床試驗。那些支持立刻聯合用藥的人，更多的引用一些進展中的試驗中看到的資料。而那些謹慎的研究者則認為：目前對於NASH的認識，還不足以支撐我們合理的設計聯合用藥方案，並警告稱重複的試驗失敗將損害整個行業未來探索的方向。事實上，除了腫瘤以外，很少會將那些尚未在單一用藥中顯示出效果的藥物進行聯合。對已經獲批藥物的聯合用藥，顯然要比那些尚未獲批藥物之間的聯合的風險小得多。尚未獲批藥物聯用帶來的潛在問題，比如藥物之間的相互作用、毒性、協同效應很難管理。爭論有可能會在一年內第一個藥物聯用II期試驗資料出來後得到平息。多家公司披露的臨床前研究資料表明，聯合用藥的表現明顯優於單藥。更重要的是，吉利德（Gilead SciencesInc.）今年早些時候披露的第一個人體測試資料顯示出了聯合用藥的積極的效果信號，吉利德計畫進一步推進相關試驗。不管現在開展聯合用藥是否為時尚早，研究者對聯合用藥的追求應該會繼續下去。除了吉利德之外，輝瑞（Pfizer Inc.）也有計劃獨立測試聯合用藥方案，而諾華（Novartis AG）與（Allergan PLC）也啟動了第一項跨公司合作。其他公司似乎也應該要考慮考慮聯合用藥的可能性了。聚焦資源將會説明企業加速開發進度，能夠聚焦的方面可以很多樣，比如聚焦於體外組織研究以發現如何選擇聯合用藥方案，比如更精准的鑒別出合適的患者從而實現精准治療。在戰略層面，探索合適的合作夥伴，從而找到互補機理的化合物也很重要。

臨床試驗設計需要考慮的因素 招募到合適的患者是成功的關鍵！儘管上文提到了諸多挑戰，目前仍然有大量的臨床試驗在進展過程中。考慮到不同類型患者的測試結果可能會相差很大，Dr. Kapeller認為："招募到合適的患者是成功的關鍵！"從戰略層面看，生物製藥企業需要盡力尋找那些未滿足需求高同時開發難度低的機會。一些肝病醫師認為最好的治療NASH的方法是儘早發現，儘早干涉，在F1或F2階段進行干涉，阻止其進展到更後期。Dr. Malik指出：顧慮主要在於，如果到了F3或者F4才干涉，可能已經太晚了。Dr. Kapeller解釋道："很長時間以來，藥企往往都聚焦在F1與F2階段，但是NASH是一個慢性進展性疾病，可能需要很長時間才能顯示出治療的成效。"因此，FDA與EMA現在開始建議開發人員聚焦在F2或者更後期，這主要是考慮到這部分相對更後期的患者的疾病進展速度可能更快。Kapeller說："你不可能一個試驗做20年。"聚焦在更加晚期的患者，能夠在更短的時間內展現出藥物的效果，降低開發的成本。現在開發人員可以以2種不同的路徑尋求獲得FDA或者EMA的審批。一種方法是針對F2或F3類階段，以合理的替代終點取得加速或者有條件獲批。這種審批方法需要獲批後繼續開展試驗，以證實替代終點能夠轉化成切實的臨床收益。另一種方法則是標準獲批流程，基於在代償性肝硬化患者身上的充足的臨床結果。這兩種路徑各有千秋，需要根據藥物的作用機理決定選擇哪一種方法。儘管加速審批能夠讓藥物更快上市，但是可能會遇到支付方較強的阻力，使用範圍受限。而標準流程中病人的疾病進展程度更高，風險更加難以管理，因此也有風險；同時，要想在肝硬化患者中展現出效果，需要藥物具有比較強的抗纖維化效果，這無疑也對藥物提出了更高的要求。

NASH藥物的2種可能的審批路徑 密切關注併發症！儘管已經在法規層面建立了NASH治療藥物審批的路徑，但是現有的藥物能否獲得臨床成功還有很大的不確定性。除了要確保臨床試驗招募到合適的患者外，開發者還要注意NASH經常有一些併發症，比如肥胖、二型糖尿病、心血管疾病等等。這些併發症的存在可能會影響到NASH藥物的臨床資料，在一些案例中，這些併發症導致的風險或者死亡率甚至要高於NASH本身。Dr. Malik指出："臨床終點要重要充分評估這些因素，事實上在一些肥胖的輕度NASH患者中，糖尿病、心血管疾病、中風才是病症或者死亡的主要驅動因素，在這類患者中評估由肝損傷導致的死亡顯然很難。"各類併發症的高發病率，也影響到了支持藥物獲批所必須的安全資料。例如，超過1/3的NASH患者飽受各類心血管事件的威脅，監管者要求NASH藥物要證明自己至少不會增加心血管事件的風險，而要想滿足這一要求，開發者不得不開展大型的藥物獲批後安全研究。

急需無創生物標誌物 缺少用於診斷、風險評估、治療監測的無創型生物標誌物，也制約著NASH領域的進步。肝穿刺是目前業內唯一接受的用於診斷以及評估藥物臨床反應的方法。但是，肝穿刺是一種有創型檢測方法，會給患者帶來一定的住院以及死亡風險；而且這種方法容易出現樣本偏差以及檢驗醫生經驗所帶來的偏差。目前已經有多種方法處於開發階段，但是還沒有一個方法充分成熟。檢測脂肪以及纖維化的方法已經開始出現，但是炎症的監測依然是個難以克服的挑戰。Dr. Malik指出："我們需要將那些僅僅是簡單的脂肪變性的患者從帶有炎症的脂肪性肝炎患者中區分出來。"NASH診斷領域的創新可能會加速藥物的開發，並最終重塑整個行業。但是，那些能夠應用於臨床的生物標誌物往往需要通過大量的投資與努力，以證明這些標誌物作為替代終點的可靠性。為了解決這一挑戰，現在很多開發者開始在II期與III期研究中，將探索性的標誌物作為次要終點。此外，業內也成立了2大聯盟：LITMUS與NIMBLE。這兩個聯盟的宗旨在於共用資源與客戶樣本，以加速無創型生物標誌物的驗證。LITMUS是由歐洲的藥企與學術機構成立的，並由布魯塞爾的Innovative Medicines Initiative管理；而NIMBIL則是北美的相似機構，由NIH支持。通過開發和驗證創新性的診斷技術，企業也能夠提升自身在這個行業的地位。

還有一些話想跟大家說 很顯然，關於NSAH的故事才剛剛開篇，最終的療法可能還要數年才能出現。Dr. Malik認為："這是一個很年輕的適應症，對它的病理原因的探索才剛剛起步，相關藥物的開發也才剛剛起步。我們需要保持耐性，我們希望能夠在接下來的10年或者20年內得到答案。"目前對患者的飲食與生活方式的干預，由於耐服性的問題，往往難以充分實施與管理，但是在一些案例中，疾病進程由於這些干涉的存在而發生了變化，這使我們相信NASH是可以逆轉的！學術機構、臨床機構、藥企的共同努力將會推動該領域不斷前進，幫助我們逼近最終的解決方案。但這個過程需要各方持續的投入與跨組織交流。關於 PHARMA INTELLIGENCE | INFORMA Pharma Intelligence是Informa集團旗下的醫藥資訊品牌，專注於為製藥公司、醫療器械公司、CROs、學術研究機構、政府機構及諮詢公司提供在臨床研發、監管審批、市場競爭、業務發展與項目許可等方面的權威資訊、報告及諮詢服務。瞭解更多關於我們的產品與服務，請訪問我們的網站www.pharmaintelligence.informa.com，與中國大區總監Scott Yu: Scott.Yu@Informa.com聯繫，或關注微信號: Informa生命科學智庫。

CAR-T療法靶點PD-L1 scFv克服實質腫瘤

CAR-T如何突破實體瘤？殿堂級專家Renier Brentjens為你提示方向 蘇揚 醫藥魔方2013年，Renier Brentjens實驗室在Science Translational Medicine 上發表了一項研究，該項研究首次證明了CAR-T細胞療法治療成人急性白血病的巨大潛力，經過治療的所有病人病情都出現了快速緩解[1]。"我們曾無數次的設想過這樣的場景，我們一直希望有一天能夠出現一款有效的藥物來治療這些無藥可醫的患者。但我們從未想過能有這樣一種療法，能夠使患者的病情以如此快的方式恢復，回應程度如此之高"，Brentjens說。Renier Brentjens是白血病領域的頂級專家，同時也是該項研究的第一作者。2013年，當時還沒有CAR-T相關產品獲批上市，該療法仍然處於試驗階段。當時接受過CAR-T療法治療的患者並不多，而且醫生已經發現，使用CAR-T療法進行治療之後，並不是所有類型的腫瘤都能夠產生應答。然而科研人員同時也發現，對於部分血液瘤患者來說，CAR-T療法的療效極其出色。在此之前，Emma Whitehead就曾接受過CAR-T療法進行治療並且腫瘤完全消失。這項研究中的五名患者的病情與Emma Whitehead 當時的病情比較類似，他們都患有急性淋巴細胞白血病 (ALL)。儘管CAR-T療法治療Emma Whitehead 獲得了成功，但在這項研究之前還沒有研究人員嘗試使用CAR-T療法治療成人ALL患者。化療之後復發的ALL患者通常只有幾個月的生存期，而且出現復發的成人患者病情往往比兒童患者的病情更嚴重。而Brentjens的研究證明了CAR-T療法能夠使該類患者的病情出現明顯緩解。 David Aponte是該項研究中五名入組患者中的一位。在入組接受治療之前他的病情已經非常嚴重，然而在接受治療8天之後，他體內的腫瘤細胞卻完全消失了。2011年11月的時候，Aponte被確診患有ALL，之後便是漫長的化療。Brentjens在他開始化療之前建議他保存自己的T細胞，以防之後有入組進行T細胞相關療法進行治療的需求。 一開始的時候化療效果很好，但到了2012年夏天他的病情復發。經歷了化療的痛苦折磨之後病情依然復發，這確實會讓人感到很絕望。之後他遵循Brentjens的建議參加了CAR-T細胞療法的臨床試驗。接受治療最初的一段時間他並沒有出現明顯的反應，但在幾天之後他開始出現高燒，體溫升到將近41度。對於接下來一周發生的事情，他並沒有任何記憶，因為CAR-T療法治療後出現的細胞因數風暴使他陷入了昏迷，將他送進了ICU。8天之後，Aponte出院了，直到現在他依然沒有出現疾病復發。靶向CD19的CAR-T療法產品上市證明了CAR-T療法的巨大潛力，但Brentjens的關注點並不只局限於淋巴瘤以及白血病。他在CAR-T治療領域的多個方向都在進行探索。CD19是CAR-T療法的一個非常好的靶點，但是靶向CD19的CAR-T療法只對部分B細胞相關血液瘤有效。Brentjens說，多發性骨髓瘤會成為CAR-T領域的下一個突破口，靶向BCMA的CAR-T產品將會為多發性骨髓瘤的治療帶來變革。但如何將CAR-T療法的治療範圍擴展到實體瘤領域，甚至是HIV治癒或者免疫排斥、自身免疫病等其他疾病領域，也是所有CAR-T領域的專家們一直在思考的問題。本周的《Nature Biotechnology》上線了一篇文章，Brentjens團隊對CAR-T細胞進行了進一步改造，使用能夠分泌PD-L1 scFv的armored CAR-T來克服實體瘤治療時的腫瘤微環境免疫抑制。Brentjens說，CAR-T領域正處於轉捩點，到底能否將血液瘤領域的成功複製到實體瘤領域，有可能需要很長一段時間的探索才能得到答案。"我們很有可能會實現這一目標，但是探索的道路將不會一路坦途，"Brentjens這樣說道。 Renier Brentjens是CAR-T療法的奠基性人物之一。在今年10月29-31日召開的的2018國際細胞治療上海峰會上，Renier Brentjens將進行《Armored CAR-T細胞能夠增強抗腫瘤活性及克服腫瘤微環境》的主題報告。頂級專家，前沿視角！敬請關注！ 參考文獻：1 Science Translational Medicine. 2013, (177): 177ra38.2 Nature Biotechnology. doi:10.1038/nbt.4195.

台耀/展旺 衰退; 生展 獲利年減25%/ 友華 研發費用增加，壓縮本業獲利

原料藥/美容/農業生技相對整齊，製劑較有壓 MoneyDJ新聞 2018-08-15 11:42:00 記者 蕭燕翔 報導生醫族群第二季財報出爐，其中農業生技、美容、通路與原料藥族群，本業獲利算是比較亮眼者，過半指標股都有年增成績，但其中也有表現逆勢衰退者，如台耀(4746)、展旺(4167)毛利率都明顯年衰，展旺稅後甚至由盈轉虧；製劑廠雖多數承受健保藥價調整與原料上漲的衝擊，但保瑞(6472)與中化(1701)透過併購與產品組合調整，本業獲利都有倍數以上年增，是族群中的異數。生醫族群算是受大環境景氣衝擊相對不明顯者，通常獲利的波動也不如電子業明顯，只是像是原料成本的高漲、健保藥價的緊縮、人工成本的上揚等因素，還是會衝擊族群獲利成績；但若以醫藥、美容、保健品、通路與農業生技的幾個族群來看，除製藥公司受較多影響外，其餘多數公司本業表現還是較去年同期改善。表現最整齊的美容族群，其實算是廣義的中高端消費股，今年以來靠大陸布局的收成，都有不錯增長，包括佐登-KY(4190)、達爾膚(6523)第二季的本業獲利都較去年同期的低檔成長，且年增率各有2.3倍及1.89倍，和康生(1783)靠費用縮減與品項聚焦，本業獲利增幅也超過1.8倍；麗豐-KY(4137)增幅也近倍。但同族群的霈方(6574)與科妍(1786)，則分別因國內百貨檔的消費縮手，與大陸換證問題，第二季獲利陷入調整，本業利益年減47%及85%，表現較同族群弱勢。保健品是美容外的另一個生醫族群的類消費品項。但以獲利來看，表現也出現分歧，大江(8436)是營收獲利雙成長的績優生，第二季獲利再創高且本業利益年增86%；以觀光工廠打出一片生機的立康(6242)，第二季本業獲利也成長兩成，也隨營收創下新高成績。反之也有如生展(8279)因上半年營收成長趨緩，本業獲利年減25%，以奶粉銷售為大宗的友華(4120)也因研發費用增加，壓縮本業獲利。原料藥整體的表現也算是多勝於空，因不少公司去年同期營運都處於低檔，今年上半年出現不錯回溫，包括旭富(4119)第二季本業獲利年增2倍，中化生(1762)營益率由負轉正，神隆(1789)受惠毛利率改善本業獲利成長84%，永日(4102)虧損也減少，生泰(1777)雖本業僅持穩，但業外受「匯」，稅後獲利年增85%。不過原料藥個股財報也非全壘打，還是有像個別客戶出貨調整或費用增加，影響獲利的，如台耀及展旺的毛利率都明顯惡化，展旺稅後還由盈轉虧。通路股主要是賺管理財，所以不少去年在「一例一休」開始上路之際，營運反應不及，導致獲利急降，但上半年都出現好轉，如久裕(4173)與杏一(4175)第二季本業都呈現改善，前者毛利率年增4.5個百分點，本業利益轉正；杏一本業盈餘則年增39%；承業醫(4164)因有大型機台入帳，本業獲利年增兩倍，單季獲利也是一年半來高峰；合富-KY(4745)則在營收成長、費用回沖急降下，本業獲利年增逾倍。農業生技的公司財報也算有亮點，龍燈-KY(4141)費用控管帶動本業轉盈，業外匯兌亦有助攻，第二季每股稅後盈餘1.52元，是一年半來新高。全宇-KY(4148)在第一季毛利率一次性的干擾降低下，本業獲利也出現36%年增成長，稅後盈餘創下新高。新掛牌的茂生農經(1240)上半年受黃小玉波動影響，獲利年減，但預期下半年將回溫。製劑族群上半年則相對蒙壓，不過仍有保瑞、中化、永信(3705)、康友-KY(6452)本業出現成長，其中保瑞增長最為亮眼，且單季每股稅後盈餘2.82元，也一下晉升族群獲利前段班；不過也有東生華(8432)、濟生(4111)、生達(1720)、美時(1795)與東洋(4105)、科懋(6496)本業獲利年減，其中美時稅後轉虧相對弱於預期。健身器材兩家廠商喬山(1736)及岱宇(1598)，第二季本業都普普，但靠匯兌轉盈。上市醫材股的獲利能力則偏弱，雃博(4106)、五鼎(1733)等本業獲利年減各有50%多與逾兩成，表現較弱。

豪企業のPET診断剤開発を支援日本メジフィジックス

 2018/8/16 16:46　日本メジフィジックスとオーストラリアのテリックス・ファーマシューティカルズは16日、腎がんの陽電子放射断層撮影（PET）診断剤としてテリックスが開発中のTLX250（開発コード、一般名＝ギレンツキシ...

持続型赤血球造血刺激因子製剤『ダルベポエチン アルファ注シリンジ「KKF」』国内製造販売承認取得のお知らせ

2018年8月16協和発酵キリン株式会社（本社：東京都千代田区、代表取締役社長：宮本 昌志、以下「協和発酵キリン」）は、当社子会社である協和キリンフロンティア株式会社（本社：東京都千代田区、代表取締役社長：村田 渉、以下「協和キリンフロンティア」）が、持続型赤血球造血刺激因子製剤『ダルベポエチン アルファ注シリンジ「KKF」』の国内製造販売承認を8月15日に取得したことをお知らせします。持続型赤血球造血刺激因子であるダルベポエチン アルファは、協和発酵キリンの主力製品である「ネスプ®」として2007年7月に発売されて以来、保存期慢性腎臓病から透析期まですべての腎性貧血に対する優れた臨床効果ならびに安全性が評価され、多くの医療機関で使用いただいています。今回、国内製造販売承認を取得した『ダルベポエチン アルファ注 シリンジ「KKF」』は「ネスプ®」のオーソライズドジェネリック注1です。今後、協和キリンフロンティアでは、本剤の安定供給体制の確立を最重要事項として慎重な検討をして参ります。また、本剤の安定供給体制の確保ができ次第、販売の準備を進める予定です。　協和キリンフロンティアは、協和発酵キリンが現行の中期経営計画で掲げている戦略の柱の一つである「健康と豊かさの実現」における独自の事業基盤によるCSV注2経営の一環として、2017年1月に設立された協和発酵キリンの100％子会社であり、これまで本剤の国内製造販売承認取得に向け取り組みを進めてきました。本剤の販売については、協和発酵キリンが長年培った腎領域での情報提供活動における強みを活かし、協和キリンフロンティアが協和発酵キリンとの提携による共同販売（コ・プロモーション）を予定しています。　協和発酵キリングループは、ライフサイエンスとテクノロジーの進歩を追求し、新しい価値の創造により、世界の人々の健康と豊かさに貢献します。

(Aidoc智慧軟體) CT顱內出血標記 協助放射科醫生

美國FDA批准全球首個AI輔助放射科分診工具 來源：藥明康得AI/報導Aidoc是一家人工智慧醫療公司，致力於為廣大放射科醫生提供由AI技術支持的解決方案。近日，該公司宣佈，美國FDA批准了其基於AI的工作流程優化組合產品，該產品能夠配合放射科醫生的工作，在頭部CT圖像中對急性顱內出血病例進行標記。這也是FDA批准的全球首個利用深度學習技術，協助放射科醫生進行分診工作的產品。目前，在所有的患者中，有超過75%的患者診斷和治療過程中會涉及到放射科，然而放射科醫生的數量卻遠遠沒有跟上這一日益增長的需求量。隨著圖像數量的不斷增加，放射科醫生就需要以更快的速度產生高品質的結果，但他們目前使用的工具並不能很好的完成這一使命。而Aidoc致力於通過使用人工智慧技術，來為放射科醫生提供最先進的解決方案，從而提高工作效率，並在現有的工作環境中優化患者護理。Aidoc此次獲批的這款腦部產品組合，可以在患者接受掃描後直接對生成的醫學圖像進行分析，並將發現的可疑病例直接通知給放射科醫生，從而協助將那些緊急和可能危及生命的病例進行優先順序排序。此次FDA獲批表明了Aidoc公司對醫療行業的影響力及臨床價值。"在我們最近進行的一項臨床研究中，Aidoc的腦部產品組合在大幅減少報告周轉時間和增加放射科醫生信心方面，展現了非常大的潛力，"來自Cedars-Sinai Medical Center的成像中心負責人Barry D. Pressman博士表示："這款軟體強調了一款AI產品在協助放射科醫生日常工作方面需要具備的關鍵因素，即與工作流程無縫銜接，且使用範圍非常廣泛。在不遠的未來，如果沒有像Aidoc這樣的產品協助，放射學領域的實際應用幾乎是無法想像的。"自2017年12月以來，Aidoc已在美國境外實現了商業化，目前正在向美國FDA申請批准其更多的產品，這些產品將有助於在全身範圍內，廣泛檢測急性病症。在不到一年的時間裡，Aidoc的解決方案已經在全球50多個醫療中心得到廣泛使用，每年分析的檢查數量已經超過了100萬次。"我們決定將重心集中在護理品質和時間至關重要的急性病症上，"Aidoc的首席執行官Elad Walach先生表示："放射科醫生需要及時應對大量急性病例，這一直是一個很大的挑戰。如果一項技術想要真正應用到日常生活中，就必須能夠覆蓋放射科醫生工作流程中的絕大部分。我們的解決方案可以在後臺篩選整個工作清單，將那些需要立即關注的病例突出顯示，從而提高放射科醫生的反應時間。"我們希望，未來會有更多的人工智慧醫療公司開發出新的演算法或產品，從而提高廣大醫生的工作效率，為患者帶來更加優化的診斷和治療方案。

參考資料：

[1] A First in the World of Radiology: Aidoc Receives FDA Clearance to Enable Radiologists to Triage Patients Using AI. Retrieved August 13, 2018, from https://www.biospace.com/article/releases/a-first-in-the-world-of-radiology-aidoc-receives-fda-clearance-to-enable-radiologists-to-triage-patients-using-ai/?s=97

[2] Aidoc. Retrieved August 13, 2018, from https://www.aidoc.com/

「フォーミュラリー」の医療費削減効果はどれほどか 聖マリ医大病院の元薬剤部長、地域フォーミュラリーの推進を力説

 2018/08/16増田 克善＝日経デジタルヘルス有効性や安全性、経済性を考慮した医薬品の使用を推奨する「フォーミュラリー」。国内で院内フォーミュラリーを導入する医療機関が拡大しつつある中、地域包括ケアにおけるフォーミュラリーの実践は有効なのか――。日本でいち早くフォーミュラリーを導入した聖マリアンナ医科大学の客員教授で、日本調剤グループの日本医薬総合研究所 病院コンサルタントグループの増原慶壮氏が、日本医薬総合研究所シンポジウム2018（2018年7月18日、東京国際フォーラム）においてこうしたテーマで講演した。

日本医薬総合研究所の増原氏 クリックすると拡大した画像が開きますフォーミュラリーは、「医療機関における患者に対して最も有効で経済的な医薬品の使用指針」と定義されている。欧米の先進諸国では1980年代後半から既に多くの医療機関や地域で導入・運用されている。「日本のようにMRが推奨した新薬を医師が自由に使うような薬物治療は、欧米先進国では行われていない」（同氏）という。2014年度診療報酬改定で後発医薬品調剤体制加算の要件が見直され、国主導で後発医薬品の利用促進に取り組んでおり、2020年9月までに後発医薬品の使用割合80％を目標にしている。増原氏は、数量ベースでは後発医薬品の割合は高まっているが、金額ベースでも増えているかが問題だと指摘する。「例えば、プロトンポンプ阻害薬（PPI）経口薬の後発品にはオメプラゾール、ランソプラゾールがあり、潰瘍の80～90％を治療できるエビデンスがある。それにもかかわらず、薬価が約3倍のネキシウムが登場したらその使用が急激に伸びる。3倍の（薬価に匹敵する）有効性があるのか比較検証しないのが実態だ」。

キッセイと第一三共エスファ、ユリーフAGの承認取得

 2018/8/16 16:46　キッセイ薬品工業と第一三共エスファは16日、前立腺肥大症に伴う排尿障害改善薬「ユリーフ」（一般名＝シロドシン）のオーソライズド・ジェネリック（AG）について、第一三共エスファが製造販売承認を取得した...