長效型凝血藥物 創造血友病患者新福音 2019/03/28 每年的4 月17 日是世界血友病日，統計全球共有35 萬名血友病友，在台灣，則有約1000 人受血友病帶來的出血和關節疼痛受損所苦。雖然血友病目前有基因治療方法，但仍無法完全治癒。不過沈銘鏡教授鼓勵患者，在醫藥日新月異下，只要能積極進行預防性治療、遵照醫囑按時投藥，現在對於出血次數以及相關併發症的控制已能有相當滿意的治療成效。
血友病最新治療重點：預防性治療、減少出血 血友病是一種第八或第九凝血因子缺乏或凝血功能異常所引起，導致不易止血的疾病，「台灣血友病之父」台大醫學院內科退休教授沈銘鏡說明，傳統的血友病治療觀念是需求性治療（On Demand Therapy），也就是有出血或疼痛時才注射所缺乏的凝血因子製品；然而嚴重和部分中度患者最大的風險是不只受傷會出血，還會自發性出血，較常出現自發性出血的部位包括肌肉關節還有腸胃、腦部等。「有時一覺醒來關節會痛、腫起來，就是裡面出血。」因關節或體內積血會造成內部損傷，一次次累積導致不可逆的關節病變或肌肉、腦部等傷害。「假如一年出血在2~3 次以內，身體自己有修復的能力，但如果前面那次還沒復原就又接著出血，就沒有復原的機會，出血越頻繁傷害越大。」因此血友病的最新治療重點，就在於減少出血機會，治療觀念也延伸到預防性治療（Prophylaxis Therapy），也就是定期施打凝血因子以提高體內的凝血因子濃度，由嚴重血友病轉變成中等度或輕度血友病，從而避免長期頻繁出血造成關節病變。
醫學科學並進 居家預防性治療更方便 「早期醫療科技還不夠發達時，患者只能輸全血或血漿，後來技術進步到能夠將凝血因子純化出來，攜帶保存方便，患者可以帶回家存放在冰箱，方便一周1~3 次的預防性施打。在醫學及科學的技術搭配下將預防性治療的觀念推廣開來，治療效果就很好。」沈教授表示，國際採用預防性治療做為血友病治療準則已有五十年以上歷史，但實際比例依各地經濟情況不同而不一，統計全球僅20~30% 有需要的患者有機會接受充分治療。目前歐美國家已經普遍採用預防性治療，有效控制患者的年度出血次數，治療目標為一年不超過五次或零關節出血，台灣血栓暨止血學會的全國性研究也顯示，接受預防性治療的嚴重血友病患者表現明顯較需求性治療者佳，除了出血次數較少，關節活動程度指標及健康狀態也都有進步。相對地，如果是由需求性治療轉為預防性治療的患者，雖然年度出血次數在轉換的第一年就顯著下降，但因為部分傷害已造成，改善需要較長時間，不過長期仍可看出關節活動程度的指標及健康狀態都有進步。但最好的方式，還是積極接受預防性治療，尤其是2-3 歲時就開始、遵照醫囑按時投藥。血友病納入健保重大疾病 減輕患者治療負擔 在台灣，早期國人甚至是醫界對血友病的了解、關注都非常有限，家屬負擔沉重，沈銘鏡教授率先投入血友病治療領域，每年參加國際會議，吸收血友病相關知識，並積極為血友病患權益奔走。沈教授1984年在台大成立第一個血友病中心，讓血友病患者不再是各大醫院不同科別間的孤兒。1995 年全民健保開始，將血友病列入重大傷病，由健保全額負擔醫療費用，然而在預防性治療的部分，一開始沒有一致性的治療規範，2013 年在沈教授及其催生的血栓暨止血學會奔走下，與健保署合作於2014 年完成訂定治療規範，並將所有血友病患者不分年齡列入預防性治療給付對象，目前已約有50~60%的患者接受預防性治療。「這個病以前沒有人管，最早的時候我是單打獨鬥，現在已有更多年輕的醫師參與。在血友病的醫療照護上，與國際相比，我們並沒有落後太多。」沈教授笑著說，醫生本身必須夠了解血友病，才能夠讓患者接納預防性治療的優點。雖然對大人而言關節傷害已經造成，但只要能夠接受預防性治療，就能延緩關節惡化，甚至有略為改善的可能。在沈教授的帶頭下，培養出不少醫療人員子弟兵，沈教授也在2004 年自台大醫院退休後轉戰彰化基督教醫院，成立「血友病醫療及血栓中心」，並在2011 年創立台灣血栓暨止血學會，持續培育血友病醫療專業人員，並參與國際學會研討。目前全國已有15 家血友病中心陸續成立，醫療照護水準顯著提升。
血友病藥物發展重點：長效型凝血因子 沈教授指出，血友病患者施打凝血因子後，血液中的凝血因子濃度會提高，之後慢慢下降，濃度下降至一半所需的時間稱為「半衰期」，當濃度降下時就得再重複注射。目前一般或標準半衰期凝固因子製劑，使用於預防性治療時發現有三大瓶頸或問題需要克服和解決，第一、雖然現行治療方式已可相當程度地控制出血頻率，但病友最大的困擾是必須頻繁注射，部分患者甚至血管不好找未能定時投藥，影響病情穩定性。第二、當血中凝固因子濃度降下時所謂最低濃度太低會引起突破性出血，因而影響肌肉關節和一般生活。第三、施打凝固因子最不願意見到有抗體發生(20-30%)，因此現階段的藥物發展重點，就在於延長藥物半衰期、減少施打頻次，讓病友更願意穩定地接受預防性治療。同時最低濃度可以提升減少突破性出血。製劑上面覆蓋有附加物可以減少免疫性抗體發生率。目前現有的凝血因子為了延長半衰期，已發展出新的「長效型」藥物，主要分為目前已運用於化妝品、食品、塗膜藥品的「PEG （polyethylene glycol, 聚乙二醇）」相結合技術以及蛋白質類或Fc 受體融合技術兩大類。其他還有兩三類不同製劑。PEG 是食品及化妝品經常使用的素材，用在各大品牌口服液/ 化妝品/ 膏劑等藥品長達20 年，用來與藥物蛋白相結合，以保護藥物分子延長其作用半衰期；另一種蛋白質類則是運用生理機轉來延長半衰期。兩種技術都能成功延長最終半衰期第八因子1.4~1.5倍，第九因子增加3-5 倍，進而使得用藥頻率次數降為第八因子每3–5 天注射一次，第九因子每7-14 天注射一次，減少患者頻繁打針用藥的痛苦，有助於提高病人的順從性。最低濃度可以提升到5-13%突破性出血就會減少許多。同時這些結合物可以因覆蓋而減少凝固因子的免疫性。另外，這些結合物不會影響凝固因子本身的活性，本身不會有毒性安全性的問題。兩種第八長效型凝血因子在美國與歐盟均已核可，並於去年度納入台灣健保，為台灣的血友病患者添新福音。
長效型凝血製劑 對大小病友都有益 由於兒童及青少年血友病患者活動力強，更容易造成出血事件，採用預防性治療的效益也更為明顯。就讀大學一年級的偉強（化名）患有嚴重A 型血友病，熱愛打籃球，他遵循醫囑每2 天接受一次預防性治療注射，但仍覺得運動後關節會不舒服，改用長效型藥物後，現在每週施打兩次，加上長效型藥物AUC 保護力更佳，除了改善偉強關節的不適感外，他還可以更放心地跟同學們一起活動。對於中高齡病友而言，接受預防性治療也有其效益。由於血友病患的關節受到出血傷害而導致的病變是逐漸累積的，台灣血友病患者關節病變盛行率在30 歲以上幾乎為100%。一位較年長的嚴重A 型血友病病友王先生（化名）原本每天早上醒來腳踝感覺比較僵硬，要動一動才會好，在接受長效型藥物治療後，關節的不適感也降低了。
改用長效型藥物 好處不只是少打針 不只鼓勵因為怕頻繁打針而沒有接受預防性治療的患者積極治療，沈教授指出，原本使用傳統藥物的患者轉換至長效藥物也有好處，因為使用長效型的藥物，即使在接受下一次注射前、血液中凝血因子降低的情況下，最低濃度也比使用傳統藥物高，在日常生活運動受傷時嚴重出血的機會也減少，更加安全。「實際轉換成長效型藥物後，患者的感受和治療成效都不錯。」部分病友因為憂心換藥後產生不良影響，而排斥轉換新藥，事實上，凡通過FDA 及TFDA 核可使用的藥品，安全和有效性都已經過臨床試驗的嚴格檢視，沈教授呼籲血友病病友，應積極接受預防性治療，特別是2-3 歲就開始所謂原始性預防性治療 （primary prophylaxis），肌肉關節幾乎和正常人一樣，配合醫師指導，無論如何都應按時投藥，並珍惜資源不浪費，才能享有更好的生活品質和永續醫療。
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