我國仿製藥弱勢地位三大成因及破解之法 長期以來，我國仿製藥在於原研藥的競爭中處於弱勢地位，其因素無外乎："人優我劣"，"人有我無"，"人先我後"。"人優我劣"即國內市場有相應仿製藥，但品質難以保障，臨床上更傾向於使用療效確切、品質優良的原研藥，這種情況是現階段國內仿製藥面對的主要障礙。在美國市場，原研藥專利過期後，首仿藥會以原研藥50%-80%的價格銷售，並搶佔大量市場份額。原研廠商往往會主動降價，以應對仿製藥的競爭壓力。然而在我國，儘管有為數眾多的仿製藥企業參與競爭，仿製藥在中標價格低於原研藥物的同時，佔據的市場份額也遠少於原研藥物。例如二甲雙胍是臨床上最常使用的降糖藥之一，其原研藥是百時美施貴寶的"格華止"，自1999年在國內上市以來，"格華止"牢牢佔據70%以上的市場份額，目前市場上參與競爭的110多家國產二甲雙胍廠商總市場份額低於30%。價格方面，單片"格華止"常常是國產二甲雙胍的2倍以上，且有繼續擴大的趨勢。據2016年北醫三院發表在《臨床藥物治療雜誌》上的文章，納入評價的國產二甲雙胍與"格華止"的體外溶出度與溶出參數存在顯著差異；生物等效性試驗顯示部分國產二甲雙胍與"格華止"不等效；"格華止"普通片在部分有效性指標上可能優於國產緩釋片，在安全性方面可能優於國產普通片。因此，現有證據表明部分二甲雙胍仿製藥在藥學特性、生物等效性和臨床一致性方面與原研藥相比可能有一定差距。可見，對於二甲雙胍這類發展成熟、工藝門檻低的老藥，品質差距是造成國產仿製藥市場競爭力低下的主因。針對國產仿製藥品質低下的現狀，2018年4月的《關於改革完善仿製藥供應保障及使用政策的意見》將進一步推進仿製藥一致性評價政策，有臨床資料支撐、通過一致性評價的品種將被納入原研藥可相互替代藥品目錄。新政策將進一步釋放仿製藥一致性評價資源；原輔料品質也是仿製藥品質的制約因素，新政策將提高藥用原輔料和包裝材料品質，組織相關品質標準修訂工作，實現原輔料和藥包材品質升級、滿足仿製藥製劑品質要求。"人有我無"即國內市場沒有對標某個重要原研藥的仿製藥，臨床上只好繼續使用原研藥。藥品審評審批速度慢曾是制約國內仿製藥種類的主要因素，漫長複雜的審批過程使一些國內仿製藥錯失了市場機遇，原研藥長時間佔領市場，甚至形成價格壟斷。2015年國務院出臺《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》後，藥品審評審批速度明顯加快，積壓批件數從2014年頂峰時的18000餘件降低至2017年的6400餘件，審批環節的障礙已經基本掃除。目前，全球銷售額前十的藥品在國內均無國產仿製藥上市，但在多個品種上，國內仿製藥企業已經取得了可喜的進展。例如，自身免疫性疾病藥物依那西普的原研產品是安進和輝瑞的Enbrel，國內已有中信國健、塞金生物、海正藥業三家公司的生物類似物上市；連續多年位居銷售額榜首，打破多項銷售記錄的阿達木單抗（品牌名Humira）是治療自身免疫性疾病的效果最佳的藥物之一，目前國內的信達生物和百奧泰的生物類似物產品已經處於III臨床；來那度胺、阿呱沙班、利伐沙班三款仿製藥已有多家公司申請上市。當下，新政策著力推動以需求為導向的仿製藥研發。新政策要求建立跨部門的藥品生產和使用資訊共用機制，強化藥品供應保障及使用資訊監測，及時發佈藥品供求情況，從而引導企業研發、註冊和生產。鼓勵仿製臨床必需、療效確切、供應短缺的品種，鼓勵仿製重大傳染病防治和罕見病治療所需、處置突發公共衛生事件所需、兒童使用及專利到期前一年尚無註冊申請的藥品。此舉將大大加快臨床急需或專利即將到期品種的仿製。新批准上市或通過仿製藥品質和療效一致性評價的藥品將載入中國上市藥品目錄集，上市藥品目錄集內容動態更新並即時公開。在技術環節，新政策將加強仿製藥技術攻關，對重點化藥、生物藥的共性技術研究列入國家相關科技計畫，我們認為這將大大加快核心製劑、原輔料、包材製備等技術難點的突破，為國產仿製藥品質提升掃除諸多技術障礙。上述舉措的落地將破解國內仿製藥企業與發達國家原研藥市場的資訊壁壘，使重要品種的仿製藥及時上市，滿足國內醫療需求。"人先我後"即在招標採購、開具處方等過程中，外資原研藥處於優先地位，優質仿製藥難以獲得匹配的市場份額。仿製藥普遍被認為與原研藥在品質上存在較大差距，因此在以往的招標工作中，即使是品質好、療效確切的仿製藥也往往在品質分層中落後於原研藥，劃分在作為最低門檻的GMP藥品層次，與數量眾多的競標對手（該品種的其他生產廠家）競爭，從而導致中標價格被一再壓低。以2017年化學藥物中銷售金額最高的氯吡格雷為例，信立泰是國內氯吡格雷仿製藥份額第一名，目前其25mg、75mg兩個版本薄膜衣片已通過一致性評價。2016年該品種以原研藥"波立維"為對照進行人體生物等效性試驗，結果顯示該仿製藥在人體生物利用度、生物等效性和安全性上與原研藥均無明顯差別，但原研廠商Sanofi的市場份額自2014年以來始終保持在60%左右，75mg薄膜衣片原研藥的價格維持在仿製藥的2倍左右。樂普藥業加入競爭後，並未對Sanofi的市場份額造成威脅，反而有逐漸擠佔信立泰市場份額的趨勢，說明國內仿製藥企業往往是內部競爭，沒有實現"進口替代"搶佔原研藥份額。除了國內仿製藥品質缺陷給醫生、患者留下的固有印象影響外，以往醫保、招標、使用環節的政策障礙也是重要因素。而今，絕大部分省份將通過一致性評價的仿製藥和原研藥歸於同一個品質層次，在本輪招標中享受與原研藥近乎同等的優待，有利於加速進口替代進程。根據2016年一項統計，與仿製藥相關的指標已被很多省份列為重要品質層次指標：16個省認可通過一致性評價的仿製藥品；12個省認可獲得FDA或歐盟等發達市場製劑認證；12個省認可首仿藥；3個省認可達到國際水準仿製藥品。可以預見，通過一致性評價藥品在政策上的優勢將繼續擴大。除了在集中招標採購中提升仿製藥待遇之外，部分省份還針對掛網採購、議價採購等其他採購方式做出改革嘗試，以期鼓勵醫療機構採購和使用通過一致性評價品種。以上海為例，上海於2018年 2月2日發佈《關於通過仿製藥品質和療效一致性評價品種直接掛網採購的通知》，規定通過仿製藥品質和療效一致性評價品種可直接掛網採購，議價結果一般不得高於原研藥或參比製劑價格的70%，大幅度增加了仿製藥的價格彈性。相比以往招采中仿製藥與原研藥高達100%-200%的價格差距，該政策無疑是重大利好。在醫保支付環節，原來醫保支付是按照比例支付，未來很可能採用按照藥品通用名支付。原有醫保支付體系下，患者使用原研藥和仿製藥的自付金額差別較小。2017年2月發佈的《人力資源社會保障部關於印發國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）的通知》中提出"各省（區、市）要按照藥品價格改革的要求加快推進按通用名制定醫保藥品支付標準工作"，如果政策落地後，患者使用原研藥和仿製藥，自付金額差別將變大。在開具處方環節，現行《處方管理辦法》要求醫師採用通用名開具處方，而實際操作中還是開具商品名為主，其中第16條規定醫療機構購進藥品，同一通用名稱藥品的品種，注射劑型和口服劑型各不得超過2種，處方組成類同的複方製劑1-2種，因特殊診療需要使用其他劑型和劑量規格藥品的情況除外，即"一品兩規"。"一品兩規"被仿製藥企業認為是一致性評價落地的最大障礙，而浙江省允許醫療機構2018年之前通過一致性評價的產品可臨時突破"一品兩規"。此外，《處方管理辦法》新政策鼓勵仿製藥使用，要求嚴格落實藥品通用名開具處方的要求，強化執業藥師在處方審核和藥品調配中的作用，實現仿製藥去品牌化。截至目前，已有四批通過一致性評價的品種名單公佈，包括21個品種（41個品規）。其中，華海藥業通過10個品規，海正輝瑞、正大天晴、石藥集團、京新藥業各通過3個。在堅持推進一致性評價政策、提升國產仿製藥品質的基礎上，研發、生產、監管、醫保、招標、使用等多個環節的支援政策將極大推動國內仿製藥企業的市場競爭力。可以預見，未來將有越來越多的優質仿製藥品種通過一致性評價，長期來看，專利過期原研藥的品牌溢價將會逐漸消失，仿製藥行業集中度會進一步提高，技術先進、品種獨特的仿製藥企業將受益，真正實現"進口替代"。
本節小結：長期以來，我國仿製藥在與原研藥的競爭中處於弱勢地位，其因素無外乎："人優我劣"，"人有我無"，"人先我後"，針對以上痛點，近年來，我國制定一系列政策，旨在藥品審評審批、招標採購、醫保支付等環節大力扶持通過一致性評價的優質仿製藥品種，未來將有越來越多的優質仿製藥品種通過一致性評價，長期來看，專利過期原研藥的品牌溢價將會逐漸消失，仿製藥行業集中度會進一步提高，技術先進、品種獨特的仿製藥企業將受益，真正實現"進口替代"。
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