克拉黴素"老藥新用"使復發難治性多發性骨髓瘤獲完全緩解！2018-04-26編譯：不忘初心 來源：腫瘤資訊 地塞米松（Dexamethasone）是治療多發性骨髓瘤（MM）方案中的重要組成部分，療效已被認可，但會引起各種不良反應。該個案報導介紹了一種不含地塞米松的新方案—由硼替佐米（Bortezomib）、來那度胺（Lenalidomide）聯合克拉黴素（Clarithromycin）組成，治療1例合併糖尿病（DM）的難治性λ輕鏈型MM，並獲得了嚴格意義完全緩解（sCR）。
背景 來那度胺聯合地塞米松（RD方案）已應用于初治且不適合移植及復發/難治的MM，第一代蛋白酶體抑制劑硼替佐米聯合地塞米松（BD方案）也被批准用於治療初治且適合移植的MM。目前這兩種新藥已廣泛應用於治療MM。地塞米松治療MM的療效已被認可，大劑量/小劑量的地塞米松通常是MM各種化療方案中的重要組成部分。然而，地塞米松的應用會導致各種不良反應，包括升高血糖導致繼發性DM、DM-進展、DM-腎病、DM-視網膜病、乙肝病毒再啟動導致的爆發性肝炎、增加感染機率、Cushing綜合征、精神異常如譫妄、骨質疏鬆、白內障等。臨床工作中，如醫生需要治療合併DM的MM患者，含地塞米松在內的治療方案會誘發需要胰島素治療的嚴重高血糖。該個案報導介紹了使用克拉黴素聯合硼替佐米和來那度胺且不含地塞米松治療1例合併DM的難治性λ輕鏈型MM患者，並使其獲得了sCR。
病例資料患者，日本女性，68歲，因不明原因進行性貧血、腹痛、麻痹性腸梗阻、廣泛的神經性疼痛、雙側肩關節腫痛，於2015年6月4日入院。既往史：7年DM病史， 65歲時因右側乳腺癌行根治性乳房切除術，手術後至2014年12月接受了化療，化療結束後在每三個月一次在門診隨訪。體格檢查：因廣泛的神經性疼痛及嚴重的右肩部疼痛不能翻身，皮膚及眼瞼結膜蒼白，腹部膨隆、叩診呈均勻鼓音、聽診腸鳴音明顯消失。淺表淋巴結未觸及。實驗室檢查：血常規示：中度貧血（血紅蛋白7.4g / dL），白細胞略有增加，血小板計數正常。生化檢查：β2-微球蛋白6.5mg / L ，白蛋白3.8g / dL，IL-2受體1300 U / mL，鐵蛋白955.6 ng / mL，C反應蛋白1.74mg / dL，糖化血紅蛋白 6.7％，余正常。血免疫球蛋白（Ig）定量：IgG 341mg / dL，IgA 15mg / dL，IgM 10mg / dL，IgD <1.0mg / dL。24h尿蛋白量7.4g。尿免疫固定電泳檢測到λ型本周氏蛋白。
診斷：根據上述檢查結果，該患者明確診斷為MM λ輕鏈型（DS分期為IIIA期，ISS分期為III期）。
治療：該患者因多次治療無效而多次更換方案，且由於該患者合併DM病史，在使用含地塞米松的方案治療過程中出現了無法控制的高血糖症狀。因此，為了尋找不影響患者血糖的治療方案，最後嘗試應用克拉黴素替代地塞米松聯合硼替佐米、來那度胺組成的無地塞米松新方案（sdpBRMd-CAM800 或 sdpBRedRMd-CAM800）並使患者獲得了嚴格意義的完全緩解。該患者的整個治療過程具體見圖3，2016年9月之後的詳細治療過程見圖4，整個治療過程中使用的具體方案見表1。
備註：A阿黴素, B硼替佐米, BMG ß2-微球蛋白, CAM 克拉黴素, D地塞米松, FLC游離輕鏈, Md最低劑量, P泊馬度胺, R (Len) 來那度胺, Red減低劑量 , sc皮下注射, sdp短用藥週期, V長春辛堿。
機制探討 關於克拉黴素（CAM），研究報導了它在腫瘤患者或攜帶腫瘤的動物中的免疫抑制或調節作用。簡而言之，目前已知的CAM可以降低IL-1、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、TGF-α、TGF-β和基質金屬蛋白酶9，並增加IL-4、IL-12和干擾素-γ的產生。另外，CAM可以作用通過Fas-Fas配體途徑誘導細胞凋亡。眾所周知，CAM是一種有效的CYP3A4抑制劑，而硼替佐米是通過CYP3A4途徑代謝。因此，硼替佐米和CAM的同時應用可能升高細胞內硼替佐米的濃度，從而達到協同治療MM的作用。來那度胺是一種免疫調節劑，同時也可通過多種途徑參與細胞凋亡，因此可能進一步增強CAM和硼替佐米的腫瘤殺傷作用。上述機制可能是sdpBRMd-CAM800或sdpBRedRMd-CAM800方案在本例難治性MM患者治療中取得成功的原因。具體詳細機制有待更多的基礎研究進一步闡明。
總結在本病例治療過程中，顯示sdpBRMd-CAM800或sdpBRedRMd-CAM800方案在難治性MM中是非常有效的。 該方案具有如下優點：（1）該方案中無地塞米松，因此避免了應用類固醇引起的DM / DM-進展或DM-相關併發症的風險；（2）該方案是基於劑量減低的方案，因此硼替佐米和來那度胺相關的副作用小，醫療成本較低；（3）該方案用藥時間短，出現各種不良反應的風險較小，能給患者足夠的恢復時間，使臨床醫生能夠安全地重複；（4）該方案含有CAM，可協同增強硼替佐米和來那度胺的作用。因此，sdpB（Red）RMd-CAM800方案對於MM尤其是合併DM的MM患者可能是一種安全有效的治療方案。
參考文獻 A Novel Combination of Bortezomib, Lenalidomide, and Clarithromycin Produced Stringent Complete Response in Refractory Multiple Myeloma Complicated With Diabetes Mellitus – Clinical Significance and Possible Mechanisms. J Med Case Reports. 2018;12(40)https://www.medscape.com/viewarticle/893741
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