（Nature Medicine）: 基因編輯可能增加 罹癌風險 !!

2019年生技產業3大關鍵字 2019-01-09 作者: 江欣盈2017年，是人類醫學史上非常重要的一年：2張CAR-T療法藥證─諾華的Kymriah和Kite的Yescarta通過。接著Gilead以119億美元天價併購Kite，市場預估，全球的CAR-T市場將在2028年達到85億美元的市值。另一方面，啟發自細菌基因體內對抗病毒入侵的機制，科學家將基因編輯技術CRISPR帶入人類醫學，CRISPR 3大概念股在年中瘋狂飆漲，基因編輯公司Intellia甚至一度大漲了1.7倍。醫療走到以「治癒為目的」的今天，兩大關鍵技術誕生─免疫療法CAR-T、基因編輯CRISPR。人們急於趕上投資最尖端的浪潮，精準與治癒的時代看似降臨了。然而，真的是如此嗎？讓我們來看看新技術誕生一年後的發展。

CAR-T遇瓶頸　營收不如預期 Kymriah在2018年前3季營收，分別為1200百萬、1600百萬、2000萬美元，比起市場估計第一年營收1.59億美元還差得很遠。為什麼會有如此大的落差？其中很大一個原因是CAR-T療法太貴了，Kymriah定價一年47.5萬美元，Gilead＼Kite的Yescarta則是37.3萬美元。除了價格高昂之外，CAR-T另一個面臨的困境是製程效率問題。Kymriah和Yescarta都是客製化自體細胞免疫療法，使用的T細胞都是來自於病患本身，每治療一位病患，就得使用新的細胞來源並重新改造T細胞，而且製作出來的CAR-T產品只能供病患一人使用，還要考慮生產不良率的問題，經濟效率極低；此外，病患本身T細胞的健康狀況也是一大考量。反觀同屬癌症免疫療法的PD-1＼L1抑制劑，卻在2018年大放異彩。PD-1＼L1抑制劑四大天王─默克Keytruda、羅氏Tecentriq、施貴寶Opdivo、阿斯特捷利康Imfinzi，在各項適應症與合併療法上競爭激烈，尤其Keytruda從2014年至今已拿下FDA（美國食品藥物管理局）的13項藥證，並在2018年第2季的銷售上戰勝Opdivo，表現可圈可點。但這並不代表CAR-T的治療效果不如PD-1＼L1，只是CAR-T在研發里程上仍處青黃不接的階段，還有很大的進步空間。展望2019年，CAR-T的未來發展將會如何？首先，為改變目前Kymriah、Yescarta遇到的困境，CAR-T勢必會走向非客製化異體細胞的使用。 Yescarta的研發者在嘗到自體客製化CAR-T成功的甜頭後，並沒有戀棧，而是迅速搶灘下一個CAR-T基地─人人可用、成本大幅降低的異體非客製化CAR-T，成立2018年來頭最大的生技「新創」公司—Allogene Therapeutics。不過，目前Allogene仍設法克服的難題也正是免疫抑制的部分：如何讓病患本身淋巴細胞被抑制得更徹底，暫時關閉病患體內的免疫系統，使這些異體Ｔ細胞有機會攻打癌細胞而不受攻擊，同時又不會讓病患暴露在病原感染的風險中。如果一切順利，符合預期在2021年上市的話，必然能填補自體客製化CAR-T未滿足之低成本、大規模量產的缺口，是時代需求之必然，也是2019年值得密切關注的焦點。 另一個劃時代的尖端技術─CRISPR基因編輯，從2018年初起，許多學術研究陸續提出不同角度的疑問。

負面新聞纏身的CRISPR技術 包括人體其實已經存在Cas9核酸酶的抗體，也就表示CRISPR基因療法可能存在一個極大的瑕疵─被人體免疫排斥而無法作用。2018年中，權威科學期刊《自然醫學》（Nature Medicine）提出基因編輯可能增加罹癌風險的證據；隔一個月，《Nature》也刊登CRISPR引起的雙股螺旋斷裂修復機制，會導致DNA大片段刪除與重組，再度提出了CRISPR可能使編輯細胞癌化的疑慮。不過，CRISPR 2018年不完全只有負面新聞。2018年初，賓州大學啟動一項臨床一期試驗，結合CRISPR與Ｔ細胞受器（TCR）細胞療法來治療4種癌症； Crispr Therapeutics與Vertex順利地將CTX001推入人體臨床一／二期試驗，目前已經在美國和歐洲收案，治療鐮刀型貧血、重型海洋性貧血；Intellia公布動物實驗正面結果，預計2019年進入人體試驗。不過，中國學者賀建奎用CRISPR編輯人類胚胎，並讓一對「抗愛滋」雙胞胎誕生，事件震撼全球科學界與倫理界，也讓賀建奎一夕之間成為千夫所指的對象。2018年一連串的負面新聞讓基因編輯概念股歷盡慘澹低潮，展望2019年，除了可以密切注意CRISPR進入臨床後的初步成果，其他CRISPR的相關應用也值得追蹤。

基因編輯　新應用想像空間大 例如，基因編輯先驅之一Jennifer Doudna的學生創立Mammoth Bio，將CRISPR改造成疾病偵測的工具。執行長 Trevor Martin也於11月底來台參加Med Tex Summit Asia，並接受Genet獨家採訪。 他談到，CRISPR除了用來切斷DNA進行基因體編輯之外，還有其他很多應用潛力，促成新技術的誕生。就在最近，加州大學舊金山分校則是將Cas9核酸酶的「剪刀」功能改造成「音量放大」功能，用CRISPR來增強基因的表現以彌補先天突變造成的功能缺陷，成功治療小老鼠的遺傳性肥胖，而且因為沒有真的編輯基因體，也不用擔心脫靶效應的副作用。新技術仍然昂貴，對減輕整體社會龐大的醫療開銷負擔並沒有幫助。為了讓國家醫療資源有效利用，政府與科技巨頭各自投入資源，一方面積極降低藥價並增加市場競爭，一方面以大數據、AI（人工智慧）來結合醫療，幫助找出適合每個人的精準療法，減少不必要的摸索、也幫助醫師做出更有效率的診斷。當大數據與AI深度學習結合醫療生技，無疑是將兩大產業做最完美的結合。2018年初，蘋果宣布啟動Apple Heart Study的數據蒐集，只要使用Apple Watch心率追蹤App，便可加入該項試驗；蘋果更與全美保險巨頭Aetna合作，結合Aetna的客戶健康照護管理系統，搭配Apple Watch、iPhone和iPad等裝置，蒐集相關數據，以協助Aetna對客戶進行健康和疾病照護管理。與谷歌同屬Alphabet集團的Verily也全力結合大數據與深度學習的力量，要更早期、更精準地找出人類疾病成因，並了解疾病發生的過程。此外，臉書、微軟、亞馬遜等科技龍頭，也紛紛投入生醫大數據的市場。未來5年，全球醫療的5大領域疾病預警、高齡照護、運動復健、慢性病護理、治療規畫，將與AI科技大廠密切結合，走向智慧醫療。大數據與深度學習是個人化精準醫療時代的必需工具，過去新藥研發經常失敗的原因，大多是對病患次族群不夠了解，以至於臨床前的實驗療效根本無法運用到病患身上。為了找出真正具有代表性的治療標靶與病患族群，藥廠現在也學聰明了，開始積極與資訊分析整合。羅氏與GE、葛蘭素與23andMe、阿斯特捷利康與英國癌症研究組織（Cancer Research UK）等，這類的合作與日俱增，代表大藥廠非常仰賴病患基因體等資料庫的數據蒐集與分析，來加速實現精準藥物開發的目標，才能真正地開源節流、不再走沒有效率的研發老路。 至於目前已進入臨床試驗階段的癌症新藥，也很適合結合腫瘤基因的篩選來實現真正的對症下藥，例如2018年ASCO（美國臨床腫瘤學會）大贏家之一Loxo Oncology與拜耳，以及羅氏等大廠爭相合作的Foundation Medicine，都是利用腫瘤基因定序的方式，進行最適合病患的精準醫療。

拉低藥價　川普與藥廠拉鋸戰 川普在上任前主打的振興經濟政策中，降低美國人民所負擔的醫藥費就是其中之一。為了降低藥價，政府出面與市場機制抗衡，這一年來川普與FDA在藥價政策上動作頻頻。表面上，川普似乎占了上風，除了逼大藥廠讓步，川普行政團隊的打擊藥價策略也暗潮洶湧進行著。FDA也大力推動學名藥與生物相似藥的上市競爭，要以此終結原廠藥壟斷市場的亂象。 究竟這場政府、藥廠之間的拉鋸戰結果為何，將成為2019年關注的焦點，當然，民之所向是關鍵。