細胞療法開放一週年為什麼台灣一頭熱、日本卻猛踩煞車？文 彭子珊2019-09-01 台灣去年9月《特管辦法》通過至今，已經有27間醫療院所、至少80個細胞療法申請案等待審核，成為醫界、生技圈的熱門話題。然而，許多台灣癌友趨之若鶩，視為「細胞療法聖地」的日本，近來卻風向急轉。政府、媒體和醫界不約而同地對免疫細胞療法的亂象大加撻伐。2018年諾貝爾生醫獎得主、京都大學特別教授本庶佑，甚至認為很多診所做的治療都還沒有科學實證根據，要政府嚴加規範。「兩小時前，我才剛收到我們一個董事的電話，又是一個癌末的人在問來不來得及（在台灣做細胞療法），還是他要飛日本？」在內湖總部受訪的訊聯生技董事長蔡政憲說，「兩週前，也是一個認識的老朋友在問我，到底推薦哪個日本公司（做細胞療法）？」細胞療法無疑是今年醫界和生技圈的熱門關鍵字之一。去年9月，衛福部公布《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》修正條文（簡稱《特管辦法》）後，開放自體周邊血幹細胞移植、免疫細胞治療、脂肪幹細胞移植、纖維母細胞移植、骨髓間質幹細胞移植、軟骨細胞移植等6大項目。但特管辦法通過將滿一年，為什麼還是有癌末的病友，積極赴日尋求細胞治療？為什麼不能留在台灣做治療？
80件申請案只通過3案如何加快速度？ 8月17日，衛福部醫事司長石崇良才宣布，花蓮慈濟成為台灣第3間通過審核，可以執行細胞療法的醫院。花蓮慈濟醫院院長林欣榮在一場論壇中解釋，申請核准的周邊血幹細胞治療慢性腦中風，是透過臨床試驗為病人植入幹細胞，改善慢性缺血性腦中風的後遺症，讓患者在一年內恢復右手的動作及行走障礙。5月開始，三軍總醫院用「自體免疫細胞治療CIK」治療惡性淋巴瘤、多發性骨髓癌等，中國醫藥大學附設醫院則是以「自體免疫細胞治療DC」治療胰臟癌、攝護腺癌、肝癌、乳癌等適應症，接連通過申請。只有3案通過，不代表申請者寡。過去ㄧ年來，已有至少27家醫療院所，投出超過80個申請案。其中，實體癌第四期的自體免疫細胞治療佔了將近30件，自體脂肪幹細胞移植退化性關節炎及膝關節軟骨受損則以10件位居第二。不過，一年只審過3件，醫院和生技業界的急切，全表露無遺。臍帶血起家的訊聯，目前為止投出6件申請案，都在審查中，其中2件是用自體免疫細胞治療第四期實體癌，另外4件則是用自體脂肪幹細胞移植作退化性關節炎和軟骨缺損，以及皮膚微創和困難傷口癒合。「不管細胞治療或再生醫學，應該避免把它看作一項醫療技術，它代表的是一個新的生物經濟，」蔡政憲舉日本關西地區為例，1995年阪神地震後，大阪、奈良等經濟發展就是靠細胞療法和再生醫學在推動，台灣也應從產業發展的更高格局來看待。
收費的臨床試驗？價格、收費機制是大問題 80個項目怎麼審？為什麼一年只通過3件？「過去做過人體實驗，我們比較能夠審查的（先通過），再來就是救命的項目放前面，」衛福部醫事司司長石崇良在一場論壇上解釋，目前審查方式不斷在變，也透過主動輔導、溝通，盡量加快審查程序。現在的審查流程，分為兩段式進行。首先是技術審查，確認治療內容是否符合特管辦法裡的規範項目，以及技術上是否可行。第二段則是收費審查，針對醫院在計畫書中提到的成本結構、收費方式，由委員會進行討論。細胞療法動輒200萬台幣的收費，是相當沈重的負擔；此外收費機制也是一大問題，如果患者身體狀況不佳，導致抽取細胞兩次、三次都不成功，該不該收費？或是退費多少？一位幹細胞業者的資深主管觀察，現在的條件就像是「可收費的臨床治療」。以骨髓幹細胞治療腦中風為例，收案條件不是只要中風就可以做，還要看患者的年紀、中風時間多長等條件，如果是沒送過臨床實驗的醫院，就不太知道怎麼申請。第二階段討論最多的，就是收費方式的設計。以三總為例，每週注射1到2劑免疫細胞，一個療程6到8劑，每次30萬，相當於一個半月治療費用就達180到240萬元。中醫大附醫則是每個療程施打10次，一次25萬。現在的做法多半是療程開始前、中間評估、結束尾款等，在不同時間點分段收費。比方說，如果患者在療程結束前離世，或是最後發現腫瘤沒有變小，就可以免去最後的尾款。但如果患者一次療程要打6劑，可是只打了2劑就沒有回醫院報到，醫院還能不能繼續收費？製作細胞的過程中，如果患者身體狀況不佳，導致抽取細胞兩次、三次都不成功，該不該收費，或是退費多少？「其實我們從這個收費結構上，應該可以了解（細胞療法）這個領域，有沒有療效這件事情，是一個問題，」台灣受試者保護協會理事長林綠紅觀察，這樣全自費的療程，不像一般研發新藥經過長期臨床試驗的驗證，細胞療法的療效有時因人而異，也讓部分醫生不敢貿然投入，擔心未來會不會有醫療糾紛。「這些方案不合理，」台灣癌症免疫細胞協會理事長紀君霖認為，動輒200萬台幣的收費，對病人家屬而言都是沈重的負擔，「如果有效就更慘，只能四處找錢。」她舉日本為例，半實驗性質的作法，在企業補助下，正規治療的費用約80到100萬，但一次療程約3到4個月。6年前，罹患鼻咽癌四期的王宥鈞，歷經33次放射線治療和7次化療後，轉往日本千葉大學醫學部附屬醫院，加入NKT細胞免疫療法實驗計畫。2年後再到日本久留米大學施打胜肽疫苗。腫瘤雖一度縮小，但王宥鈞仍不敵病魔，在2016年辭世。王宥鈞夫妻在國發會「公共政策網路參與平台」上發動的連署，以及後來成立台灣癌症免疫細胞協會，都加速了特管辦法的出現。兩人的努力，為台灣的細胞療法敲開了一扇門。但台灣借鏡的日本，卻在此時開始限縮免疫細胞療法的應用。
日本便宜又有效？醫院窄門難擠入 「日本現階段除CAR-T治療外，一直把細胞療法當成是輔助性（治療），」曾協助癌症患者前往久留米大學施打胜肽疫苗的醫療助手負責人林紀全觀察，日本從2016年就加強審查規範，因為在健保制度下，為了避免過度醫療，「自費細胞治療需花上百萬（日幣）因此受到關注。」以位在東京帝國飯店裡的RISO診所為例，若是針對患者體內的腫瘤DNA、RNA，搭配表皮組織製作抗原，完成後再融合樹突細胞做成疫苗，打回體內，一次療程約要價430萬日圓。若在醫院施作，價格相對低廉，但第一步就是先擠進臨床試驗的窄門。在免疫細胞抗癌的領域裡，除了培養自體免疫細胞，再打回患者體內以外，久留米大學的胜肽疫苗則是用的是9-10個氨基酸人工合成胜肽，來活化患者的T細胞，攻擊體內有標記的癌症細胞。4年前，林紀全曾整理過全日本各大醫院，針對免疫細胞治療癌症的臨床實驗計劃。從東京大學、千葉大學、九州大學、久留米大學等11家醫院都有計劃在運行。但他在協助申請過程中發現，日本醫院對於海外患者較不友善，得先符合篩選標準。「因為臨床實驗的最主要目的，就是要把這款要用在自己國家的人身上，」從事赴日醫療仲介服務的林紀全解釋。以當時王宥鈞求診的久留米大學為例，2000年開始針對肺癌、大腸癌、婦科癌等，進行胜肽疫苗的臨床實驗，2009年設立日本第一個「外來癌症疫苗治療」服務至今，已經針對2000多名患者進行治療。首先，申請者的血紅素、白血球數、淋巴球數、血小板數、腎絲球過濾率、總膽紅素等數值，都要先符合院方開出的標準，再加上台灣主治醫師的說明信，告知為什麼患者需要施打胜肽疫苗。即便資格都符合，還是要等院方篩選結果。但這個第二期臨床試驗計畫的負責人，久留米大學癌症疫苗中心主任伊東恭悟教授也在當時的申請資料中寫到，「半數以上（66%）患者在施打胜肽後免疫力增加，但90%患者的腫瘤並沒有縮小。」雖然施打疫苗後，患者的免疫力提升，存活期較為延長，「但本療法不能消滅腫瘤，無法取代抗癌藥、放療，讓腫瘤縮小。」去年5月，伊東恭悟教授更進一步宣布，由富士軟片（Fujifilm）、日本生技公司BrightPath Bio支持，以前列腺癌患者為主要對象的第3期癌症多胜肽疫苗臨床試驗計劃，「以統計學來看，無法證明此療法能有意義的延長壽命，」因此去年7月起不再收案。同單位的由谷茂教授開設的惡性腫瘤客製化癌症胜肽疫苗，雖然也是第二期臨床試驗，但目前已結束收案，表示久留米大學現在也無法接受台灣患者施打胜肽疫苗的需求。
免疫細胞療法問題多，日本政府轉趨謹慎 臨床試驗的本質，向來看療效而決定。台灣患者一旦無法擠進這道窄門，要在日本做免疫細胞療法的唯一選項，就只剩坊間診所。而這些診所，也正是近年來日本政府積極嚴查的對象。今年3月，擁有30年歷史的「阿部腫瘤內科診所」在歷經2年半停業後，更名為「東京癌症診所」重新營業。停業、改名的來源，就是因為日本厚生勞動省在2017年發現，負責細胞製備的「生命科學研究所」在沒有許可的狀況下，為包括阿部腫瘤內科診所在內的18個醫療機構進行患者NK細胞的培養，再把製備完成的細胞打回患者身上。發現可以抑制免疫細胞活動的PD-1分子，而榮獲2018諾貝爾生醫獎的京都大學特別教授本庶佑，就在去年12月接受《朝日新聞》採訪時提到，即便是Opdivo、Yervoy等免疫抑制劑的療效，可能也只有兩三成，不是每個人做都有效。 但只要搜尋癌症免疫療法、免疫細胞療法，就會看到很多診所都在做。「很多診所做的都是《再生醫學等安全性確保法》裡規範的細胞療法，還沒有科學實證根據的治療。其中不乏『魔術師』一般的專家，厚生勞動省應該對此嚴加規範，」本庶佑說。2014年，日本厚生勞動省推出的《再生醫學等安全性確保法》，規定施作細胞治療的醫療院所必須提出治療計畫書，由「認定再生醫療等委員會」審核通過，才能進行治療。儘管有法規防弊，但2017年《讀賣新聞》就曾揭露過60歲的癌症患者，花了700萬日圓在醫美診所進行癌症免疫細胞治療，最後卻毫無療效。直到去年11月，《週刊現代》也曾揭露，一名71歲的肺癌患者，在診所花了3個月、250萬日圓，試圖用NK細胞的培育，攻擊體內的癌細胞。但做完第一個療程後，肺部腫瘤非但沒有縮小，反而變大，最後又回到傳統治療，才抗癌成功。「完全沒有證據顯示，這樣的做法會有療效。明明是沒有證據支持的療法，診所卻硬是施行在病人身上，」日本醫科大學武藏小杉醫院腫瘤內科教授勝俁範之說。目前為止，這些實際進行細胞療法的日本診所，到底做了多少案例，成功率多高等相關資訊，也多半沒有透明公開。今年5月底，日本臨床腫瘤學會才提出警訊，「最近，有些診所像患者施打療效和安全性都無法證明，也沒有納入保險給付的免疫細胞療法、抗癌疫苗療法，並收取高額的費用。」報告中提到，這些療效、安全性充滿未知數的治療，本來應該是以臨床實驗的方式進行，但現在卻直接打在病人身上，還收取高額費用，「剝奪患者接受傳統治療、先進療法的機會，是一大問題。」「細胞療法不是萬靈丹，」紀君霖認為，這不是必經道路，如果目前狀況不適合，也不要硬做，應該審慎評估，讓癌友多一點選擇。用免疫細胞抗癌，不只是為患者帶來希望，連結醫界和生技圈向前邁進的嶄新療法。介在臨床治療和自費治療之間，療效不明的模糊地帶，更需要釐清責任歸屬。怎麼兼顧產業發展，又不會變成壓垮病友和家屬的最後一根稻草，是細胞療法邁向成熟的一大課題。（責任編輯：吳凱琳）
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