三陰性乳癌治療潛力: 抑制MCT-1/ IL-6-IL-6R阻斷

 三陰性乳癌治療新策略~MCT-1致癌基因與IL-6/IL-6R免疫療法 資料來源：國家衛生研究院建檔日期：108-08-05更新時間：108-08-05 近年來，乳癌一直是國內婦女癌症的頭號威脅，其中又以三陰性乳癌(triple-negative breast cancer, TNBC)的治療特別棘手。所謂的三陰性乳癌是指雌激素(ER)、黃體素(PR)和第二型人類上皮生長受體(HER2)等三種荷爾蒙受體呈現陰性，代表患者缺乏這些荷爾蒙受體，導致患者大多只能選擇化療，而無法採用荷爾蒙療法以及標靶治療，治療方式相當有限。此外，由於三陰性乳癌具有高度的基因變異性，患者化療後常面臨預後不佳、復發機率高、腫瘤容易轉移到腦部與死亡率偏高等，治療效果不如預期。國家衛生硏究院分子與基因醫學研究所徐欣伶副研究員發現，MCT-1致癌基因(Multiple Copies in T-cell Malignancy 1)可做為三陰性乳癌臨床診斷與治療的生物標記，透過抑制MCT-1致癌基因表達，同時結合IL-6及IL-6R免疫療法，將能夠加強抑制三陰性乳癌細胞的生長和轉移效果，可望提供三陰性乳癌患者新的治療方向。研究成果已刊登於2019年3月份腫瘤領域權威期刊《Molecular Cancer》。徐欣伶研究團隊長期致力於瞭解MCT-1致癌基因的致病機轉。硏究發現，MCT-1致癌基因在各類預後不良的侵襲性乳癌組織呈現高度活躍的表現，推測該基因具有顯著的致癌性。徐欣伶副研究員表示，MCT-1致癌基因高度表達擾亂了正常乳腺管的形成過程，同時也會刺激上皮細胞間質轉化(epithelial mesenchymal transition, EMT)和侵襲細胞外基質(extracellular matrix invasion)，造成乳腺細胞進一步惡化與異常增生。另一方面，MCT-1致癌基因高度表達也會促進三陰性乳癌細胞分泌白細胞介素(Interleukin-6, IL-6)，並刺激IL-6與IL-6受體(IL-6R)進行結合而引發一系列發炎反應，不僅造成癌細胞增生並破壞細胞周邊組織微環境，同時改變免疫系統中巨噬細胞的功能。徐欣伶博士指出，巨噬細胞是人體免疫系統的重要角色，藉由吞噬癌細胞來消除其造成的威脅。然而，當MCT-1刺激IL-6與IL-6R結合後，將會誘導腫瘤周邊的巨噬細胞從抗腫瘤M1巨噬細胞變成腫瘤促進型M2巨噬細胞，使得巨噬細胞不但不會攻擊癌細胞，相反地，還會供給癌細胞生長、轉移所需的細胞激素與環境。此外，MCT-1過度表現也會增加乳癌幹細胞數目和功能活性，並且降低腫瘤抑制性小分子核醣核酸miR-34a表現，上述因素都會導致三陰性乳癌的病程持續惡化。因此，透過抑制MCT-1致癌基因在三陰性乳癌細胞的表現量，將能夠降低巨噬細胞轉變腫瘤促進型M2巨噬細胞的機率，進而削弱癌細胞轉移與侵襲的能力。同時也能減少乳癌幹細胞的自我更新能力，降低發生腫瘤異質性（註：癌細胞在複製與分裂時所產生的基因變異）、抗藥性和癌症復發的機率。目前相關研究指出，運用人類化IL-6R抗體(如：Tocilizumab)合併阻斷MCT-1活性的治療方式，確實能夠有效阻斷IL-6與IL-6R結合，進而抑制三陰性乳癌細胞的生長與轉移能力，同時減少巨噬細胞不良分化的機率，以及改善組織內微環境與減緩腫瘤惡化等，有效降低三陰性乳癌的復發及轉移。期盼這項三陰性乳癌治療的新策略，不僅提供患者更多臨床治療的選擇，也能發揮更好的治療效果。 研究論文原文：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-019-0988-0