台灣自主研發 保健素材: 藻醣膠Oligo Fucoidan &高穩定藻褐素HS Fucoxanthin

癌症、糖尿病 輔助治療新契機 2019-03-22 14:20經濟日報 劉美恩 由台灣褐藻醣膠發展學會與台灣聯合抗癌協會主辦的第11屆「台灣小分子褐藻醣膠國際癌症臨床與慢性病運用研討會」，吸引數百位醫學專業人士參與。今年除了有多達16項最新相關的醫學研究與人體臨床的主題發表外，學會理事長許先業更宣布2019年將有9項人體臨床試驗同時啟動，預計2020至2021年將是台灣小分子褐藻醣膠人體臨床解盲大豐收。許先業理事長表示，近兩年，已有人體臨床證實台灣小分子褐藻醣膠輔助提升轉移性大腸直腸癌病人疾病控制率，高穩定藻褐素可輔助護肝、控糖，也因此相關團隊成員皆感到振奮，繼續深耕後續階段的人體臨床項目啟動。目前已有3項慢性疾病領域臨床試驗在進行中，包含異位性皮膚炎、糖尿病及氣喘輔助等；4項臨床試驗之IRB申請中，包含放射性肺炎、慢性腎病、子宮肌瘤及肺癌疾病輔助治療試驗。其中肺癌臨床試驗，更是首次與福建醫科大學附屬第二醫院合作；同時2項癌症輔助治療之臨床試驗已通過IRB審核，包含直腸癌及肝癌輔助，其中肝癌臨床試驗，也是首次與上海復旦大學附屬中山醫院合作，開啟台灣小分子褐藻醣膠在兩岸學術運用合作交流。許先業表示，「台灣小分子褐藻醣膠（Oligo Fucoidan）」及「高穩定藻褐素（HS Fucoxanthin）」，是台灣自主研發的保健素材，近10年來透過國內外學、研、醫界各個研究單位的資源整合，已有20多個研究單位投入研究，發表33篇國際學術文獻，更從基礎研究走向人體臨床試驗。從1957年至今全球與褐藻醣膠相關的文獻約2,300篇，台灣在學、研、醫的合作下，快速累積的文獻發表，約占全球1.43%，10年間研究動能推展快速，也深獲各界肯定。2014年高雄醫學大學附設醫院首次進行台灣小分子褐藻醣膠對於轉移性大腸直腸癌患者之臨床輔助治療雙盲隨機測試。研究結果令各界振奮，配合化療可將疾病控制率提升達92.8%，顯著地比對照組的69.2%增加約23.6%，達到統計學上的顯著意義。研究成果，不僅發表於2017年《Marine Drugs》醫學期刊，獲得國際間腫瘤醫學的矚目。正面的解盲成果，也使醫學團隊開啟第二階段的人體臨床試驗。另一項人體臨床試驗，是由臺北市立萬芳醫院消化內科所進行，從實驗結果可證實台灣小分子褐藻醣膠與高穩定藻褐素應用於非酒精性脂肪肝，對於肝功能指數（ALT）實驗改善率達76.2%，脂肪肝係數（CAP）實驗改善率達85.7%。而糖尿病人需要持續觀察的糖化血色素實驗改善率為67％，胰島細胞實驗改善率則達81％，因此研究團隊也已進一步展開第二階段的糖尿病的人體臨床試驗。在兩大人體臨床試驗解盲成功後，為癌症及糖尿病輔助治療領域，帶來新契機。也因此，相關醫學團隊也預計在9項人體臨床陸續解盲後，將更清楚了解台灣小分子褐藻醣膠及高穩定藻褐素對疾病之輔助治療作用，將促使台灣生技醫療產業在國際上更具特色及發展潛力。許先業表示，11年來台灣褐藻醣膠發展學會的推動下，台灣小分子褐藻醣膠與高穩定藻褐素所累積發表之醫學文獻，研究領域包括：腫瘤、免疫、過敏、糖尿病、腎臟病及代謝異常等。每年透過學術研討會的舉行與發表，愈來愈受到醫師、研究人員，與產業界的注目，透過各項醫學實證，展現出其疾病輔助治療領域運用價值。未來應可藉由政府單位共同投入及各界資源整合，促使台灣生技醫療產業能在國際上更具特色及發展潛力，未來也必定會持續獲世界各國肯定。

可應用於癌症、免疫調節 小分子褐藻醣膠 多元生物效應關鍵 臺北市萬芳醫院癌症中心主任賴基銘醫師表示，台灣小分子褐藻醣膠最早是由理事長許先業發現台灣小分子褐藻醣膠能誘導「泛素介質蛋白質」降解癌細胞的「轉化生長因子β（TGF-β）」，抑制癌細胞生長與轉移後，因而開啓國內醫學研單位陸續投入研究。後來，萬芳醫院癌症中心研究團隊發現台灣小分子褐藻醣膠的生物效應與microRNA（ miR‐29b）的調控是有關係的。接著團隊又發現可以誘導癌細胞分化，同時分化又跟調控癌幹細胞有關。最新的研究則顯示台灣小分子褐藻醣膠有非常多的生物效應，可以用「克洛素基因（KLOTHO）」一以貫之的概念來看，等於台灣小分子褐藻醣膠可以調控此基因，下游就可以影響很多個生物效應。賴基銘醫師指出，克洛素基因本來是抗衰老基因，研究發現琉球的長壽村民食用海帶，關鍵就是影響克洛素基因，也被認為是能延長壽命的基因。研究團隊發現，克洛素基因能調控TGF-β，也會抑制很多人體不正常發炎反應，與免疫調控也有關。能抑制癌細胞轉移，也能影響放射治療引起的肝纖維化與肺纖維化，都是此基因在調控。賴基銘醫師以本身是醫師又是研究者的角度來看，因為在研究上看到真相，才相信臨床所看到的成果。其實，他一開始對於台灣小分子褐藻醣膠能有如此多的生物效應，也是覺得不可思議，直到接觸這麼多的醫學研究成果展現，也促使著醫界更多的投入，從不同的面向研究探討。他認為，最重要的關鍵就是台灣小分子褐藻醣膠是小分子。台灣研究團隊透過特殊水解技術將2萬至12萬之間的大分子的fucoidan，開發出分子量僅500道爾頓的台灣小分子褐藻醣膠，不僅有效率相較大分子提升40％，相關的生物效應立即展現並且超乎想像。目前萬芳醫院癌症中心研究團隊，也正著手設計規畫人體臨床試驗的計畫，期待能更進一步證明在基礎研究發現的成果。

改善糖尿病腎病變機轉 第二階段人體臨床啟動 台北慈濟醫院醫學研究部副主任周志中表示，糖尿病是非常嚴重的慢性疾病，台灣目前即有200萬的糖尿病患，且每年持續增加。其中，最多是二型糖尿病，主要的原因就是胰島細胞的的損傷與流失，引起胰島素分泌不足，導致胰島素機能抗性。從之前進行的基礎實驗發現，高穩定藻褐素合併台灣小分子褐藻醣膠可減少並修復糖尿病造成的胰島細胞損傷，並增加胰島素的生成，改善糖尿病的病理現象。其中最重要的機轉，是透過體內的腸泌素GLP-1 Receptor誘發來改善糖尿病。GLP-1 Receptor最近被認為對於糖尿病治療扮演重要的角色，最近許多醫學研究也推崇GLP-1 Receptor活化劑對於糖尿病的治療效果。高穩定藻褐素能活化GLP-1進而改善胰島素生成，符合目前治療糖尿病的新策略。糖尿病除了本身的症狀外，最大的問題是有很多的併發症。因此，研究團隊進一步針對糖尿病引起的腎病變進行後續的研究。周志中表示，糖尿病腎病變與糖尿病密切相關，糖尿病造成的高血糖產生糖化代謝物，啟動一系列的發炎反應，最終造成腎臟的纖維化，後期會影響腎功能。研究結果顯示，高穩定藻褐素合併褐藻醣膠使用，確實可以改善在高糖作用下所誘發的糖尿病腎病變的現象與機轉。也發現好幾個保護作用機轉被活化，例如：對Sirt-1活化產生的保護作用，能壓制對腎臟傷害的物質或增生的路徑， 因此整體而言可輔助改善腎功能。目前研究團隊在進行糖尿病輔助人體臨床試驗第二階段啟動之外，教學醫院也規畫進行慢性腎病輔助的人體臨床試驗，並提出IRB申請中。

增進氣喘免疫調節 人體臨床初步現成果 光田綜合醫院胸腔內科主任楊朝輝在去年發表體外試驗研究結果中發現，台灣小分子褐藻醣膠對於氣喘病人有免疫調節的作用，可改善病人的T細胞不平衡，進而改善呼吸道的炎症反應，具有用於氣道炎症的輔助治療的潛力。因此，進一步進行正式的人體臨床試驗，希望研究能否降低氣喘臨床使用類固醇的劑量，以減少使用類固醇的副作用發生。因此，從門診收集40位病人同意進行人體臨床實驗，分成對照組與實驗組，實驗組服用台灣小分子褐藻醣膠，對照組服用安慰劑。研究病人氣喘的症狀的控制與血液當中血球的變化。初步研究結果發現，血液中干擾素有上升，也代表T細胞有改變，往第一型的輔助T細胞Th1發展，因為第一型的輔助細胞會產生干擾素；而相對與過敏有關的第二型的輔助型T細Th2就會受到抑制，對於過敏反應會有壓制的作用。初步發現試驗組的病人，服用台灣小分子褐藻醣膠後，對ACP氣喘指數有提升的趨勢，對於提升血液中干擾素初步也跨過統計學上的意義。初步結論：台灣小分子褐藻醣膠能改善過敏免疫反應、減少氣道發炎、減少氣喘發作頻率、改善生活品質。期待今年人體臨床試驗正式完成，以建立台灣小分子褐藻醣膠輔助氣喘治療的作用，對於氣喘臨床輔助使用提供有效的數據。

人體臨床應用 可促進B肝調節免疫反應 光田綜合醫院內科部部長柯萬盛醫師表示，Ｂ型肝炎目前只能持續使用抗病毒用藥治療控制，然而其中的B型肝炎帶原者卻連使用抗病毒藥物的機會都沒有，因為肝功能GPT一定要大於正常值的二倍才能使用抗病毒用藥，所以這群病患目前僅能靠定期追蹤。由於文獻發現，台灣小分子褐藻醣膠具有免疫調節、抗腫瘤，甚至抗B肝與C肝病毒的作用，為了幫助這群在醫療上沒辦法治療B肝病人，因此希望研究服用褐藻醣膠是否可輔助來調節免疫系統，或研究是否能提升病人肝功能達到可使用抗病毒藥物治療的標準。因此，研究團隊進行人體臨床實驗。結果顯示，台灣小分子褐藻醣膠能夠提升免疫反應的T細胞的幫手細胞CD4和毒殺細胞CD8，以及活化B細胞CD19。而且，有13.9%的病人的肝功能被提升，而其中75%的病人肝功能被提升到正常值的二倍合乎抗病毒治療條件，予以長效型干擾素治療。另外，臨床也發現，在這群病人中，維他命D3大於20ng/mL的族群，提升CD8、CD4及CD19免疫調節的作用遠高於維他命D3小於20ng/mL的族群，也達到臨床統計學的意義，因此建議補充維他命D3來加強台灣小分子褐藻醣膠提升免疫反應的作用。此人體臨床試驗結果，已在2018年台灣褐藻醣膠研討會進行總結的報告。目前仍持續追蹤病人，以探索更多台灣小分子褐藻醣膠扮演的作用與機制。

台灣小分子褐藻醣膠 開啟國際研究合作2018年與阿根廷國家級研究團隊利用台灣小分子褐藻醣膠輔助BNCT（屬放療中的硼中子捕獲治療）的成果在國際嶄露頭角，研究團隊更在日前接獲國際粒子放療合作組織（PTCOG）邀請，將在今年6月於英國舉行的第58屆學術年會進行專題報告，屆時各國專家學者對於台灣小分子褐藻醣膠將有更進一步的認識，也期待開啟更多國際合作的契機。