(エーブィエ バイオファーム) China Kadoorie Biobank: 1日1個の卵で心血管疾患リスクが低下

中国の研究グループは、中国人50万人を対象とする研究の結果、卵を1日に1個を食べている人は、全く食べない人と比べて心血管疾患（CVD）リスクが有意に低下することが分かったと、医学専門誌Heart（2018年5月21日オンライン版）に発表した。高所得国と比べて中国で罹患率が高い出血性脳卒中の発症リスクと死亡リスクがともに明らかに低下したという。 

出血性脳卒中の発症リスクが26％、死亡リスクが28％低下 卵はコレステロールを多く含む食材だが、質の高い蛋白質、多種のビタミン、カロチノイドやリン脂質などの生理活性物質を含んでいる。これまでの研究では、卵が健康に及ぼす影響について一致した結果が得られておらず、卵の摂取と冠動脈疾患や脳卒中の間に有意な関連は認められていない。研究グループは、2004～08年に中国の10地域で登録した30～79歳の51万2,891人を対象としたChina Kadoorie Biobank研究のデータを用いて、卵の摂取とCVD、虚血性心疾患、主要冠動脈イベント、出血性脳卒中、虚血性脳卒中との関連を検討した。卵を毎日摂取していた人は対象の13.1％（1日当たりの摂取量0.76個）、ほとんどまたは全く摂取していなかった人は9.1％（同0.29個）だった。がん、CVD、糖尿病患者を除いた46万1,213人を中央値で8.9年間追跡した結果、CVDが8万3,977例（虚血性心疾患3万169例、出血性脳卒中7,078例、虚血性脳卒中2万7,745例）、CVD死が9,985例（虚血性心疾患死3,374例、出血性脳卒中死3,435例、虚血性脳卒中死1,003例）、主要冠動脈イベントが5,103例に認められた。卵を毎日摂取していた人は、ほとんどまたは全く摂取していなかった人に比べてCVDの発症リスクが11％、虚血性心疾患が12％、主要冠動脈イベントが14％、出血性脳卒中が26％、虚血性脳卒中が10％有意に低下した。一方、死亡のリスクは、卵を毎日摂取する人ではほとんどまたは全く摂取しない人に比べて、CVD死で18％、出血性脳卒中死で28％低下していた。研究グループは「この研究は観察研究で因果関係を証明するものではないが、卵を1日に1個程度摂取することでCVDリスクが低下することが分かった。この研究結果は、健康な中国人に対する卵摂取の指針における科学的エビデンスとなるだろう」と述べている。   

(エーブィエ バイオファーム) 理化学研究所: 髪の毛のもと大量培養の技術開発

髪の毛のもと大量培養の技術開発　理研、再生医療実現に向け人の髪の毛のもとになる毛包組織を培養して大量に増やす再生医療技術を開発したと理化学研究所などが４日、発表した。安全性を確かめるため、近くマウスに移植する実験を行う方針。安全性が確認できれば、思春期以降に額の生え際や頭頂部の髪が薄くなる男性型脱毛症の人を対象にした臨床研究を来年にも始めたいとしている。脱毛症は男性型や薬の副作用によるものなどに分類され、国内に約２５００万人の患者がいる。薬の使用や後頭部の毛包を移し替える方法はあるが、薬はやめると効果が続かず、移し替えも生やせる毛の本数に限界があるといった課題がある。   

(エーブィエ バイオファーム) ゲラン、気分やシーンに合わせた香りが選べる「アクア アレゴリア」から2種の新たな香りと3種の香りを復刻し発売、ルミネ新宿内ポップアップショップで内田理央さんがフレグランス診断を体験

2018.06.01 16:59 更新 　ゲランは、ゲラン フレグランス「アクア アレゴリア」から、2種の新たな香りと3種の復刻版を6月1日から発売する。また、ルミネ新宿店内にポップアップショップをオープン。6月1日に同ショップで行われた発売記念イベントには、モデルの内田理央さんが登場し、今の気分に合わせた「アクア アレゴリア」の香りを提案してもらうフレグランス診断を体験した。「1828年に仏パリで誕生した当社は、スキンケアやメイクアップ、フレグランスなどを展開。フレグランスについては、5代にわたる調香師が1000を超える香りを提案してきた」と、ゲランの斎藤氏が挨拶。「当社のフレグランスは、玄人向きで、日本人には香りがキツイというイメージを持たれていることが明らかとなっている」と、同社が行ったアンケート調査から、同社のフレグランスに対するイメージが浮き彫りになったと指摘する。「そこで、日本の消費者にも支持してもらえるフレグランスとして提案しているのが『アクア アレゴリア』だ。自然の中で香るフレッシュでナチュラルな香りが特徴で、毎年新たな香りを提案してきた」と、自然の美しさと、天然素材へのオマージュとして誕生した「アクア アレゴリア」を日本の消費者に提供することで、同社に描くイメージを払拭させたいのだと力説する。　「今年は、『パッシフローラ』と『ローザ ロッサ』という2種の香りを『アクア アレゴリア』に加える」と、新しい香りを追加するとのこと。「『パッシフローラ』は、みずみずしいピュアな香りが特徴で、気分をリフレッシュしたいときに楽しんでもらえるフレグランスとなっている。『ローザ ロッサ』は、ローズの香りに、ライチとカシスのフルーティさを備えたフレグランスとなっている。ワクワクする時に使用してほしい」と、新たな香りの特徴について紹介してくれた。「この2種の香りに加えて、3種の香りを復刻発売する」と、全10種の香りをラインアップするとのこと。「これまで当社のフレグランスを使ったことがない消費者にも、香りを纏う喜びを感じてもらいたい」と、「アクア アレゴリア」を通じて、香りを楽しむ習慣を提案していきたいと意気込んだ。　そして、モデルの内田理央さんがポップアップショップに登場。好みの香りや「アクア アレゴリア」の新たな香りについて語ってもらった。「甘くて、さわやかな、重くない香りが好み」という内田さん。「仕事のときはあまりつけないが、プライベートの時は、外出の時だけでなく、家の中でリフレッシュしたい時などにフレグランスを活用している」と、普段の生活の中に積極的に香りを取り入れているとのこと。「朝、外出前にフレグランスをつけるとスイッチが入る」と、気分を切り替える時に、香りをうまく活用していると教えてくれた。「また、香りを楽しむだけでなく、パッケージボトルを飾って、目で楽しんだりしている」と、フレグランスのボトルをインテリアとして活用しているのだと語っていた。　そんな香りを纏うことが大好きな内田さんにとって、最適な「アクアアレゴリア」の香りは何になるのか。フレグランス診断を受けてもらい。今の気分にあった香りを提案してもらった。まず、内田さんには、好きな色、香りの素材、好みのフレッシュジュース、惹かれるリラックスタイム、いつものあなたを表す一言を回答してもらった。この質問項目の回答から、最適な香りをチョイス。内田さんには、「アクア アレゴリア」の新しい香り「パッシフローラ」が最適なのだと提案された。この香りを早速確認する内田さん。「とてもフルーティで男女問わず好きな香り。一人で買い物を楽しんだりする時だけでなく、デートの時にも最適な香りだと思う」と、香りの特徴と最適なシーンについても感想を語ってくれた。また、「アクア アレゴリア」が10種の香りをラインアップしている点に反応。「すべての香りを集めたくなる。全種類のボトルを飾りたい」と、大人な雰囲気が漂うおしゃれなパッケージボトルについても関心を寄せていた。今回展開するポップアップショップは、集英社のファッション雑誌の各雑誌がプロデュースするFLAG SHOPで、期間限定で「アクア アレゴリア」をポップアップするというもの。ポップアップショップでは期間中、イベントで内田さんが体験した、iPadを用いた「アクア アレゴリア コンサルテーション」を体験でき、その場で製品を試し、購入することもできるという。さらに、このコンサルテーションを体験し、ゲラン公式LINEアカウントと友達になった人に先着でミニチュアサイズの「アクアアレゴリア（7.5mL）とオリジナルアトマイザーをプレゼントするという。

PD-1/L1免疫抑制劑 合併 免疫調控藥物 大失望&漫長路: Indoleamine 2,3-dioxygenase抑制劑/ 溶瘤病毒/ Cytokines /STING激動劑

腫瘤免疫組合療法的探索之路 原創： 蘇揚醫藥魔方資料 大概五六年前PD-1/L1抑制劑的出現引發了腫瘤治療領域的一陣狂熱，該類藥物能夠通過解除腫瘤對人免疫系統的抑制，利用免疫系統來對抗癌症。對於一小部分病人來說，包括PD-1/L1抑制劑在內的檢查點抑制劑的療效極其出色。大概很多腫瘤醫生會很難忘記第一次使用PD-1抑制劑成功治療生命垂危的患者時的情形。"我還清楚地記得那名患者的樣貌，還記得首位對PD-1抑制劑響應的患者的名字，那還是六年多以前，" Kim Blackwell說到。 Blackwell曾經是杜克大學醫學中心的乳腺癌醫生，現在在禮來從事藥物早期開發和腫瘤免疫相關研究。目前已經有6款檢查點抑制劑獲批上市，用於黑色素瘤以及其他多種類型癌症的治療。對於一些患者和醫生來說，該類藥物的療效確實非常好，可以使很多患者的腫瘤完全消失。但儘管如此目前檢查點抑制劑仍然只對一小部分病人有效。然而在很早之前很多腫瘤領域的研究人員就意識到PD-1抑制劑會成為腫瘤免疫療法的基石，因此製藥公司也開始尋找能夠與該類藥物聯用的組合療法來提高檢查點抑制劑的療效和回應率。而在此之後該領域也陷入了瘋狂的狀態。製藥公司進軍腫瘤免疫組合療法的動機也很容易理解，因為Keytruda以及Opdivo的適應症非常廣，組合療法的市場空間也非常大。與此同時，生物技術公司即使只有非常初步的資料證實他們的免疫療法能夠提高檢查點抑制劑的療效，也能夠使他們的股價飆升。一些規模很小的，從事腫瘤免疫藥物研發的公司即使在沒有獲得充足資料也有可能以令人咋舌的價格被其他製藥公司收購。腫瘤免疫領域的熱潮使這個領域的藥物研發管線變得異常擁擠，使臨床試驗的數量驟增，同時也使該領域的藥物研發變得無比複雜。美國國家癌症中心的資料顯示，截至去年九月已經有超過250款腫瘤免疫相關藥物進入臨床研究。同時也已經有超過1100項的PD-1/L1組合療法臨床試驗，而在這之中，腫瘤免疫療法藥物，靶向藥物以及化療藥物的組合方案占了很大一部分。從2014年開始，聯合檢查點抑制劑的組合療法臨床試驗數量驟增然而腫瘤免疫組合療法的探索之路並不平坦，事實上該領域也已經出現了一些失敗的案例。這其中影響最大的正是Keytruda與Incyte的一款實驗性藥物的組合療法的失敗。

IDO受挫 過去幾年間，諸如BMS等大型製藥公司已經花費了數十億美元來尋找那些有可能提高檢查點抑制劑療效的藥物。而這些藥物大致可以分為三類：能夠進一步解除免疫抑制的藥物；能夠活化免疫系統的藥物；能夠調節腫瘤附近的微環境，使其更有利於T細胞發動攻擊的藥物。在這一系列的腫瘤免疫療法的靶點中，很少有像IDO這樣熱門的靶點。之前就有研究顯示IDO抑制劑單藥無效，並不能抑制腫瘤生長（見：IDO抑制劑背後的故事（上），IDO抑制劑背後的故事（下））但是隨著檢查點抑制劑研發熱潮的出現，很多人認為同時使用另一款能夠解除免疫抑制的藥物提升檢查點抑制劑的療效。因此科研人員也將希望寄託在了IDO抑制劑之上。2014年到2015年間，大型製藥公司花費了超過10億美元來收購IDO抑制劑的相關權益。而之後幾年進行IDO研發的製藥公司數量也在快速增長。到今年初已經有超過10個臨床研究來評價Keytruda或者Opdivo與IDO抑制劑的聯用方案的療效。而這其中有9個與Incyte的epacadostat相關。 而這些研究很大程度上是基於epacadostat與Keytruda的一項入組人數少於60人的I/II期臨床研究的資料。而有一些製藥公司卻在這個過程中對IDO抑制劑的機制產生了懷疑，因而也選擇退出該領域。首先是Genentech將從Newlink獲得的一款藥物的權益退還給Newlink，而輝瑞也停止了與iTeos的合作。而在今年四月，默沙東以及Incyte宣佈epacadostat與keytruda聯用的一項治療黑色素瘤的三期臨床研究失敗。也正是由於該研究中涉及的黑色素瘤是對腫瘤免疫療法回應程度最高的一種癌症，這一臨床試驗的失敗也使整個領域對IDO抑制劑的信心受挫。很多大型製藥公司很快停止了相關藥物的研發專案。儘管epacadostat並不是腫瘤免疫療法領域第一個失敗的藥物，但是確實令腫瘤免疫組合療法首次遭受重大挫折。雖然今年四月Keytruda聯用化療藥物組合方案的三期臨床已經證明該組合方案的明顯的優越性，但檢查點抑制劑聯用其他免疫療法藥物的組合方案現在還沒有看到成功的跡象。IDO抑制劑的受挫對於那些想快速推進組合療法研究的人來說也有很重要的借鑒意義。因為聯用包括溶瘤病毒，細胞因數相關藥物，以及STING激動劑一類的啟動固有免疫系統的藥物在內的其他一些組合療法領域也同樣存在融資的熱潮與泡沫，很多人擔心這些領域也會遭遇臨床試驗的挫敗。在前幾天的ASCO會議上，Nektar Therapeutics/BMS公開了NKTR-214與Opdivo組合療法的I/II期臨床試驗資料，相比之前所公開的資料，黑色素瘤的應答率從64%降低到了33%，RCC的回應率從71%降到了20%。雖然仍然是早期臨床實驗資料，入組的病人數量很少，但該結果依然使NKTR-214/Opdivo組合療法甚至是細胞因數組合療法的未來蒙上了一層陰影。當然也有很多人事後諸葛，說IDO抑制劑的一些臨床試驗失敗其實是可以避免的。但想要避免這些失敗，還需要盡可能的翻越三座大山。

三座大山 目前腫瘤免疫療法領域主要存在三大問題：首先是如何在進入臨床試驗之前對藥物藥效進行評價；其次是尋找合適的生物標誌物；最後是如何更加合理地設計臨床試驗。

動物模型 腫瘤免疫療法藥物的臨床前研究之所以很難進行，很大程度上是由於這類療法本身的性質決定的。與化療藥或者靶向藥不同的是這些藥物能夠作用於免疫系統，而非腫瘤本身。而問題在於現在的腫瘤免疫療法的動物模型對於藥物療效的預測價值還是個未知數。很多情況下在進行臨床研究之前研究人員並不清楚如何有效地評價一款藥物是否能夠起效。小鼠的癌症很容易治療，因為似乎所有的藥物都能在小鼠模型種起效，想要治療小鼠的癌症並不困難。問題是即使小鼠的腫瘤縮小了也並不意味著藥物就真的有效。儘管最近幾年動物模型的品質在提高，但動物模型對於腫瘤免疫療法藥物的預測價值依然沒有其他療法動物模型的預測價值高。大家基本上是根據概念性的理論以及假說將藥物推進到臨床。而這些假說也只有等到臨床試驗才能夠驗證。很容易想像，按照這種方式來研發藥物，藥物的失敗率不會低。免疫系統非常複雜，這點大家早就非常清楚，但是目前臨床研究的進展已經明顯超越了我們對於腫瘤免疫的理解。

生物標誌物 除了動物模型的相關研究，很多研究人員也很希望能夠通過優化臨床試驗設計來快速瞭解某一組合是否能夠產生療效，而這很大程度上依賴于快速高效地鑒別能夠對腫瘤免疫療法產生響應的群體。我們已經對靶向藥物的開發過程很熟悉了，靶向藥物在使用之前需要通過基因篩查來選擇合適的病人群體。而在腫瘤免疫療法領域，科研人員也正在尋找類似的腫瘤免疫的生物標誌物。 Berman曾在BMS工作，他也參與了第一款檢查點抑制劑Yervoy的開發過程，實際上他曾經花了很長時間尋找CTLA-4相關標誌物，但是他從沒有找到任何有效的標誌物。而對於PD-1抑制劑來說，默沙東，BMS以及其他製藥公司已經在生物標誌物方面取得了一些成功。現在能夠通過檢測PD-L1的表達程度來預測該類藥物的響應，但是PD-L1這一生物標誌物的表現也只能算是差強人意。一些腫瘤不表達PD-L1的患者也能夠從該類藥物獲益，而PD-L1高表達的患者也不一定能夠對藥物產生響應。隨著檢查點抑制劑聯用方案的增多，臨床試驗的設計人員也必須注意如何對生物標誌物進行選擇。因為在很多情況下，一些臨床實驗中其實是可以使用生物標誌物對患者進行篩查，但是卻很少有製藥公司選擇這樣做。拿IDO抑制劑來舉例，在早期的臨床試驗中沒有一項試驗對患者IDO1的表達情況進行檢測，比如檢測患者腫瘤是否表達IDO1，或者檢測其表達程度是否足夠高。在CTLA-4抑制劑開發的早期，科研人員對於藥物療效的評價方法現在看來會存在很多問題，比如當時科研人員對血液中的T細胞活化程度進行評估，但是問題在於腫瘤患者體內的大部分免疫細胞是不具備抗腫瘤作用的，因此評價血液中T細胞的活化程度對於抗腫瘤作用的預測價值也比較有限。但是現在科研人員已經開發了更好的工具來追蹤特定種類免疫細胞在體內的蹤跡，分析藥物對抗腫瘤相關免疫細胞的影響。而對於IDO抑制劑來說，當時也很少有人去研究IDO1抑制劑是否能夠促進T細胞向腫瘤浸潤。

臨床試驗設計Epacadostat/Keytruda臨床試驗的失敗對腫瘤免疫療法領域還有一個非常重要的影響，因為這一臨床試驗的失敗也使人們重新開始思考組合療法對於藥物本身品質的要求。與Keytruda或者Opdivo聯用的藥物到底需不需要證明其單藥的有效性？我想這是長久以來縈繞在腫瘤免疫領域從業人員心頭的一個問題。Epacadostat單藥不足以抑制腫瘤的生長，這在很早之前我們就已經很清楚。而很多人認為儘管單藥無效，但epacadostat能夠與檢查點抑制劑產生協同作用。這個問題大概就跟澱粉蛋白假說一樣，每個人的觀點都不一樣。一些專家認為缺乏單藥有效性需要引起足夠的警惕，如果一款藥物單藥不能夠產生明顯效果，那麼通過檢查點抑制劑來產生協同作用也是很困難的。只有在藥物能夠產生明顯療效的情況下才能夠通過組合療法來產生藥效的疊加或者協同作用。但這種情況也不是絕對的，而且單藥的有效性也可以從很多個層面來考慮，比如藥物如果不能使腫瘤縮小，那麼可以考慮是否能夠使患者病情穩定。每一次醫學的進步都會為後來的藥物研究帶來更大的壓力。比如Keytruda最近的資料表明keytruda聯合化療能夠顯著降低病人的死亡率，這其實也提高了其他藥物進入這一領域的壁壘。如果說IDO抑制劑的研發能夠給我們帶來什麼教訓的話，大概就是讓大家意識到高品質的II期臨床研究的重要性。在進行III期臨床之前，經過合理設計的，隨機臨床試驗是很有必要的。但儘管如此，很多藥企的高管們也不願意採取這樣的策略。腫瘤免疫領域的藥物研發現在已經非常狂熱，而這些藥企的高管以及臨床試驗的相關人員也承受著巨大的壓力。因此很多製藥公司選擇尋找可能成功的方向，並在這個項目上投入巨額的資金，他們並不願意去花費很長時間去做前期的準備工作。這很大程度上也是一種無奈之舉。新藥研發的高風險也就意味著失敗在所難免。但Keytruda從臨床試驗到上市只用了不到四年的時間，而這類檢查點抑制劑無與倫比的療效也並不要求我們對藥物進行非常詳盡的早期臨床研究之後再將其推進至三期臨床。但問題在於這種模式是否適用於其他藥物的研發過程呢？毫無疑問現在仍然處於腫瘤免疫療法的初期，還有無數的未知等待我們去探索。

參考資料：1. The difficult search for the right recipe in cancer immunotherapy.2. A controversial ASCO presentation underscores risk Bristol, Nektar carry with experimental cancer drug.

 

中國Antibody-drug conjugates (ADC) 特瑞思TRS005進臨床: 各家暗較勁 (榮昌/恆瑞/美雅珂/百奧泰/浙江醫藥/三生製藥/三生國健/多禧/東曜/張江/麗珠/海正)

特瑞思抗體偶聯新藥TRS005獲批臨床，開發用於治療非霍奇金淋巴瘤 醫藥魔方數據2018年5月，特瑞思自主研發的抗體偶聯藥物"注射用獲得CFDA簽發的臨床批件，並啟動Ⅰ期臨床研究。抗體偶聯藥物（ADC）是現今抗體藥物研發的前沿領域，利用單克隆抗體的靶向性，將小分子毒素藥物精准運輸至靶細胞，後內吞進入細胞內部釋放毒素殺死腫瘤細胞。這種作用機理既有效地提高了腫瘤局部的藥物濃度，又極大地降低了體內其他組織、器官的藥物濃度，ADC藥物的療效遠高於同靶標的普通單克隆抗體，又具備一般化療藥物所缺少的靶向性，從而達到增效減毒的效果（見：魔術子彈飛起來——淺談抗體偶聯藥物）。TRS005為國家1類創新藥物，國內外尚無同類靶點ADC產品上市，該品種已獲國家十二五、十三五"重大新藥創制"專項滾動支援，並已申請三項中國專利和一項PCT國際專利。TRS005在臨床前動物腫瘤模型中展現了十分出色的腫瘤抑制作用，療效是重磅級單抗藥物的8倍以上，同時在相對劑量使用上擁有較好的安全性，極具應用前景。TRS005的主要適應症為復發及難治的非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma, NHL），有望在臨床三線治療中體現其顯著療效並進入快速審批通道，提早上市。非霍奇金淋巴瘤是全球發病率最高的惡性血液病，自2000年以來，發病率以每年3%的速度增長，在所有癌症中增長速度最快。近年來，隨著治療藥物的增多，治療方案的更新，患者無進展生存（PFS）率及總生存（OS）率雖有明顯提高，但是容易復發，且復發後的再次緩解率低，因此，從分子作用機制出發，尋求新的治療方法迫在眉睫。

 

抗體偶聯藥物國內公司申報一覽

1. 榮昌生物：(1) 榮昌生物注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯劑（RC48），受國家"重大新葯創制"科技重大專項支持。是我國第一個申報臨床的乳腺癌ADCs。(2)目前有兩項一期臨床試驗正在招募中。第一例受試者於2015年12月14號入組，PI為沈琳教授。(3) 此外還有兩款在研ADCs,分別為：治療CD19過度表達的淋巴瘤和白血病的"抗CD19抗體ADC新葯"（RC58）；2.治療EGFR過度表達的肝癌、前列腺癌、肺癌和直腸癌的"抗EGFR抗體ADC新葯"（RC68）。

2.恆瑞醫藥：1) 注射用SHR-A1201在2016年3月注射用SHR-A1201遞交了一次補充申請，目前顯示臨床申請審評已完成。(2) 恆瑞於2011年開始佈局ADCs領域，創新點集中在Linker和 Cytotoxic drug以及內吞抗體靶標選擇研究和開發。

3.美雅珂：上海美雅珂生物為中美合資，於2014年1月成立，目前為恆康醫療（000219）控股子公司。專注於ADCs藥物研發，公司核心管理團隊成員來自於美國GSK, Seattle Genetic等。

4.百奧泰：(1) 百奧泰注射用重組人源化抗HER2單克隆抗體-美登素偶聯物（代號BAT8001）為國家重大專項品種，2015年7月CDE承接，在2016年10月獲批臨床。(2) 百奧泰現有生物創新葯產品線：2003年8月，百奧泰生物科技（廣州）有限公司正式成立。公司CEO為李勝峰博士，為千人計劃專家。

5.浙江醫藥：(1) 浙江醫藥重組人源化抗HER2單抗-AS269偶聯注射液為特殊審批品種。目前臨床試驗申請正在審評中。(2)浙江醫藥於2013年6月發佈公告與美國Ambrx Inc.簽署了《合作開發和許可協議》，雙方將合作研發並商業化抗Her2-ADC產品(ARX788)。2015年6月17日，中資財團完成了對Ambrx的收購，其中包括光大控股、厚朴投資、復星醫藥和藥明康德。(3)藥明康德負責本品種CMO業務。在2016年3月澳大利亞成功為首例患者給藥（ARX788）。

 

抗體偶聯藥物其他國內公司佈局一覽

1.三生製藥: 2015年10月12日,三生製藥公告,與韓國生物製藥公司Alteogen Inc達成獨家特許交易。協議包括開發、製造及銷售ALT-P7。ALT-P7為一種旨在治療中國內地、香港及澳門的癌症患者的人表皮生長因子受體2(HER2)基因途徑的新型抗體藥物複合體(ADCs)。ALT-P7基於Alteogen專有的NexMab™抗體藥物複合體技術開發，預期療效較第一代抗體藥物複合體產品更有效及穩定。

2.三生國健：三生製藥2015年業績回顧報告顯示，三生國健有一款曲妥珠單抗-美登素偶聯物於2016年底計劃遞交臨床試驗申請。目前在CDE系統未查詢到。

3.多禧生物：(1)多禧生物2012年成立於杭州。公司致力ADCs藥物研發。公司首期融資四千萬元。在2016年7月26號曾召開融資路演見面會，中金、貝達藥業、杭州城投、浙商創投、財通資本等參與其中。(2) 2016年10月20日，多禧生物與上海華奧泰生物及華博生物簽署了合作開發抗體偶聯藥物（ADCs）戰略協議。根據此協議，華奧泰生物和華博生物將可把所開發的藥用單克隆抗體與多禧生物的專利ADC技術相結合，研製出更加高效低毒的抗癌生物藥物；多禧生物可依託華奧泰生物現代化的生物製劑生產平臺，加速推進ADC藥物的臨床後期試驗或生產。（華奧泰生物及華博生物為華海藥業全資子公司）

4.東曜藥業：(1)東曜藥業成立於2010年，註冊資本7300萬美元。公司擁有治療性單抗及抗體交聯藥物技術平臺，抗體偶聯藥物（ADCs）處於早期研發階段。TAB008單抗注射液（貝伐單抗生物類似藥）正在一期。另一款為EGFR抑制劑。(2)查詢espacenet.com未見更多相關專利申請。

5.浙江特瑞思:浙江特瑞思有兩款在研的ADCs，代號分別為：TRS005及TRS006。

6.張江生物: Mabtech旗下張江生物也擁有兩款ADCs。

7.麗珠單抗:麗珠單抗目前有多款生物藥在申報或者臨床中，同樣據公司透露擁有ADCs產品線。邁百瑞（Mabplex）與珠海麗珠單抗於2016年4月啟動戰略合作，邁百瑞將為麗珠單抗提供ADC藥物從候選藥物分子篩選到IND全過程的研發及生產的一站式服務，其中包括小分子細胞毒藥物和連接器GMP製備、ADC原液和製劑製備的工藝開發、放大和GMP生產等。

8.昭華生物: (1) 浙江昭華生物醫藥位於杭州富陽。與美國Concortis Biosystem公司合作，引入ADCs類藥物的開發技術。(2) 在研項目有ZV05-ADC。ZV05-ADC採用K-Lock和C-Lock技術，構建新型的抗體偶聯藥物，體外篩選結果顯示其有良好的殺傷癌細胞的能力，體內大鼠急毒實驗未顯現出明顯的毒副作用。另外還有ZV-0201,為Kadcyla生物類似藥。ZV0201與針對HER2陽性腫瘤細胞的T-DM1的抗腫瘤活性在體外和N87小鼠胃癌模型作比較，發現ZV0201比T-DM1有更好的抗腫瘤活性。HER2-ADC項目ZV0203正在開發中。

9.海正藥業：2014年4月，Ambrx同海正藥業簽署了基於Unatural Aminoacid（pAcPhe）技術的ADCs開發和商業化合作協議。

香港大學施愷迪 教授: 角膜緣上皮幹細胞移植 排斥機率~零

新角膜手術抽取幹細胞「自救」免輪候 2018年06月04日【本報訊】眼角膜是一層薄而半透明的黏膜，覆蓋眼瞼內層並延伸至角膜周圍，作用是防止異物進入眼球。香港大學醫學院眼科學系臨床助理教授施愷迪表示，以往部份嚴重個案需要接受眼角膜移植手術才能恢復視力，但有一定排斥風險。近年公立醫院引入嶄新的角膜緣上皮移植（SLET）手術，用病人眼睛的健康角膜幹細胞，修補受損的角膜，把排斥機率降至接近零，而且能恢復一定視力，有望成為一部份輪候眼角膜捐贈人士的治療希望。中度受損可移植羊胎膜 施指，角膜有中度以上受損的病人，可接受羊胎膜移植手術，即用初生嬰兒胎盤的羊膜製作成一副「隱形眼鏡」，戴在受創的角膜上以防止發炎及纖維化。但對嚴重個案效用不彰，需接受角膜移植手術方有望挽救視力；惟有排斥風險之餘，有病人個案或因角膜表面嚴重缺乏母細胞，不適合移植。SLET手術則是抽取病人健康眼睛的角膜幹細胞，放到受損眼睛的角膜上，讓其自行修復。施指，最少75.2%病人術後視力有較明顯改善，只有約三成人需要再接受角膜移植，而且SLET手術會大大提升移植成效。現時部份公立醫院有提供該手術，不過篩選較嚴格，包括要求病人其中一隻眼睛健康，以便抽取幹細胞，相信日後或有一部份正等待角膜移植的病人，因適合做SLET手術而免卻輪候角膜移植之苦。記者于健民

市值60億美元CRISPR公司: Editas Medicine/ CRISPR Therapeutics/ Intellia Therapeutics

60億美元市值！3家CRISPR公司高估值背後的臨床試驗進展 原創：青瓦醫藥魔方資料幾乎所有人都沒有注意到，三家CRISPR上市公司的累計市值在過去一年中翻了三番，現在已經接近60億美元。這三家公司分別是張鋒等人創辦的Editas Medicine（約18億$）；Emmanuelle Charpentier等人聯合創辦的瑞士藥物研發公司CRISPR Therapeutics(約34億$），以及Jennifer Doudna的Intellia Therapeutics（約11億$）。雖然科研界頻頻爆出關於第三代基因編輯CRISPR技術的好消息，但至今，沒有任何一項人體臨床試驗能夠證明其所承諾的價值。5月初，歐盟批准了CRISPR的首個人體臨床試驗，用於治療β地中海貧血。CRISPR Therapeutics/Vertex計畫將在2018年下半年開展CTX-001臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗。（見：首個CRISPR產品將於2018年開展β-地中海貧血I/II期臨床試驗）但在5月底，FDA暫停CTX-001的IND申請，稱有一些關於該臨床試驗的問題需要申報者回答。受這一消息影響，CRISPR Therapeutics股價在第二天開盤下跌8％，不時過截止到發稿時市值仍然達30多億美元。 諷刺的是，截止目前為止，公開資料顯示：只有1項有關CRISPR的臨床試驗啟動了患者招募，而這項試驗與上述3家知名的基因編輯上市公司並無關聯。這項研究Tmunity Therapeutics（Carl June是創始人之一）運營，嚴格來說不涉及基於CRISPR的基因編輯療法。該方法採用用CRISPR/cas9 基因修飾敲除內源性TCR和PD-1的非親和力增強型NY-ESO-1TCR-T，然後將這些細胞回輸入患者以刺激抗腫瘤應答。美國國立衛生研究院（NCI）的重組細胞諮詢委員會在2016年年中批准了Tmunity的申請，但該項試驗是在1年後獲得正式IND批准的。據Clinicaltrials.gov報導，試驗在5月開始招募患者，尚不清楚是否有患者尚未接受治療。根據最新消息，FDA已提出"提出某些問題"。大家也都可能注意到了，1月份一篇科學論文稱：斯坦福大學兒科血液學家Matthew Porteus和Kenneth Weinberg領導的研究小組卻發現了CRISPR-Cas9可能會讓部分人發生自身免疫從而導致治療失敗[2]。在JP摩根大會上，Editas也就此問題展開了激烈討論，不過依舊決定在2018年年中提交IND，他們表示即使發生這種情況，也只是比原計劃晚六個月。Intellia Therapeutics尚未進行IND，該公司原計劃在2018年年中開始這些工作，但最近一次報告只是將2018年作為申報期限。三大基因編輯上市公司CRISPR臨床試驗能否在2018年順利開展還是個未知數。不過由NCI主導的一項臨床試驗5月下旬出現在Clinicaltrials.gov上登記條目中，預計在6月份會啟動。Clinicaltrials.gov還列出了部分中國和韓國登記的CRISPR臨床試驗，其中中國已經有6項試驗啟動了患者招募。外媒推測：中國可能會在CRISPR領先西方市場一段時間。此外，還存在一些備受關注的問題，譬如博多研究所與加利福尼亞大學伯克利分校之間長期存在的Cas9專利糾紛。然而，從臨床試驗推進緩慢的角度來看，智慧財產權或許並不是投資者首要擔心的事情。

參考資料：[1] Crispr: nice valuation, but where's the clinical trial?[2] Identification of Pre-Existing Adaptive Immunity to Cas9 Proteins in Humans

 

 

（ASCO年會）藝妙神州: Comparison of CD19 CAR-T cells with distinct co-stimulatory domains in treatment of B-cellacute lymphoblastic leukemia

藝妙神州CAR-T臨床資料亮相ASCO：3個月完全緩解率86% 醫藥魔方資料2018年6月1日-5日，第54屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會在美國芝加哥舉行，來自世界各地的數萬名科學家、醫生、護士、生物學家等專業人士齊聚一堂，共同探討最前沿臨床腫瘤的研究進展。藝妙神州醫療科技的魯薪安博士受邀出席。本次會議的報告題目為"Comparison of CD19 CAR-T cells with distinct co-stimulatory domains in treatment of B-cellacute lymphoblastic leukemia"，報導的是陸道培醫院與藝妙神州醫療科技的合作成果。本研究是全球首次在同一工藝下，對兩種不同的CAR分子臨床安全性和有效性進行臨床研究。本研究共入組36例復發難治的CD19陽性B-ALL患者，其中CD28組和4-1BB組各18人。1個月和3個月的整體完全緩解（CR）率分別為94%和86%，其中4-1BB的CR率均為100%，高於CD28組的89%和72%。在所有患者外周血中均檢測到CAR-T細胞的擴增，4-1BB外周血CART峰值要顯著高於CD28組。安全性方面，共有34例患者發生了不同程度的CRS，發生率為94%。有5例患者發生了III-IV級的CRS，全部出現在CD28組。CD28組細胞因數釋放的峰值要顯著高於4-1BB組。有9例患者出現了不同程度的神經毒性，發生率為19%，其中3例III-IV級神經毒性全部出現在CD28組。所有的不良反應均在2個月內得到有效控制。該研究初步說明，4-1BB CAR-T細胞治療復發難治的CD19陽性B-ALL患者安全性與療效良好，且4-1BB組在安全性，療效以及CAR-T細胞的擴增方面均優於CD28組，值得進一步驗證安全性與療效。CAR-T技術由於在血液腫瘤上的巨大突破，ASCO將2018 Advance of the Year給予了CAR T-Cell Therapy。北京藝妙神州醫療科技有限公司致力於將創新的免疫治療CAR-T技術和基因細胞藥物應用於惡性腫瘤治療。公司在新型基因藥物載體製備平臺、CAR-T製劑工藝等技術領域囤積了多項成果，尤其對CAR-T藥物治療的有效性和安全性的提高做出了關鍵攻堅。

 

 

(行政院) 吳政忠: 縮短 生醫公司 上市櫃 (絕對有感)

吳政忠：生醫掛牌改革 會讓業界有感 2018-06-05 00:14經濟日報 特派記者黃文奇／波士頓3日電北美生技展（Bio 2018）預定美國時間5日正式開幕，此次台灣參展團團長行政院政務委員吳政忠3日首度表示，為了強化台灣生技產業及引入國際能量，金管會正研擬縮短新創生醫公司上市櫃審查時間，而且改革幅度會比外界預期大，讓業界有感。 此次台灣出席美國生技展以「國際合作」為主軸，吳政忠説，共有三大亮點，除了金管會宣傳台灣資本市場以招攬國際生醫企業來台掛牌之外；其次，中研院建構的台灣人體生物資料庫將整合完成，是未來發展智慧醫療的關鍵，而生技中心主導的生醫加速器也將尋求國際鏈結，攜手打造獨角獸。在精準與智慧（數位）醫療部分，吳政忠指出，台灣的人體基因生物資料庫，包括中研院與19家醫院的資料庫若能整合，並將資料格式統一，透過大數據串連健保資料庫，將對生醫產業帶來極大能量，屆時台灣就能引入更大的國際夥伴。在國際加速器合作上，近年台灣有不少好公司冒出頭，吳政忠說，不少醫師、工程師攜手，進行產學研合作，讓作為醫師的使用者端與開發產品的工程師一起共事，若能引進國際加速器一起訓練，業界也認為，有望為台打造生醫獨角獸。吳政忠說，金管會此次參展目的在招商，希望國際型企業能進入台灣資本市場。他此次特別率團赴美，甚至參加哈佛大學醫學院主持台灣生醫論壇（Taiwan Bio Forum），為台灣北美生技展暖身。

(行政院) 金管會 三招 吸引生技業 在台掛牌: 檢討閉鎖/縮短上市櫃/承銷商輔導

生技業掛牌 官方破除潛規則 2018-06-05 00:13經濟日報 記者邱金蘭、黃文奇、吳馥馨／綜合報導 力抗大陸、香港磁吸效應，金管會將出三招吸引生技業在台掛牌，包括檢討大股東閉鎖期時間、全面縮短申請上市櫃流程，及請承銷商對被退件或撤件原因加以輔導，破除潛規則疑慮。 此外，針對業者質疑是否有陸資持股就不能在台掛牌，官員表示，陸資持股三成上限未變，只是採實質認定原則，才會有個案不同情況，但不可能有陸資就不能來掛牌，很多公司都有陸資也有獲准上市櫃的。行政院政務委員吳政忠近期率領台灣生技業赴北美生技展參展，3日受訪時表示，為了強化台灣生技產業及引入國際能量，金管會研擬縮短新創生醫公司上市櫃審查時間，且將革除「潛規則」，兩個月內對外宣布。據了解，為了留住生技業在台掛牌，金管會研擬採取三項強化措施。第一，請證交所及櫃買檢討是否縮短大股東閉鎖期，現行規定是適用免獲利的生技公司，董監事及大股東持股，有一半是閉鎖一年、一半閉鎖二年；至於未適用免獲利的公司，也就是適用一般上市櫃條件的公司，則是一半閉鎖半年、一半閉鎖一年。知情官員表示，閉鎖期主要是浩鼎事件後才改為更嚴格，生技業者希望適用免獲利的公司也能比照一般上市櫃公司的閉鎖期，這部分會檢討。 第二，全面縮短申請上市櫃流程，生技業若要適用免獲利條件，須先拿到工業局的「意見書」之後，才能向證交所或櫃買中心申請上市櫃。證交所及櫃買中心審查流程，已從八周縮短至六周，最近上海商銀火速獲准上市，就是金融股適用首例。至於工業局那關的審查流程也太冗長，工業局也正檢討縮短流程，研擬從現行三到六個月，縮短到二個月以內。第三，金管會指示櫃買中心未來對於生技產業申請上櫃案件，若被退件時，必須對外敘明理由，外界仍有疑義時，須說明清楚，以免再被誤為有潛規則。

(2018哈佛醫學院會議中心) 台灣資本市場優勢開講

生技中心波士頓辦論壇 聚焦精準醫療數位轉型 2018-06-05 13:31中央社 台北5日電北美生技展美國時間5日將展開，生技中心特別與新英格蘭玉山科技協會於3日共同主辦台灣生技論壇(Taiwan Bio Forum)，聚焦精準醫療數位轉型並暢談跨界醫療創新。財團法人生物技術開發中心表示，今年台灣生技論壇特別選在哈佛醫學院Joseph B. Martin會議中心舉辦，吸引超過400位來自台灣及世界各地的生技藥廠、醫材、創投資深主管與產學領袖參加。論壇上午場次特別邀請科技部次長蘇芳慶致詞開場，介紹台灣官方推動生醫產業的重要策略與整體布局，隨後由麻州創業生態系推手Mass Challenge總裁Michael La Rhette擔任演講嘉賓，分享MassChallenge如何與麻州及波士頓市政府與產業領袖共同推動數位健康產業發展。第2場演講則由台灣人體生物資料庫(Taiwan Biobank)執行長沈志陽說明台灣人體生醫資料對未來藥物開發及醫療創新的價值，分享台灣生物資料庫的多樣性，以及不同基因型如何透過研究成為不同生物技術突破的基礎。接著由生技中心執行長吳忠勳主持產業領袖對話座談，與台灣生物產業協會理事長李鍾熙及麻州生物產業協會(Mass Biotechnology Council, Mass Bio)大衛．魯奇諾(David Lucchino)，共同探討推動產業創新關鍵、以及如何打造創新生態系。論壇也安排包括行動基因、茂英基因科技、華碩健康、肯狄科研、睿科影像、新穎生醫、昱星生物科技、基因體先驅、安立璽榮9家台灣廠商參與，藉由這次論壇，充分展示其新藥與醫材研發能量及實力。下午場次論壇由Johnson & Johnson紐約及波士頓JLabs負責人凱特．莫頓 (Kate Merton)，分享該公司與全球夥伴合作推動創新的策略作為開場貴賓。第2場貴賓演講由台灣櫃檯買賣中心主秘柯福榮介紹台灣資本市場的優勢。接著的3場主題討論，分別針對創投的跨地域合作、企業的跨域合作、以及學術與產業的跨界合作等面向，邀請超過10家國際創投、以及多位生技藥廠高階主管進行交流與分享。包括如何透過盡職調查流程，知識產權評估和同行評審操作來評估新創公司及企業合併與收購的解決方案、審查標準等。