(吳一龍教授/程穎教授/王潔教授) 肺癌專家解析 2018版CSCO原發性肺癌診療指南

2018年CSCO肺癌指南重磅發佈：大咖彙聚解讀更新要點 2018-04-22 腫瘤資訊 備受關注的2018年CSCO肺癌指南已經發佈，作為國內最具影響力的臨床指南之一，今年的CSCO指南做了哪些更新？臨床試驗"百家爭鳴"的非小細胞肺癌領域，哪些藥物得到推薦？多年來難以取得突破的小細胞肺癌領域，專家們又懷抱怎樣的期待？吳一龍教授、程穎教授和王潔教授三位肺癌專家齊聚，為您解讀2018版CSCO肺癌指南。腫瘤資訊：今年是CSCO肺癌指南落地的第3年，請問過去2年間，指南的推廣情況和取得的成果如何？

吳一龍教授：在2015年得到民政部批准成為國家一級協會後，CSCO指南是我們主抓的重點。從2016年第一版肺癌指南發佈到今天恰好是三年，這三年中我們看到的最大的成就，就是CSCO指南的指導思想已經深入人心。指南的指導思想有三點：第一，兼顧到中國幅員遼闊存在地方地區發展的不平衡；第二，兼顧到治療措施、藥物的可及性；第三，根據循證醫學，一定要考慮到病人治療的價值，這點非常重要。在這三年間，指導思想已經深入各地專家的思想中，今天我們公佈第三版指南，CSCO理事長在會上繼續強調這三點。第二個成就，就是我們非常欣喜地看到越來越多的醫生在臨床決策時採用CSCO指南，我在會診時經常遇到，醫生們指出CSCO指南目前推薦是什麼，我們可選的策略是什麼，可見指南是深入人心。第三個成就歸功於我們程穎院長領導的繼續教育委員會，經估算目前已經開展了超過兩百場推廣會。最後，檢驗指南成功不成功，取決於病人能不能得到最大的獲益。目前看起來這一點我們基本做到了，所以這幾年我們成績還是值得肯定的。腫瘤資訊：請問今天發佈的《2018版CSCO原發性肺癌診療指南》較去年的版本有哪些重要更新？指南的修訂原則有哪些？

程穎教授：2018年的CSCO肺癌指南更新點比以往幾年都多，更新點主要來源於循證醫學依據，其中包括中國專家主導或者參與的研究，例如吳一龍教授主導的Brain研究、ADJUVANT研究，以及國內學者參與的奧希替尼的AURA3研究、達克替尼的ARCHER1050研究等。其次，國家醫保政策調整後治療措施可及性的變化，也是指南更新納入考慮的因素之一。第三，經過一百多位專家進行整體評估和評價，恩度等國產藥物研究結果資料和循證醫學資料都非常出色，所以在循證醫學支援之下也進入CSCO指南，成為一個更新點。

具體從以下幾個方面闡述：第一，基因檢測方面。EGFR-TKI輔助治療研究結果顯示，N1及N2、EGFR突變的患者可以將EGFR-TKI作為輔助治療的選擇，因此我們推薦早期肺癌患者術後就進行EGFR基因檢測，此外ALK、ROS-1聯合檢測，我們也做了推薦。在檢測方法方面，我們除了推薦ARMS法，也將superARMS法納入到推薦中，此外還包括現在常用的Cobas法、用於液態標本的ddPCR法和NGS，這些推薦證據級別很低，但是其實也呈現出了國內目前的現狀，期待未來進一步完善，這是在檢測方面我們所做的推薦。

第二，治療方面，針對在早期或者局部晚期的病人推薦TKI的輔助治療；晚期ROS-1陽性的患者推薦使用克唑替尼治療；由於FLAURA研究顯示患者一線接受奧希替尼獲益非常大，因此我們對奧希替尼應用於一線治療進行了推薦；恩度、奈達鉑等國內藥物也得到了專家推薦。外科領域達芬奇輔助外科系統和腹腔鏡得到同樣級別的推薦，這是外科技術的進步。此外，將來可能會在三級推薦加入一些國外已經上市但國內未上市的藥，比如吳院長做的CheckMate 078的研究，其實納武利尤單抗（nivolumab）在國外二線治療已經具有適應症，預期納武利尤單抗（nivolumab）今年第三季度會在中國上市，由於指南的更新是截止到3月份，所以先會將其列為三級推薦。國內研發的一些小分子靶向藥物例如安羅替尼、阿帕替尼、呋喹替尼等,研究結果非常好，這些藥物可能會在今年陸續上市，上市後有望得到更高級別的推薦。目前我們希望以循證醫學證據為依據，兼顧地區不平衡性、治療的可及性和效價的因素，綜合考慮推薦的情況。腫瘤資訊：我們知道，與驅動基因陽性的NSCLC相比，驅動基因陰性的NSCLC的治療突破甚少，特別是對於後線治療的患者，既沒有標準治療方案，臨床可供選擇的藥物又非常有限，請問對於這部分患者，最新指南是否有給予一些治療參考？

王潔教授：CSCO指南歷經三年，我的最大體會就是把可及性和最新研究動態、進展相結合。驅動基因陰性的這一大組亞型的肺癌，在臨床試驗中挑戰性特別大。在這些病人中，因為沒有明確的驅動基因，因此沒有成功的靶向治療。但是我認為，這組人群未必永遠無法找到驅動基因，隨著研究不斷深入，可能還會有新的藥物問世。目前在2018指南中推薦的一線治療仍然是傳統化療，二線治療也是化療。但是隨著Checkmate057、POPLAR研究、OAK研究等臨床試驗結果公佈，我們看到實際上在二線以後的治療中，免疫治療是一個不錯的選擇。正如兩位老師所說，我們對國內參與臨床研究、國際上已經批准的新藥，可以作為三級的證據給大家呈現。當然隨著循證醫學證據的越來越多，尤其中國的資料越來越多，未來這些藥物的證據級別會更高。未來還有更多關於聯合治療的研究，包括免疫治療跟化療聯合、免疫治療跟其它的潛在的靶向藥物的聯合等等，都可能為我們提供一些新的提示。另外小分子的抗腫瘤血管生成藥物，在今年國內有阿帕替尼和安羅替尼兩種在研藥物，指南也推薦將其應用于沒有驅動基因的晚期非小細胞肺癌的後線治療，雖然推薦力度不是很強，但期待未來有更多資料支援。腫瘤資訊：同驅動基因陰性的NSCLC一樣，SCLC的治療也是臨床一大難題，針對SCLC的治療，未來的突破點在哪裡？化療、免疫治療、靶向治療和抗血管生成治療所處的地位分別是什麼？

程穎教授：小細胞肺癌的治療在最近五年來都沒有取得大的突破，用兩個關鍵字來形容這次的指南的更新，一個是期待，另外一個是探索。CSCO的小細胞肺癌專業委員會，正在努力的做一些這樣的工作。在小細胞肺癌領域，我們做了很多研究，有免疫治療與化療聯合，包括CTLA-4的和化療聯合治療，一線中PD-1抑制劑與化療聯合治療等等，除此之外，因為小細胞肺癌治療難度很大，大家都很疑惑怎麼去解決這個問題，考慮到國際上抗血管生成的藥物也取得了一些獲益，故而我們發起了三線及三線以後小分子多靶點——正大天晴公司的安羅替尼的II期研究，這個研究入組了90多例病人。我認為未來值得期待的治療手段有很多，首先是抗體偶聯藥物，Notch通路的DLL3配體在很多種腫瘤表達，小細胞肺癌的表達率更高。針對這個配體的偶聯藥物Rova-T，雖然之前應用於三線的研究結果沒有達到預期的客觀緩解率，這可能與DLL3的cut-off值等細節問題把控不足有關，但是應用於一、二線的研究還在進行之中，國內馬上要開展這樣一個項目，因此我個人認為，這個藥物值得期待。第二個值得期待的是免疫靶向藥物，免疫靶向藥物也看到了納武利尤單抗（nivolumab）和伊匹木單抗（ipilimumab）聯合治療的Checkmate032研究，無論客觀的緩解率還是總體療效都非常好，尤其是腫瘤突變負荷患者緩解率提高非常大，總體的生存也非常高，尤其是TMB較高的患者OS達到了22個月。目前美國也已經將其納入快速的通道審批，可能在四個月內美國就會批准其用於小細胞肺癌的治療。國內也已經開展了這樣的研究，但目前的資料能不能支撐中國批准上市，還需要看一下資料結果。而且腫瘤突變負荷高、新抗原多的病人療效是否會更好，還有待進一步探索。除了這兩個藥物之外，針對Hedge‎hog通道的精准靶點藥物的研究也正在進行，免疫治療中針對巨噬細胞的CD47的研究也正在開展，吉林省的企業也正跟我們做這樣的探索。此外，還有PARP的抑制劑、Aurora激酶也有在研研究。未來小細胞肺癌不會永遠沉寂在現在這樣的狀態，通過真正致力於小細胞肺癌研究的專家們的努力，未來小細胞肺癌一定會有突破。腫瘤資訊：CSCO指南作為中國診療現狀的指導手冊，對本國自主研發的藥物同樣關注，除埃克替尼已成功進入指南外，還有一批中國自主研發的創新藥物也在不斷探索，如本次CSCO指南更新中特別提到的針對晚期NSCLC患者三線治療的安羅替尼等，請問對於國內自主研發藥物的現狀和未來，您是如何看待的？

吳一龍教授：這個問題非常好，中國CSCO指南的必須擁有中國自己的資料，但是我認為資料必須在同一條起跑線上。我覺得最近在國際上跟美國的貿易摩擦給我們很深刻的教訓，我們千萬不要打民族牌，一定要是在與國際同一起跑線上衡量我們的工作。再加上中國現在加入了國際人用藥品註冊技術協調會（ICH），這更要求我們所有的臨床試驗在同一個品質水準上來做。因此，我們國內目前民族企業正在往這個方向努力，未來中國有安羅替尼等很多藥物都會在這樣的環境下進行研究和被比較。作為中國CSCO指南，我自己認為將來的證據選取上絕對不會根據國內還是國際做選擇，我們要看藥物真正的療效、安全性和可及性。我們希望國內的廠家都是要按照這樣的標準做出結果，這樣才能夠屹立于世界之林，這是我的期望。我相信按照中國人的聰明才智，這一點我們是完全可以做到的。

吳一龍教授 腫瘤學教授，博士生導師，IASLC傑出科學獎獲得者 廣東省人民醫院（GGH）終身主任 廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長 廣東省肺癌轉化醫學重點實驗室主任 吳階平基金會腫瘤醫學部會長 中國臨床腫瘤學會(CSCO)前任理事長 中國醫師協會精准醫學專委會副主任委員 廣東省臨床試驗協會（GACT）會長 中國胸部腫瘤協作組（CTONG）主席 國際肺癌研究會(IASLC)理事會(BOD)核心成員，國際分期委員會前委員 歐洲腫瘤學會（ESMO）中國區總代表

程穎教授博士研究生導師 現任吉林省腫瘤醫院院長 吉林省腫瘤研究所所長 吉林省抗癌協會理事長 中國抗癌協會常務理事 中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長 CSCO 小細胞肺癌專家委員會主任委員 中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員 中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會副主任委員 中華醫學會腫瘤學分會委員等

王潔教授 醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科 主任醫師，教授，博士生導師 國家傑出青年基金獲得者 中國抗癌協會肺癌專業委員會常委 北京醫學會腫瘤分會副主任委員 中華結核與呼吸雜誌、中國肺癌雜誌Lung Cancer、Clin. Lung Cancer編委 國家百千萬人才工程入選者、獲中國突出貢獻中青年專家稱號 國務院政府特殊津貼獲得者