(大解密! 助力加速突破性藥物) FDA腫瘤學卓越中心OCE主任Richard Pazdur博士

突破性療法時代，如何加速腫瘤藥物研發| FDA腫瘤卓越中心經驗分享 丁雨竹中國醫學論壇報 今日腫瘤6月30日~31日，由中國食品藥品國際交流中心主辦、藥品審評中心、美國華裔血液及腫瘤專家學會（CAHON）、清華大學醫學院協辦的2018中國腫瘤免疫治療研討會在北京召開。美國食品與藥物管理局（FDA）腫瘤學卓越中心（OCE）主任Richard Pazdur博士受邀在大會做開幕主旨演講，分享美國藥審監管如何助力加速突破性藥物時代的腫瘤藥物開發經驗，介紹了FDA功能、腫瘤學研究變遷、美國突破性療法認定等，對開展臨床試驗與新藥註冊中具有經驗性的借鑒價值。Pazdur博士曾在FDA藥物評估和研究中心擔任血液和腫瘤產品辦公室（OHOP）主任，目前在OCE負責領導制定和執行綜合監管方法，以加強腫瘤學產品臨床評估的跨中心協調。《中國醫學論壇報》編輯將Pazdur博士現場演講內容整理成文，希望能幫助我國學者與企業更好地進行新藥研發、開展臨床試驗。

Pazdur博士 演講伊始，Pazdur博士首先介紹了FDA的職能。FDA負責確保藥物和生物製品、醫療器械、食品供應、輻射產品的安全性、有效性和安保（security），但不負責考慮成本或指出問題，也不負責監管"醫學實踐"。FDA由3個重點中心組成。藥品審評中心（CDER）負責審評小分子和某些生物藥如抗體，按治療領域分6個辦公室，包括負責處理腫瘤產品審評的血液和腫瘤學產品辦公室（OHOP）。生物製品評價和研究中心（CBER）負責審評細胞、基因療法和疫苗。器械和輻射健康中心（CDRH）負責審評器械、體外診斷、診斷和治療放射學相關批件。結構上，FDA按照疾病區分辦公室，負責分領域審批，並聘用相應疾病領域的專家處理高度專業化的問題。OHOP下設4個組，兩組不同病種的腫瘤科審批，1組負責血液科產品，1組負責支援各臨床科室的毒理學家。總體而言OCE目標是：①評估產品對腫瘤的預防、篩查、診斷和治療；②支援開發伴隨診斷以及聯合使用有我、生物製劑和器械；③開發和推廣通過精准醫學科技創建的方法；④促進將患者觀點納入監管決策。Pazdur博士介紹了幾組資料，說明美國腫瘤藥物在近40年來的加速式發展。腫瘤辦公室成立於10年前。上世紀70年代末，全美總共僅有35個腫瘤藥獲批。但隨後每年獲批藥品達到xx個。1999年辦公室只有10~12位醫學腫瘤學家（medical oncologist），隨後隊伍迅速壯大，目前已有上百位腫瘤學家供職於FDA腫瘤辦公室。目前每年與製藥企業相關的工作內容中，腫瘤相關工作占40%。腫瘤研究有特殊性。和其他疾病領域的不同之處在於：腫瘤是危及生命的嚴重疾病，公眾關注度高，需加快藥物投放；個體對副作用的承受能力不同；有積極的宣導團體。近幾年50%療法是突破性治療，並越來越傾向於通過生物標記物確定目標人群。腫瘤研究已成為生物醫學研究的活躍領域

優化臨床設計 腫瘤研究理念沿革經歷了3個時期，各時期關注的主要終點不同。20世紀70年代，可用的治療有限，人們追求緩解率（RR），例如將腫瘤縮小作為常規批准的主要療效終點。但到80年代這種解釋發生了變化：10%~20%的無症狀的、射線影像學下腫瘤縮小的患者未能轉化為總生存獲益，當考慮藥物毒性時該現象尤甚。上述發現促動了主要終點的反覆運算，總生存（OS）成為新的關注重點，相比ORR它的優勢是 新觀點認為，理想的終點指標應直接反應臨床獲益，它可以反映個體的"感覺，功能或生存狀況"如何。自此臨床審批也從傳統ORR時代轉向對OS的關注。

靶向治療研究的難點 2001年新英格蘭雜誌發表研究，稱研究中54例IFN-難治性CML慢性期患者中有53例獲得完全血液學緩解，該結果提示或許可以基於癌症患者表達的某種特異分子進行抗腫瘤藥物研發。這邊是即為靶向治療思路。隨後多項研究基於特殊基因表達的靶向研究獲得空前緩解率，如克唑替尼治療ALK+非小細胞肺癌（NSCLC）的ORR達到61%，阿法替尼治療EGFR-Mut+的ORR為61%、本妥昔單抗治療CD30+霍奇金淋巴瘤ORR達75%。但ORR背後仍存在複雜的變數，諸如：腫瘤位置、完全緩解數量、緩解持續時間、最初的腫瘤負擔……等等。因此Pazdur博士特別強調，緩解率不是一個數位，而是一組數位，對緩解率背後的複雜變數應給予更多關注，如果將緩解率直接視為臨床獲益會產生問題。

隨機試驗的倫理障礙 倫理學規定，在進行研究前必須聲明要研究的治療方法其價值具有臨床均勢性（clinical equipoise）。所謂均勢性，意味著醫學專家對治療是否有效存在普遍的不確定。均勢性原則提供了明確的試驗道德基礎，即要求參加研究的受試者的醫療不受影響。然而實踐中落實均勢性往往較困難，因為從前期試驗中，有時可以預判干預組的療效（高療效或療效很小），或對照組有毒性；上述情況均意味著均勢性被破壞。其他隨機對照試驗的障礙還包括：如何在低發病率患病人群中設計隨機入組？如何評估試驗條件交叉對OS差異的影響？總之，Pazdur博士強調隨機試驗的倫理學非常重要，將影響隨機試驗的可行性。

突破性療法認定 FDA為加速產品上市，從臨床前到藥物批准全程均設計了與各環節匹配的加速專案，包括快速通道、突破性療法、優先審評和加速審批。其中突破性療法認定在2012年簽署為法律，針對處於早期臨床（劑量探索/初步活性研究）和早期註冊階段的試驗。對於危及生命的嚴重疾病，藥物獲得初步臨床證據並且與現有治療比，具有實質性改善的，將有機會獲得突破性療法認定。目前提交給FDA藥品審評中心的突破性療法申請中，約50%屬於腫瘤學領域，其中約三分之一已獲得批准。在已獲得認定的157個申請中，前三名疾病領域分別是腫瘤、血液腫瘤和抗病毒，分別占審評數量的28%、21%和13%。OCE倡議未來試驗向如下方向優化：①無縫設計，擴展佇列；②設計大型簡單試驗；③重新評估合理性標準；④納入患者報告的不良事件；⑤採用真實世界資料（real world data）；⑥與HHS進行預決策溝通；⑦設立專門的"腫瘤學"工作組（One Oncology work force）。