六款重磅生物藥的國產化進程 原創： 玉見Pharmcube醫藥魔方英國《金融時報》上周發文稱，受益於中國政府的監管支持和投資界日益增長的興趣，中國生物醫藥迎來了蓬勃發展的好時代，也吸引了眾多全球製藥行業高管，尤其是跨國製藥公司的人才（見：外媒：MNC高管跳槽中國創新藥企業的兩點原因）。在全球範圍內，許多國家都對生物類似藥寄予厚望。雖然歐美已經批准了多款生物類似藥，但中國因龐大的患者群體及生物製藥高端人才的回流，使得這一領域仍具有很大的上升空間。《製藥經理人》（PharmExec）指出：中國生物類似藥的發展呈上升趨勢。目前，全球生物類似藥開發主要集中在一系列專利已經或即將到期的生物製劑，主要包括阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等。據不完全統計，FDA已批准了10款生物類似藥，7款為單克隆抗體；EMA已經批准了40款生物類似藥，14款單克隆抗體。遺憾的是，尚未有真正意義上的生物類似藥在中國獲得批准。
FDA批准的生物類似物 為改變這種狀況，國家食品藥品監督管理局（CFDA）出臺了一系列鼓勵政策，以促進中國生物類似藥的研究和開發。譬如在2015年2月發佈的《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》，明確了生物類似藥的申請程式，註冊要求和類別。經過幾年的發展，中國已經有部分企業彎道超車走到了前面，還有一些企業正在改變適應新的變化。本文主要匯總了針對阿達木單抗等6款重磅原研藥物的生物類似藥，國際獲批情況以及在國內跑得比較快的玩家。
1利妥昔單抗 利妥昔單抗由羅氏開發，在1997年和1998年先後被FDA和EMA批准。其主要適應症為非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和類風濕關節炎。2016年，利妥昔單抗（美羅華）的全球收入達到72億美元，中國市場約為1.6億美元。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合單克隆抗體，人源化程度60%~70%，靶點是B淋巴細胞表面一種跨膜磷蛋白CD20，核心技術是用人恒定區取代小鼠的恒定區，保留鼠單抗的可變區序列。目前，利妥昔單抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的藥物之一，其與化療聯合使用已經被批准為一線治療，且已被證明可顯著提高患者的生存率。臨床試驗結果表明：聯合應用利妥昔單抗和CHOP化療可將侵襲性NHL患者的總體緩解率提高至83％，完全緩解率提高至76％。到目前為止，歐盟已批准了兩種利妥昔單抗生物類似藥，其中包括Celltrion 公司Truxima（銷售過程中針對不同適應症，也被區分稱為Blitzima，Rituzena和Ritemvia）以及諾華旗下Sandoz公司Rixathon/Riximyo。2008年4月21日，美羅華正式進入中國市場。與此同時，一批中國生物製藥公司快馬加鞭開啟了"仿製"之路。跑得最快的是複宏漢霖。2018年1月29日，複宏漢霖利妥昔單抗注射劑治療非霍奇金淋巴瘤和類風濕關節炎中的上市申請被列入優先審評。這是中國首個申請上市的生物類似藥，預計也將成為第一個進入市場的國產生物類似藥。信達生物和神州細胞工程的兩款產品也都已進入III期臨床試驗階段。其中，信達生物的IBI301是與美國製藥巨頭禮來共同開發，在2014年獲得了國家重大專項支持。臨床前資料表明，IBI301所有主要特徵（包括主從結構、異質性、生物活性和過程相關雜質等）都與美羅華高度相似。臨床前藥理學研究顯示：藥代動力學和毒性特徵也與原研極其相似。
2阿達木單抗 阿達木單抗是艾伯維的明星產品，從2012年到2017年連續蟬聯全球最暢銷藥物。2017年全球銷售收入總計達184億美元。不過，修美樂在中國市場的表現比較慘澹，2016年在中國的總收入僅為3100萬美元，不到全球市場的0.01％。阿達木單抗於2002年12月31日獲FDA批准，並於2003年9月8日由EMA批准。獲批適應症包括強直性脊柱炎、克羅恩病 、銀屑病 、幼年特發性關節炎、銀屑病關節炎、潰瘍性結腸炎 、皮膚化膿性汗腺炎、葡萄膜炎 。 美國已經批准了兩種阿達木單抗生物仿製藥：安進的Amjevita和勃林格殷格翰的Cyltezo。歐盟批准了4個，分別是Amgevita和Cyltezo以及安進的Solymbic和三星生物的Imraldi。2012年2月26日，阿達木單抗進軍中國市場。目前，中國有近20家製藥公司準備仿製。其中，百奧泰、信達生物和複宏漢霖是走在前列的幾家。分析師預計，儘管原研修美樂目前在中國沒有表現出全球類似的強勢銷售額，但隨著價格更加親民的生物類似藥出現，堅信未來中國會看到阿達木單抗用量激增的現象。
3英夫利昔單抗 2017年，英夫利昔單抗的全球收入總額達71.5億美元。然而其在中國的銷售尚不明朗，可查到的資料是2015年，中國銷售僅5000萬美元，不及當年全球總市場份額的0.6％。英夫利昔單抗（類克）是另一種流行的抗TNFα單克隆抗體，由強生子公司楊森開發，分別於1998年和1999年8月獲FDA和EMA批准。目前主要獲批用於治療炎症相關疾病，包括克羅恩病，潰瘍性結腸炎，類風濕性關節炎，強直性脊柱炎，牛皮癬性關節炎和斑塊型牛皮癬。到目前為止，美國只有2種英夫利昔單抗生物仿製藥獲得批准。它們是來自輝瑞/Celltrion的Inflectra（infliximab-dyyb），以及來自輝瑞的Ixifi (infliximab-qbtx) 。EMA則批准了3款產品，輝瑞的Inflectra，Celltrion的Remsima和三星生物的Flixabi。2007年5月17日，類克正式在中國上市批准用於治療類風濕關節炎、強直性脊柱炎以及克羅恩病。自此，國內該產品的生物類似藥開發進入你追我趕時代。百邁博和海正是走在最前面的兩家企業。
4依那西普 依那西普（Etanercept）是重組人TNF-α受體和人IgG-Fc的融合蛋白，是世界上首個應用於類風濕性關節炎和強直性脊柱炎的TNF抑制劑。原研首先是由安進開發，分別於1998年11月和2000年2月相繼獲得FDA和EMA批准。依那西普可競爭性阻斷TNF-α與其細胞表面受體之間的結合，從而限制體內過量的TNF-α並抑制誘導的異常免疫反應和炎症過程。它主要用於治療類風濕性關節炎，幼年型類風濕關節炎，銀屑病性關節炎，斑塊型銀屑病和強迫性脊柱炎。目前，FDA批准的生物類似藥僅有Sandoz的Erelzi；而EMA已批准了Erelzi和來自三星生物的Benepali。2010年2月26日，依那西普進入中國市場，與其他原研生物藥相比，時間相對較晚。不過，依那西普的生物類似藥則開始的比較早，三生國健的益賽普（注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因數受體抗體融合蛋白）在2005年就已上市，早于原研投放市場。上海賽金生物和海正藥業的同類產品位元列第二和第三，分別於2011年和2015年獲批上市。值得注意的是，由於它們的結構差異以及缺乏頭對頭的臨床試驗，這些產品在國際上並不被視為生物類似藥。
5曲妥珠單抗 2017年曲妥珠單抗（赫賽汀）總銷售額達74.41億美元，在全球15大暢銷藥物中排名第五。與此同時，它是中國銷量第二的抗腫瘤藥物，2016年營收1.59億美元，約占全球市場的2.8％。曲妥珠單抗（赫賽汀）的原研最初由被羅氏收購的基因泰克開發，於1998年9月和2000年8月相繼被FDA和EMA批准。曲妥珠單抗是一種抗HER2單克隆抗體。通過與HER2結合，可以阻斷人表皮生長因數與HER2的結合，導致癌細胞生長減少。目前，其主要獲批適應症包括乳腺癌，轉移性胃癌，轉移性食管癌和過度表達HER2的胃癌交界性癌。截至目前，全球只有2種曲妥珠單抗生物類似藥已經進入市場，分別是FDA批准的Ogivri（Mylan/Biocon開發）以及EMA批准的Ontruzant（三星生物）。2002年9月5日，曲妥珠單抗獲得CFDA批准進入中國。複宏漢霖、嘉和生物及安科生物的生物類似藥都進入了III期臨床研究，正在爭相成為首家獲批上市的產品。
6貝伐珠單抗 2017年，貝伐珠單抗（安維汀）在全球總收入為70.96億美元。2016年中國銷售額達7000萬美元，是當年國內第四大暢銷腫瘤藥物。貝伐珠單抗是由羅氏開發的抗血管內皮生長因數（VEGF）的人源化單克隆抗體，於2004年2月26日和2005年1月12日相繼獲得FDA和EMA的批准。到目前為止，市場上只有一種生物類似藥，即由安進和艾爾建聯合開發的Mvasi (bevacizumab-awwb)已經在美國和歐盟上市。 2010年2月26日，貝伐珠單抗進入中國市場。目前，齊魯製藥和信達生物皆正在進行III期臨床試驗，為該品種開發的第一梯隊；複宏漢霖處於第二梯隊，有1款產品進入I期臨床試驗。
中國生物類似藥的未來？ 面對海外回流人才的增多，中國生物製劑研發正在迅速成熟，CFDA的相關政策或許進一步推動中國國內生物類似藥的發展。但也有人比較悲觀：認為生物類似藥前面的道路並不全是美好的；尤其是因為價格成本考慮給生產帶來的一系列新的挑戰。的確，與化學藥相比，生物類似藥有一些特殊性，後者週期更長，成本更高，投資風險也更高。首先是高技術要求。由於生物類似藥在細胞中的生產，其有效性和安全性可能因批次而異，開發過程中對品質和關鍵技術的控制至關重要。包括細胞培養，產品加工和純化，儲存等許多步驟，都會影響最終結果。因此，監管機構，尤其是美國和歐洲，在批准之前需要大量關於生物生物類似藥的臨床資訊和資料。這最終轉化為其較高的生產成本。一般來說，成功開發生物類似藥需要8~10年甚至更長時間，投資可高達2.5億美元（中國一般得2~4億人民幣的研發投入門檻），和原研藥頭對頭臨床試驗的要求，把進入壁壘直接抬高。相比之下，化學藥品只需要3~5年的時間，其投資成本在200萬到300萬美元之間。還有人認為，生物類似藥的降價幅度不會像化學仿製藥那麼大。一方面，如何促銷和定價制約著生物類似藥的市場；另一方面如何在原研大幅降價的情況下，與原研競爭並爭取被納入國家醫療保險報銷範疇。2018年4月12日，國務院試圖進一步推進中國的醫療體系，特別是在晚期和難治癌症領域，對進口抗癌藥物發佈零關稅。然後，"零關稅"在原研價格上可謂是"杯水車薪"。羅氏赫賽汀近期的斷貨供應，也似乎在闡釋了原研"減稅不減價，降價就斷貨"的應對策略。總而言之，筆者還是衷心希望國產的生物類似藥儘早上市，為更多患者用得上和用得起。參考資料：[1] Biosimilars in China [2] Will price competition follow in the wake of incoming U.S. biosimilar wave?
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