CAR-T療法的臨床研究和市場分析 原創：土豆藥渡1月30日2017年被業內稱為CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cell)療法的元年，FDA共批准了兩款CAR-T產品，分別是Novartis的Kymriah和Kite/Gilead的Yescarta。新療法如CAR-T療法的高速發展，表明我們正站在戰勝癌症的關鍵階段。
CAR-T療法的兩大先驅 目前市場上的兩款CAR-T產品，Kymriah和Yescarta分別獲批於2017年8月和10月。
Kymriah根據一項單臂二期臨床試驗(ELIANA)，FDA授予了Kymriah優先評審和突破性療法資格，並在6個月內批准其用於治療難治性、或者復發的B細胞前體急性淋巴細胞白血病(ALL)的兒童和青少年患者，適用年齡達到25歲。該二期試驗中患者在接受三個月的注射治療後，完全緩解率(CR)與不完全血細胞計數恢復率(ORi)之和達到83%。FDA對其的規範審查還包括治療成人難治性、或者復發的彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和惡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。歐洲也有相似的疾病臨床研究。除此之外，Kymriah還接受了用於濾泡性淋巴瘤(FL)治療、DLBCL二線療法、慢性淋巴細胞白血病(CLL)和多發性骨髓瘤(MM)治療的評價。
Yescarta 另一款療法Yescarta被FDA批准用於治療已接受過化療的難治性、或者復發的B細胞淋巴瘤成人患者，包括DLBCL和其他惡性NHL。Yescarta在一項單臂二期臨床試驗(ZUMA-1)中，患者的總緩解率(ORR)達到82%，其中CR占比58%。其早期資料顯示治療成人難治性、或者復發的B細胞ALL效果良好，多項關鍵臨床正在評估其對套細胞淋巴瘤(MCL)，包括FL在內的NHL亞型的治療能力。
細胞因數釋放綜合征(CRS) 患者在接受Kymriah或Yescarta的治療前，都需要經過嚴格的風險評估和應對策略的制訂，以避免CAR-T療法已知的不良反應——細胞因數釋放綜合征(CRS)。這是一種由於T細胞活性過度刺激引發的不良反應。同時，FDA還要求兩家公司對這兩款產品進行上市後研究，評估長期安全性和繼發性惡性腫瘤的風險。
CAR-T療法的後來者 除了已經進入市場的Kymriah和Yescarta，更多的CAR-T療法研發管線和臨床研究正在進行中，在不遠的將來，我們會看到更多的安全性提升，新抗原靶向，甚至能夠治療實體瘤的成品CAR-T療法問世。
JCAR017 Juno Therapeutics的JCAR017計畫在2018年遞交上市申請，其被認為將是Kymriah和Yescarta的強有力競爭者。目前正處於治療難治性、或者復發的DLBCL一期臨床階段，靶向也是CD19。 資料表明其3個月治療的ORR為74%，CR為68%；6個月治療的ORR和CR均達到50%，並且不良反應的可控性更好。
UCART19除了Juno的JCAR017，Cellectis和Pfizer聯合研發的通用CAR-T產品UCART19也很被看好，更多管線見圖二。
在研的CAR-T療法發展方向 在研的CAR-T療法發展方向呈現在三個方面：血液細胞的新靶點，調控基因提高安全性，實體瘤治療。
1. 血液細胞的新靶點 血液細胞新靶點研究可以進一步提高CAR-T療法的靶向性，以Bluebird bio/Celgene的bb2121為例，其利用多發性骨髓瘤(MM)細胞特有的成熟B細胞抗原(BCMA)，而非靶向正常細胞和腫瘤細胞共有的CD19來提高治療效果。臨床研究顯示，bb2121治療已化療患者的ORR達到94%，CR為56%，毒性明顯降低。FDA已授予bb2121突破性療法，EMA也給予其優先順序藥品資格認定。南京傳奇的LCAR-B38M，Gilead的KITE-585，Autolus的AUTO2均採用相似方式改進療法，臨床效果顯著。 除了BCMA靶向，CD123在包括急性髓性白血病(AML)的血液惡性腫瘤中廣泛表達。靶向CD123的研發管線包括Mustang Bio的MB102和Cellectis的UCART123，兩者均處於治療難治性AML和母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤的一期臨床研究。特別要提到的是，Cellectis 的UCART123利用健康人T細胞來開發同種異體的CAR-T療法，通過修飾T細胞來避免抗宿主反應，如果成功開發出CAR-T成品，將具有生產和使用更方便，並能降低成本的優勢。雖然其臨床一期研究因為一例患者死亡而被FDA暫時叫停，但是通過修改臨床方案降低給藥劑量，將很快繼續開展。Cellectis還在開發其他靶向CD19、CD22、CD38和CS1的CAR-T療法。
2. 提高安全性 制約CAR-T療法發展的一個主要障礙就是不良反應。通過調控基因可以提高CAR-T療法的安全性，Ziopharm Oncology公司正在開發一款靶向CD33的治療方法，可以利用小分子來停止CAR的表達，其治療AML的臨床一期試驗正在進行中。Bellicum Pharmaceuticals的BPX-601靶向前列腺幹細胞抗原(PSCA)，目前正在進行針對PSCA陽性的不可切除胰腺癌，其CAR只有在與PSCA和另一個小分子同時結合時才被啟動。
3. 治療實體瘤CAR-T療法能否對抗實體瘤還充滿不確定性，需要解決的問題有抗原的異質性、難以透過基質和免疫腫瘤的微環境。Juno嘗試開發了一款靶向粘蛋白16的產品JCAR020，利用白介素-12來刺激T細胞，相關研究還在進行中。
未來市場分析 目前兩款CAR-T療法，Kymriah的治療費用約47.5萬美元，Yescarta則是37.3萬美元，從價格上重新定義了腫瘤治療。到2026年，NHL(DLBCL，FL，MCL和CLL)和MM的治療費用總和將超過200億美元，其中CAR-T的銷售額(歐美主要市場)約為11億美元(圖三)。CAR-T療法預計將占青少年和兒童ALL(44%)及DLBCL(46%)治療的主要部分。而考慮到JCAR017較已上市兩款產品的藥效和安全性優勢，其市場佔有率將大幅提高並很可能獨佔CLL的CAR-T治療市場。考慮到CAR-T療法常用于多次化療患者，治療群體小，我們將其暫定義為ALL和NHL的三線療法，MM的四線療法，bb2121應該做為MM的四線治療，所以市場佔有率很小。當然，CAR-T療法的安全性也是影響其市場銷售額的一大問題。CAR-T療法總體還處於發展初期，治療潛力巨大，市場前景廣泛。特別是在不斷改進之後，無論是通用型成品CAR-T療法(不再需要從每一例患者體內採集T細胞)，或是能夠突破實體瘤治療瓶頸的CAR-T療法，前途都將不可限量。
參考文章：The market for chimeric antigen receptor T cell therapies, NatureReviews Drug Discovery.Clinical development of CAR T cells—challenges and opportunities intranslating innovative treatment concepts, EMBO Molecular Medicine.
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