Pages

Thursday, July 12, 2018

(講授3招 成功腫瘤免疫治療) : 腫瘤免疫正常化/ 靶向微環境/ 重置微環境免疫 by 耶魯 癌症中心主任 陳列平教授


陳列平教授:探索腫瘤免疫治療新靶點,以抗PD療法中的免疫學原理為指導 丁雨竹中國醫學論壇報今日腫瘤630~31日,由中國食品藥品國際交流中心主辦、藥品審評中心、美國華裔血液及腫瘤專家學會(CAHON)、清華大學醫學院協辦的2018中國腫瘤免疫治療研討會在北京召開。美國聯合技術公司癌症研究教授,耶魯大學醫學院免疫學、皮膚病學和腫瘤內科學教授,美國耶魯大學癌症中心癌症免疫學研究項目聯合主任陳列平教授,以《探索腫瘤免疫新靶點:以抗PD療法中的免疫學原理為指導》為題,為與會者帶來一場精彩演講,介紹了腫瘤免疫療法的過去、現在與未來發展方向。《中國醫學論壇報》編輯將現場演講內容整理成文,希望能幫助臨床腫瘤醫生更好地理解和應用腫瘤免疫治療,並對腫瘤免疫治療未來發展方向有更清晰的瞭解。
陳列平教授腫瘤免疫治療發展現狀 陳列平教授首先回顧了I/O藥物的變遷。從FDA已批療法的數量和種類看,過去4年間抗PD療法(包括抗PD和抗PD-1)爆發式湧現,占新療法的絕大部分,覆蓋適應證包括黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、胃腸腫瘤、肝癌、Merkel細胞瘤、宮頸癌、霍奇金淋巴瘤和大B細胞淋巴瘤。特別是有高度微衛星不穩定性(MSI-hi)或錯配修復基因缺陷(dMMR)的腫瘤已經於2017年獲批作為抗PD適應證,涵蓋結直腸癌、胰腺癌、前列腺癌和乳腺癌等。這是首次根據突變而非突變發生部位進行批准,是非常重要的第一次。
PD療法中的免疫學原理 陳教授總結了抗PD療法成功背後的三大免疫學原理,也是未來腫瘤免疫治療研究方向。
使腫瘤免疫正常化normalization of tumor immunity正常情況下人體對腫瘤產生免疫反應,效應T細胞、抗原呈遞細胞等被調動起來,但T細胞在識別腫瘤抗原後,會啟動PD-1表達,釋放IFN-γ,誘導腫瘤細胞表達PD-L1B7-H1),而PD-1與受體PD-L1的結合會抑制T細胞抗腫瘤能力,從而使腫瘤細胞避免免疫攻擊。這種現象是適應性免疫耐受(adaptive immune resistance)。因此,抑制PD通路能夠恢復免疫系統對腫瘤的殺傷力。但假如機體對腫瘤細胞根本沒有免疫反應,例如腫瘤缺乏T細胞浸潤,那麼抗PD療法效果就很有限。因此能否將腫瘤免疫正常化將決定抗PD療法有效性。
靶向腫瘤微環境[targeting tumor microenvironment ]既往某些腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)療效不佳,從免疫學上看是腫瘤微環境(TME)出了問題。例如,PD-L1TIL缺失即可導致靶點缺失性耐藥。根據腫瘤免疫微環境(TIME),按照PD-L1TIL的表達對晚期腫瘤進行分類。在幾種實體瘤中,任意一種靶點缺失占比55%~83%不等。另外,腫瘤浸潤淋巴細胞缺失(TIL陰性)比例約占30%~70%(代表缺乏炎症反應,機制尚不清楚),進一步強調拆解TIL治療失效原因的重要性。對此,免疫學者著重解決兩大問題: 為什麼TILTME中無效:原因之一是發生適應性免疫耐受(如PD通路啟動),另外約70%人體實體瘤並非通過PD通路逃避免疫攻擊;② 為什麼TME中沒有T細胞表達。針對上述問題,陳教授提出相應的三步策略:① 鑒別免疫調控通路,找到相應分子;② 聚焦TME中的缺陷通路(defective pathway),比如:哪些分子僅在TME中表達、而在正常組織器官裡無表達?是否存在功能異常(functionally aberrant)?並排除正常免疫功能也需要的通路。③ 開發藥物。陳教授通過幾個具體的研究介紹了上述研發策略的實踐方式。比如,可以通過建構T細胞活性探針,在基因組水準尋找T細胞協同刺激/抑制分子。另外,在TME中除了T細胞還有其他需要深入研究的細胞,包括啟動的CD8+T細胞、初始CD4/8+T細胞、調節T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、NK細胞和NKT細胞。陳教授著重分享了其團隊對跨膜蛋白Siglec-15的研究進展。Siglec-15是唾液酸結合Ig樣凝集素(Siglecs)家族的一員,在M2型巨噬細胞、髓系細胞(MDSC)、樹突狀細胞、B細胞與破骨細胞中表達。結果顯示,對Siglec-15的調控既能調控TME,同時可使腫瘤免疫正常化。目前由耶魯大學領銜,抗Siglec-15抗體已在包括非小細胞肺癌、卵巢癌在內的多種實體瘤中進行Ⅰ/Ⅱ期臨床研究,另有基於生物標誌物的回顧性與前瞻性研究在開展。
重置微環境中的免疫反應(reset of immune response in TME免疫環境的問題可以糾正。一部分患者只要改善了其中一條通路,其免疫系統存在的所有問題就實現了自我糾正(鏈反應)。關鍵分子目前還在探索中。 整理、編輯 | 丁雨竹

No comments:

Post a Comment