DNA製備中首次捕獲端粒酶，或助力癌症靶向治療 原創： 周會棋 醫穀 癌症、衰老等許多疾病都與端粒酶密切相關，尤其端粒酶在癌細胞中特別活躍，因而癌症得以不停地生長、擴散，因此近年來如何靶向端粒酶是癌症研究中的一個重要方向。近日，加州大學洛杉磯分校（UCLA）的研究人員在《Cell》雜誌上發表論文稱，表示端粒酶的催化核心現可在近乎原子解析度水準下被觀察，研究人員在製備DNA過程中首次觀察到端粒酶，並且首次揭示了端粒酶逆轉錄酶中一個以前從未被研究過的大亞區--"TRAP"。"打個比方，我們現在能看到的不僅是時鐘的外觀，還能看到內部元件如何相互作用使時鐘工作。"UCLA化學和生物化學教授、該研究資深作者Juli Feigon說道，"每一步我們都離它越來越近，看到越來越多的細節，現在我們不僅能推斷出端粒酶的外觀，還有它的運作機制，這將有助於我們開發出針對端粒酶特定部位的靶向藥物。"
捕獲端粒酶 端粒酶的主要工作是維持DNA在端粒（人類染色體末端的結構）中，當端粒酶不活躍時，細胞每分裂一次，端粒就會縮短，縮到最短時細胞停止分裂或死亡，具有異常端粒酶活性的細胞可以不斷重建其保護性染色體帽而不會死亡。Feigon的研究團隊使用"嗜熱四膜蟲"（一種淡水池中常見的單細胞微生物，人們在其體內首次發現了端粒酶和端粒，並且目前對其端粒酶組分也比較瞭解）進行了這項研究。當端粒酶正在催化核心（由逆轉錄酶和RNA組成，端粒酶大部分的活動都在此進行）中往一條增長的DNA鏈上添加核苷酸時，研究人員隨即捕獲了它，這是研究人員首次在製備DNA的過程中看到端粒酶。
首次報告TRAP的結構、形狀、重要性及與之相作用的區域 端粒酶含有專門的"逆轉錄酶"或某類蛋白質，其有四個主要區域和幾個亞區域。在這項研究中，科學家們揭示了端粒酶逆轉錄酶中一個以前從未被研究過的大亞區--"TRAP"。 Feigon說，"我記得當時我們看著這個結構，認為我們已經解決了難題中的一個重要部分，並且我們是目前唯一見過這個結構的人，這非常令人興奮。"不同於其他逆轉錄酶可以複製任意RNA序列，端粒酶的逆轉錄酶僅複製一個特定的六核苷酸RNA並且多次複製產生長鏈DNA，TRAP在染色體末端添加小片DNA以防止細胞每次分裂時縮短，這是至關重要的。Feigon的團隊正在研究這些區域之間如何相互作用，《Science》雜誌曾在2015年刊登的一項研究中，Feigon及其同事報導了一個名為"TEN"的主要區域的位置，現在研究人員同時報告了TEN和TRAP的結構，以及它們之間、與端粒酶RNA之間如何相互作用，研究人員表示，以往科學家歸因於TEN區域的許多突變實際上破壞了TEN與TRAP的相互作用。
這項研究對抗癌治療有什麼影響？癌細胞不斷繁殖，為此端粒酶必須高度活躍，為了減少這一點，瞭解如何靶向端粒酶的活性將是有用的，而這項新研究提供了需要靶向部分的線索。"我們第一次有了端粒酶的框架或者說藍圖，"UCLA博士後研究員Lukas Susac說道："我們知道人們有端粒酶突變並會生病，但並不知道這是如何發生的，現在我們可以說問題是端粒酶內的一個特定位點，並且也許還可以知道為什麼這種酶有時不能正常工作，為了治療一種疾病，我們首先必須找到問題發生的地方。""簡單的靶向端粒酶是不行的，這些相互作用中的每一個組分都可能是靶標，並且可能會破壞或增強端粒酶的功能，因此精確性將是非常重要的。"Susac表示："現在我們有了可以瞄準的地方，不過後續還需要更多更深入地研究。"文 | 醫谷 周會棋
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