羅麗芬 攜手 慈濟: 開發幹細胞抗衰

羅麗芬幹細胞應用添動能 2019/12/10時報資訊【時報-台北電】羅麗芬-KY（6666） 規劃斥資2.1億元回台投資後，昨（9)日宣布，攜手慈濟醫院投入的幹細胞修復、抗衰老等應用將正式進入商轉！董事長羅麗芬表示，該產品將搭配「私人定制」服務，開啟精準護膚美容健康領域新時代，明年起將有明顯的營收貢獻。羅麗芬是在7日的台灣醫療科技展中，與慈濟簽約「幹細胞多胜(月太)抗衰產學合作」，羅麗芬在該合作中已取得特定幹細胞萃取技術之授權，相關技術預期在慢性皮膚傷口具有應用價值，且具有開發成皮膚保養品的潛力。除了幹細胞等保養品的開發外，未來慈濟也將協助在台灣規劃建置羅麗芬的GTP（人體細胞組織優良操作規範）實驗室，包括計畫申請、實驗室規劃、品質系統建立等，讓羅麗芬在台可進行間質幹細胞相關應用與研究。前三季EPS達7.63元的羅麗芬，自結11月合併營收1.44億元，與去年同期表現持平，累計1－11月合併營收12.36億元，較去年同期增加7％。羅麗芬表示，該公司每年第四季的招商大會均能創造佳績。主要是各地經銷商在招商大會上預購，商品出貨後才認列營收，業績將陸續入帳；今年因招商大會在11月舉行，因此，預計12月以後的單月營收可顯現效益，整體來看，今年仍可延續成長力道。羅麗芬表示，今年在中美貿易戰的影響下，中國大陸整體經濟成長趨緩，消費者購買意願降低，消費力道成長減緩，營運面臨較大挑戰，但今年仍積極進行高效管理、優化終端營運的策略布局，包括創立養生品牌「綺易康」，推出客製化的「私人定制」服務、科學化數據管理的「百萬戰略店」計畫成長，並回台投資與慈濟醫學中心共同建立大健康平台，期待突破現有營運規模限制，帶動公司進入新的成長軌道。（新聞來源：工商時報─杜蕙蓉／台北報導）

金屬中心開發 超音波 藥物微載體製程

金屬中心微載體 精準投藥新利器 2019年12月10日 工商時報【文╱葉圳轍】近年精準醫療成為生醫界最熱門的話題之一，面對各國的強力競爭，除立基在台灣原有的生技基礎，更需要與國際接軌，找到新的利基點。金屬中心與義守大學、中山大學、正修科技大學共同投入「超音波輔助微載體製程開發」，進行高品質批量生產微載體，不僅可依需求，客製「粒徑大小、高均一、高成形率、高包覆率」的微球載體，更能應用於臟器局部投藥治療，讓肝癌患者不再束手無策。針對癌症治療用藥的需求，注射緩釋微載體是近來新興的一種抗癌方法，透過包覆各式臨床治療藥物的微載體，藉由注射直達病灶位置，緩慢釋放藥物，由於粒徑可調控至血管大小，微載體能集中於腫瘤處，不會擴散全身。金屬中心微球團隊所成功開發的微載體製程技術與設備，不但克服成本問題，取代進口，而且可控制粒徑大小，有利於調控藥物釋放的長短效果，較於傳統乳化製程粒徑分佈廣且粒徑控制難度高，技術更提升。金屬中心執行長林秋豐表示，該中心的微載體製造技術屢屢獲獎，已先前榮獲第十四屆國家新創獎、第五屆國家產業創新獎，今年再獲第16屆國家新創獎中獲頒「新創精進獎」殊榮。該技術除應用在慢性病(栓塞載體用藥)外，現更擴大應用至醫美領域，如生物可降解高分子材料聚己內酯(PCL)、聚乳酸(PLLA)等微球可誘發自身膠原蛋白生成之材料；亦或是應用於其他高值微球之製造，如光電材料、油墨與塗料、化妝品等，創造全新商機。

仁寶電腦 開發 沾黏性關節囊炎 行動快篩軟體

「利基生技醫藥產業輔導與國際化推動計畫」金屬中心執行 大成報／ 2019.12.08【大成報記者吉雄世/高雄報導】金屬中心於106年度開始執行經濟部工業局「利基生技醫藥產業輔導與國際化推動計畫」，今年為計畫推動之第3年也是經濟部工業局50周年慶，成功推動國內智慧化醫材及輔助科技產業，透過技術提升、法規強化、跨領域人才培育、建置臨床場域及國際推廣等作法，藉以提高我國醫材產品附加價值。經濟部工業局為提升我國智慧化醫材及輔具產業競爭力，委託金屬中心於108年12月5日~8日在南港展覽館舉辦「2019智慧化醫材及輔具產業推動與輔導成果發表會」。依據國發會調查報告指出，我國在2018年高齡人口（65歲以上人口）比例已超過14%，將在2026年邁入「超高齡社會（super-aged，高齡人口比例超過20%）」，速度遠快於日本，預測2065年台灣高齡人口比例將超過4成，屆時台灣每1.2位生產者需負擔1位老年人口。隨著高齡人口的增長，生理、行動、視/聽等功能逐漸退化，伴隨著相關輔助器械的需求提升，「熟齡商機」將成為一種趨勢。根據BMI Research調查數據顯示，2020年全球醫療器材規模預計可成長至4,253億美元，未來智慧化醫療照護產業將朝向預測、預防、主動、雙向之面向發展。金屬中心林志隆副執行長表示，會中透過專題演講與8項成果展現，包含安盛生科之POCT糖化血色素產品開發、傑奎科技之脊椎3D影像建構之椎弓根植入引導夾持器套組開發、安克生醫之智慧化甲狀腺結節自動辨識系統、可成生科之3DP客製化多孔結構髖臼杯關鍵技術開發、大心生物科技之臥床自動排泄盥洗裝置開發、酷手科技之肌力復健感測裝置開發、期美科技之具智慧場域感測之移位輔具開發、仁寶電腦之應用於沾黏性關節囊炎之行動快篩軟體與穿戴模組開發，讓民眾瞭解政府在輔導醫療照護技術及產品開發方面的努力。同時與三軍總醫院及義大癌治療醫院合作建置臨床場域，分別以「自體免疫不全者」、「慢性肺阻塞患者」為主題，臨床上實際應用智慧化醫材及輔具，達到產官學研醫之跨界合作。

國研院 儀科中心 展示創價醫材加速器 市場探勘

國家實驗研究院領軍 帶領生技業騰飛 2019-12-05 08:59經濟日報 劉靜君 國家實驗研究院今（5）日至8日結合轄下五大中心，在台灣醫療科技展展出，期能以堅強的研究實力、尖端的研究設備及厚實的廠商輔導能量，帶動生技產業飛躍前進。網路上的環境感測資料通常來自某個測站的讀值，卻可能不在自己附近。只要將半導體中心開發的「PaS（Plug and Sense）即插即測智慧感測裝置」與手機連接，即可獲取電源並傳送感測資料至手機端，透過App可隨時掌握身邊環境PM2.5濃度、紫外線指數及酒精濃度，做好自身防護。與日俱增的臨床就診紀錄、醫學影像與基因體定序等資料的累積，使人工智慧在醫學輔助應用上越趨重要。建立人工智慧的模型需要龐大計算與儲存資源，國網中心的臺灣AI雲（TWCC）透過高速網路與平行檔案系統，讓超級電腦的每顆高效能GPU/CPU核心幾乎瞬間從硬碟中讀取建立模型時所用資料，大幅提升精準醫療、最佳用藥建議、遺傳疾病檢測與預後判斷各方面的分析速度。在發展創新醫療產品的同時，建立符合國際品質標準的動物實驗平台，完成產品的安全及功效性驗證，是必要的把關機制。動物中心於國家生技研究園區及新竹生醫園區分別設立新藥與高階醫材的開放試驗場域，提供符合國際動物福祉管理標準的動物試驗場地、設備及飼育照顧服務，搭配動物疾病模式建立、技術操作及試驗分析等服務，可完整取得FDA或TFDA需要的臨床前檢測報告，加速產品上市。扮演「醫療器材最佳升級利器」的儀科中心，集結協助的產學研醫界代表性案源，包括長庚大學教授余兆松的癌症檢測試劑、成功大學教授葉明龍與成大醫院醫師謝奇璋的退化性關節炎福音-精準細胞治療神器等8項成果，展示創價醫材加速器在市場探勘、專利布局、場域驗證、雛型品製作、產品試量產等技術加值與創新商業模式輔導提供的強大能量。科政中心執行STB計畫，透過與美國史丹福大學及加州大學柏克萊分校合作，利用矽谷成熟的生態系統，培育台灣醫材產業商品化的跨領域種子人才。另外SPARK Taiwan計畫協助大學建置在地化生醫商品化人才培育環境，並提供團隊全方位培訓課程與育成輔導，培育生醫轉譯人才，推動學研成果產業化。

中化生供應多家客戶 Everolimus原料藥

中化生癌藥在美傳捷報 2019-12-12 23:51經濟日報 記者陳書璿／台北報導 原料藥廠中化生（1762）昨（12）日表示，公司開發的抗乳癌原料藥Everolimus美國客戶Par ，已取得美國食品藥物管理局（FDA）的第一學名藥上市程序ANDA，且享有180天市場獨占權。這也是中化生客戶第一次取得PIV市場銷售獨占權。中化生指出，Endo集團旗下公司Par Pharmaceutical的癌症用藥Afinitor Generic ，向ANDA申請上市許可，挑戰PIV成功，美國FDA在12月9日核准共三張劑型藥證，將享有180天獨賣期，中化生為原料藥供應商，將成最大受惠者，此將推升明年營收、獲利。美國FDA在本月9日宣布，核准Par的Afinitor Generic ANDA藥證（First Generic Drug Approvals），包括2.5mg、5mg、7.5mg共三種劑型藥證。由於Par是first-to-file申請，成功挑戰PIV可獨享180的獨賣期。Endo也宣布，從12月10日起發貨上市。根據IQVIA資料，Afinitor的2.5mg、5.0mg和7.5mg片劑的銷售額，在過去四個季度約4.12億美元。此外，中化生的另一家美國客戶將在Par的180天市場獨占之後，預計2020年6月，上市低劑量2.5mg、5.0mg及7.5mg的Afinitor學名藥。而該客戶也是高劑量(10mg)ANDA的first-to-file申請，可望2021上市，屆時也將會有180天的市場獨占權。中化生表示，多家客戶所使用原料藥Everolimus，目前皆由中化生供應。

(口服抗血小板藥) 日本 2018 JCS準則: 除非有使用clopidogrel保栓通或prasugrel抑凝安 禁忌症，才建議 ticagrelor百無凝 (日本急性冠心症用藥: 抑凝安66.0%，保栓通 19.5%，百無凝0.1%)

傳統與新一代口服抗血小板藥物P2Y12接受體抑制劑於東亞人種使用的建議 發布機關：臺北市立聯合醫院 發稿日期：108年8月8日 報 告 人：仁愛院區 心臟內科 陳鉞忠 主任 傳統與新一代口服抗血小板藥物P2Y12接受體抑制劑於東亞人種使用的建議

口服抗血小板藥物P2Y12接受體抑制劑，一般在急性冠心症或支架置放術後合併阿斯匹靈使用；傳統P2Y12接受體抑制劑為「保栓通（clopidogrel；商品名plavix）」，新一代的抑制劑則包括「百無凝（ticagrelor；商品名brilinta）」與「抑凝安（prasugrel；商品名efient）」。目前新一代P2Y12接受體抑制劑的適應症均為急性冠心症才使用，抑凝安則需急性冠心症同時接受經皮介入手術後使用；歐洲心臟學會制定的急性冠心症醫療準則，幾乎都把新一代抑制劑的位階提升於保栓通之上1,2，而大多的美國心臟學會準則把三種藥物位階視同相等3,4。血小板反應度（PRU）是監測P2Y12接受體抑制劑使用效果的工具，目前也是全世界最常用於評估該藥物治療效果的參考標準；PRU數值的高低，已經證實與主要臨床心血管事件的發生率有關10：PRU過低，容易合併臨床出血，PRU過高，表示對藥物反應不佳，容易引起血栓或相關急性冠心症。東亞人種體質相當特別，普遍對傳統保栓通反應不佳，根據文獻，高血小板反應度機率白種人平均約10-30%，而東亞人則高達50-60%（韓國的研究比例59.4%）5，然而即便東亞人對藥物反應不佳，白種人於支架置入術一年內，血管栓塞比率卻反而高於東亞人（一年內支架內血栓比例：中國大陸：0.43%，日本：0.5%，歐洲：1.7%），因此2014年韓國鄭楊勳醫師（Jeong Young-Hoon）提出東亞悖論（East Asia Paradox）5的觀念，提議把東亞洲人的高血小板反應度定義往上，同年世界心臟基金會也提出關於亞洲人使用P2Y12接受體抑制劑的共識6，針對該類藥物使用，應不應以同一種準則全世界一體通用，也開啟後續有不同反思與建議的相關研究。臺北市立聯合醫院仁愛院區心臟內科於2018年11月於《美國心血管藥物雜誌》（American Journal of Cardiovascular Drugs）發表臺灣人使用保栓通與百無凝於穩定性狹心症支架置放後血小板反應度相關的研究7，結果顯示一個月內保栓通高血小板反應的比率甚至高達64-85%，一個月後則跟白種人比率差不多，因此東亞悖論似乎僅在第一個月適用。另外一個值得觀察的重點是對於百無凝的敏感度非常高，造成PRU的過低比率高達38-60%，這個研究結果跟日本於2015年發表的PHILO研究類似；使用抑凝安也有類似百無凝造成之過度血小板抑制的現象，可能是因爲東亞洲人比白種人多了30-47%活性代謝物。日本於2018年發表的JCS準則8建議，除非有使用保栓通或抑凝安的禁忌症，才建議用百無凝。而如何改善一個月內高血小板反應的問題？北市聯醫仁愛院區心臟內科團隊提出，在傳統阿斯匹靈加保栓通外，加入普達（cilostazol，商品名pletaal）可有效改善PRU過高又不會導致過低的困擾（我們並未把抑凝安納入研究組合）；日本於2014年七月發表的PRASFIT-ACS9研究，提出另一個有效方案，使用1/3劑量的抑凝安來取代保栓通（西方建議劑量為60毫克負荷量，之後每日10毫克；日本建議20毫克負荷量，之後每日3.75毫克），不論對於血小板反應、主要臨床心血管事件或出血機率均略勝於保栓通。目前低劑量的抑凝安是日本使用主流，根據日本急性冠心症J-PCI五萬多人登錄資料，使用抑凝安比率為66.0%，保栓通為19.5%，而百無凝只有0.1%；2018年JCS推薦低劑量抑凝安與保栓通於急性冠心症接受介入治療術後的位階相等。此外，雖然目前歐美心臟學會不建議使用抑凝安於非急性冠心症支架置放術後，然而日本目前醫療界卻常使用低劑量抑凝安於常規穩定性狹心症支架置放術後，根據2014年PROSFIT-elective11與2019年PROSFIT-practice I/II12研究，3個月追蹤主要臨床心血管事件1.4%、出血機率1.1%，與臺灣登錄的資料相比甚至較少（主要臨床心血管事件2.7%、出血機率1.8%）。另外值得一提的是，亞洲患者ST段抬高型心肌梗塞（STEMI）較為常見，而STEMI患者之心導管攝影顯示又以完全性阻塞為主，這是否暗示積極的抗血小板藥物組合比較適用於亞洲人之急性冠心症疾病，或用於作為高心血管風險病患之次級預防（secondary prevention），而非使用於穩定型狹心症接受支架置放之病患？目前仍待更多的研究證據。綜合以上所述，臺灣採用的醫療準則大多以歐美為主，然而歐美與東亞洲人體質存在著差異，就本院研究證據與鄰近國家醫療準則，保栓通的使用還是主流，針對一個月內支架置入或高風險的病患，可以採納日本JCS的建議使用低劑量抑凝安；至於百無凝的使用則須審慎，而且也宜降低使用劑量比較合適，這些建議，可以提供未來國內專家在制定相關準則時參考。

參考資料：

 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presentingwithST-segmentelevationThe Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC).

 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTSThe Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS).

 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction A Report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.

 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery DiseaseA Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.

 Jeong YH"East Asian Paradox": Challenge for the Current Antiplatelet Strategy of"One-Guideline-Fits-All Races"in Acute Coronary Syndrome Current Cardio. Report March 2014,16:485.

 Glenn NL, Jeong YH, Shinya G, Jeffrey LA, Yong H, Jessica LM, Kathryn T, Sidney CS World Heart Federation expert consensus statement on antiplatelet therapy in East Asian patients with ACS or undergoing PCI Nat Rev Cardiol 2014 Oct 26;11(10):597-606.

 Yueh‐Chung Chen, et al. DAPT Plus Cilostazol is Better Than Traditional DAPT or Aspirin Plus Ticagrelor as Elective PCI for Intermediate‐to‐Highly Complex Cases: Prospective, Randomized, PRU‐Based Study in Taiwan American Journal of Cardiovascular Drugs 2018.12.23.

 Kazuo Kimura, et al. JCS 2018 Guideline on Diagnosis and Treatment of Acute Coronary Syndrome Circulation Journal doi:10.1253/circj.CJ-19-0133.

 Saito S, Isshiki T, Kimura T, et al. Efficacy and safety of adjusted-dose prasugrel compared with clopidogrel in Japanese patients with acute coronary syndrome: The PRASFIT-ACS study. Circ J 2014; 78: 1684 -1692. PMID: 24759796.

 Somjot S. Brar, et al. Impact of Platelet Reactivity on Clinical Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention Collaborative Meta-Analysis of Individual Participant Data Journal of the American College of Cardiology Vol 58, issue 19, Nov. 2011.

 Takaaki Isshiki, et al.Prasugrel, a Third-Generation P2Y12 Receptor Antagonist, in Patients With Coronary Artery Disease Undergoing Elective Percutaneous Coronary Intervention Circulation Journal 78(12). October 2014.

 Masato Nakamura, et al Prasugrel for Japanese Patients With Ischemic Heart Disease in Long-Term Clinical Practice (PRASFIT-Practice II) Circulation Journal doi:10.1253/circj.CJ-18-0956.

肝癌誘導（V352I） 比 AURKA野生型- AURKA（WT）更早 更嚴重

國衛院分基所斑馬魚研究成果登上國際期刊 文 李淑慧 2019.12.14利用斑馬魚的高通量藥物篩選平台可由篩選小分子化學物庫鑑定出候選化合物預防肝癌。精準醫學、個人化醫療，能夠協助醫師針對個人量身定做，並在關鍵時刻給予正確藥物，大幅提高療效，早期發現疾病，並透過精準方式早期治療是最新趨勢。國衛院分基所喻秋華博士實驗室以其於研究領域之專業優勢，配合學研界及產業界資源，加上與臨床醫生合作，強化轉譯研究，落實以斑馬魚模式作為研究人類疾病和維護健康的目標。今年，2019，喻秋華博士在衛生福利部(衛福部)「健康醫藥生技前瞻發展計畫」經費支持下，陸續發表利用斑馬魚模式研究AURKA（V352I）突變促進肝癌發生、並利用斑馬魚模式抑制肝癌藥物之研究報告。團隊更致力於篩選降低脂肪肝、緩解先天性肌病等藥物，研究佳績連連。國家衛生研究院分子與基因醫學研究所研究員喻秋華博士特別接受採訪，詳述今年刊登於國際期刊的四個研究及相關計畫，分別為：

一、通過激活斑馬魚中的不同途徑，一種新型AURKA突變體誘導的早發性嚴重肝癌發生大於野生型 極光A激酶（AURKA）是有絲分裂進程中的重要調節劑，在包括肝癌在內的人類癌症中經常過度表達。在癌症患者中發現了許多AURKA突變。在小鼠過表達的野生型Aurka長時間後肝癌的發生率很低。然而，從有過任何突變型AURKA動物模型，突變AURKA介導的肝癌發生的機制仍不清楚。該中心從臨床標本中鑑定出一個新的AURKA突變，其中a.a.352纈氨酸為異亮氨酸（V352I）。通過使用肝臟特異性表達AURKA突變型和AURKA野生型的轉基因魚，AURKA突變型-AURKA（V352I）誘導的肝癌發生比AURKA野生型- AURKA（WT）更早且更嚴重。儘管在AURKA（V352I）和AURKA（WT）轉基因魚中均觀察到脂肪生成酶和脂肪生成因子的表達增加，但與AURKA（WT）相比，AURKA（V352I）在3個月時具有更大的促進纖維化的可能性。此外， AURKA（V352I）突變型轉基因魚中的細胞週期/增殖標誌物的表達水平高於AURKA（WT），這表明AURKA（V352I）突變型可能會加速肝癌進程。此外，發現AURKA（V352I）突變型激活AKT信號並增加核β-catenin，但AURKA（WT）僅激活膜形式的β-catenin，這可能是造成差異的原因。在這項研究中，他們提供了一個新的見解，即AURKA（V352I）突變可能通過與AURKA（WT）不同的途徑激活而促成早期肝癌的發生。這種轉基因魚可作為潛在的精準藥物治療的藥物篩選平台。此成果發表於今年7月份的Cancers (Cancers 2019 Jul 2;11(7))

二、基於基因體學研究飲食誘導肥胖與HBx，Src和p53突變協同作用加速了斑馬魚模型中的肝癌發生 研究肥胖症斑馬魚模式和遺傳因素誘發肝病的分子機制及進行藥物之選擇肥胖症斑馬魚模式。肝癌的主要類型-肝細胞癌與非酒精性脂肪性肝炎，糖尿病和肥胖症有關。以往的研究已經確定了一些遺傳風險因素，如B型肝炎病毒X抗原，SRC致癌基因的過表達和p53抑癌基因的突變;然而，飲食與遺傳風險因子之間的協同作用仍不清楚。為了研究飲食和肝癌發生中遺傳風險因素之間的協同作用，喻秋華博士使用具有四種遺傳背景和過度餵食或高脂飲食誘導肥胖的斑馬魚模型分析特定基因表達及組織病理學變化，與交通大學楊進木教授合作，研究全基因體基因變化。結果表明，過量餵食和高脂飲食可以誘導野生型魚類肥胖和非酒精性脂肪性肝炎。HBx過表達加上p53突變HBx(p53-)；或Src過表達加上p53突變Src(p53-)可增加脂肪生成因子（pparg、srebf1、chrebp），脂肪生成酶（agpat、fasn、pap）和細胞週期相關基因（ccne1、cdk1、cdk2）的表達，且Src(p53-)比HBx(p53-)具更大的影響。在HBx及Src過表達加上p53突變HBx,Src(p53-)三重轉基因斑馬魚中，飲食誘導的肥胖在5個月時有肝細胞癌的形成，並使癌症發病率增加了三倍。四種遺傳背景和過度餵食或高脂飲食誘導肥胖的斑馬魚的肝臟也進行次世代定序及微陣列得到全基因體表現數據。研究團隊開發了一種基因體學數據分析方法，用於分析轉錄體的基因，途徑和生物系統。結果表明，兩個KEGG系統，代謝和遺傳信息處理、脂肪酸代謝、類固醇生物合成和核醣體生成的途徑在肝癌形成中被激活。相反，胰島腺信號傳導途徑，胰島素抗性和p53信號傳導途徑在肝細胞癌中降低。研究結果表明，過度餵食或高脂飲食與遺傳風險因子之間具有協同作用，通過影響脂肪酸代謝和核醣體生成而引起肝癌。此成果發表於今年11月份的Cancers (Cancers 2019 Nov., 11(12):1899)

三、以斑馬魚模式，發展出高通量之藥物篩選平台，篩選出嶄新且更安全的肝癌藥物 肝癌是全球因癌症致死率排名第4的癌症，目前仍未有好的治療策略，亟需開發肝癌的治療藥物。國衛院分基所喻秋華研究員在衛生福利部「健康醫藥生技前瞻發展計畫」經費支持下，致力於斑馬魚研究，以斑馬魚模式，發展藥物篩選平台。利用血管螢光斑馬魚胚胎，建立快速尋找抗血管新生(anti-angiogenesis)的藥物，藉由異種移植將肝癌細胞打入兩天大的斑馬魚胚胎，測試藥物抑制癌細胞增生和轉移的作用。也利用肝臟紅螢光的轉基因斑馬魚胚胎測試肝毒性，及斑馬魚胚胎毒性。可兼具高通量，檢測有效性與高安全性的藥物。此研究以國衛院生藥所蔣維棠與徐祖安博士提供的兩種酪氨酸激酶抑制劑 (419S1及420S1)，與已通過FDA核准的肝癌藥物Sorafenib等三種化合物為研究標的，利用上述平台，分析其治療指數(therapeutic index，即LC50/IC50)。結果顯示，三者都可以抑制血管新生，也都可以有效的抑制癌細胞增生和轉移。419S1有較低的肝毒性及胚胎毒性，且以419S1之治療指數最高。進一步利用具有肝癌之斑馬魚成魚，眼窩注射或口服餵食小分子藥物，確認小分子藥物可抑制肝癌形成。最後與萬芳醫院吳明順醫師合作，將人類肝癌組織細胞植入斑馬魚胚胎，整體而言419S1及420S1抑制病人肝癌細胞增生的能力，皆優於Sorafenib，但具有個人差異性。透過此篩選平台，可以更快速地尋找出既有效又安全的個人化治療肝癌藥物，此成果發表於今年5月份的Cancers (Cancers, 2019 May 28;11(6))

四、以高通量斑馬魚藥物篩選平台從兩千多個小分子化合物篩選出兩種抑制斑馬魚肝癌形成的新型化合物，並證明它們與納米鑽石的結合，進一步降低毒性 使用斑馬魚模型，喻老師實驗室篩選了數百個小分子並鑑定出兩種化合物（LIB1O0078和LIB1O0144）表現出最強的抗血管生成而沒有副作用。通過異種移植試驗，LIB1O0078具有更好的抗增殖能力，LIB1O0144具有更好的抗遷移能力。此外，使用注射化合物到Tg（HBx，src，p53-）肥胖魚肝癌的血液中，喻老師實驗室發現LIB1O0078和LIB1O0144具抗肝癌效應。還檢查了他們的肝毒性，發現LIB1O0078和LIB1O0144的肝毒性低於Sorafenib。使用患者來源的癌症異種移植模型，顯示LIB1O0078和LIB1O0144對於肝癌患者比Sorafenib更有效。納米鑽石具有高生物相容性，螢光和功能性載體的優點，喻老師進一步與慈濟大學張新侯教授合作，將納米鑽石包覆小分子藥物。發現納米鑽石包覆LIB1O0078和LIB1O0144降低了胚胎毒性和肝毒性。此外，使用口服餵食納米鑽石包覆LIB1O0078和LIB1O0144給HBx,src,p53-肥胖肝癌成魚，發現納米鑽石包覆LIB1O0078和LIB1O0144具有更好的抗肝癌效果。研究團隊證明了斑馬魚平台是鑑定新型抗癌藥物的優秀模型。此研究整合了納米技術和生物醫學技術。最終目標是使用患者衍生的癌症異種移植模型，開發肝癌個人化醫療。通過這種快速篩選系統，具有不同遺傳背景的癌症患者可以得到個人化和及時的治療方式。此成果發表於今年10月份的Advanced Therapeutics (Advanced Therapeutics. 2019 Oct., 1900105)。

五、褐藻醣膠通過激活ASGPR / STAT3 / HNF4A軸保護肝細胞免受致癌物的侵害 利用斑馬魚模式來評估褐藻醣膠的幅射保護效果及褐藻醣膠配合放療治療癌症的效果生，並利用GeneTitan的技術來進行全基因組譜分析。喻老師實驗室發現褐藻醣膠藉由受體活化STAT3增加HNF4A轉錄因子重置肝細胞基因調控網路以減低輻射誘導的肝纖維化。以放射線處理(10Gy, 40Gy)可以誘發肝纖維化，而且放療之前使用褐藻醣膠可以減少纖維化。10Gy, 40Gy放射可促進肝纖維化的標誌物hpse, ctgfa表現上升，若放療之前使用褐藻醣膠可有效減少hpse, ctgfa表達。基因組分析分析顯示，放療之前褐藻醣膠使用可促進23個基因(包含 hnf4a，ddah1及hsd11b1高表現)，若這些基因高表現可提高肝癌病人存活率。而HNF4A是驅動基因。10Gy放射之前若先使用褐藻醣膠可以促進hnf4a表現。體外競爭試驗顯示褐藻醣膠可與肝細胞ASGPR1/2受器結合，褐藻糖膠處理增加激活pSTAT3蛋白水平，而且HNF4a promoter上具有STAT3 binding site。10Gy放射之前若先餵食褐藻醣膠可以促進褐藻醣膠受器: asgr表現及促進hnf4a downstream target: tdo2a表現。研究結果為台灣小分子褐藻醣膠降低輻射誘導的纖維化、肝癌提供了證據。目前已經彙整實驗結果並投稿到國際期刊 。

六、利用轉殖基因斑馬魚成魚，測試CD36過度表現是否造成肝功能失常 CD36（也稱為脂肪酸轉移酶（FAT））在肝臟中主要發揮著脂肪酸攝取及結合氧化的低密度脂蛋白等作用，在非病毒性肝炎引發的肝癌患者中發現其基因擴增及表達上升。CD36高表達引起肝癌的作用以及CD36與飲食因子之間的協同作用仍不清楚。使用的CD36轉基因斑馬魚處理不同飲食，目的是了解CD36表達上升會對肝臟造成什麼影響、CD36與飲食因子之間的協同作用，並利用此平台篩選抗脂肪累積和抗肝癌的藥物。總結，研究證明了CD36在脂質體內平衡和肝細胞瘤細胞增殖之間的相互關係，並證明了香椿樹皮提取物及鯽魚水萃物香椿對於降低脂肪肝、抑制肝癌等助益。

七、利用斑馬魚模式研究原肌球蛋白3的新生突變造成先天性肌病 先天性肌病是一種具有遺傳性和臨床異質性的肌肉疾病，其主要特徵為肌肉無力、肌張力減弱、運動發育遲緩。先天性肌病以肌肉切片所見的特徵進行命名。大部分的先天性肌病患者病情是進行性且罕見的，但目前的醫療對於先天性肌病沒有明確的治療方式。此研究與高雄醫學大學校長鐘育志醫師合作，建立了轉基因斑馬魚動物模型，探討TPM3(E151G)和先天性肌病之間的病理關係，研究致病機轉和開發藥物篩選平台。透過使用此斑馬魚模型作為臨床前模型，不僅可以研究TPM3(E151G)突變引起之先天性肌病的致病機制，並為這種罕見的人類遺傳疾病開發個人化的藥物篩選。目前正在進行的研究尚有:鯽魚水萃物及香椿的萃取物對於降低脂肪肝、抑制肝癌等。喻秋華博士表示，斑馬魚為研究遺傳與發育之重要模式動物之外，可進一步做為人類疾病研究的動物模式，並希望更多人能夠了解斑馬魚模式的優點並且得到適合他們的藥物治癒他們的疾病。2017年5月，國衛院臺灣斑馬魚核心設施成立「斑馬魚醫藥健康產學技術平台」，提供一站式服務並發展前瞻技術。為使服務更全面性且多元，2019年5月獲科技部支持，在中研院臺灣斑馬魚核心設施加入後，轉型為「臺灣斑馬魚技術與資源中心」，除了提供以往原有之服務，包含基因敲除魚、基因轉殖魚、藥物篩選及毒性測試等項目，中心亦新增斑馬魚研究所需之各項資源以及相關教育訓練等服務。「臺灣斑馬魚技術與資源中心」可提供各項斑馬魚相關研究平台服務。

NTRK融合基因 抑制劑Vitrakvi 80億美元被 禮來併購

臨床數據亮眼 生華科抗癌新藥加速國際授權 2019-12-13 14:41聯合晚報 記者黃淑惠／台北報導生華科（6492）今天表示，開發中抗癌新藥CX-5461，臨床一期數據正向且有重要進展。已傳出吸引多家國際大藥廠高度興趣和生華科接觸，加速國際授權推動。生華科總經理暨執行長宋台生博士說：「CX-5461是第一個，也是目前全球唯一於人體臨床應用DNA G-4鏈體結構新穎機制的開發中藥物，是下一代DNA損傷修復（DDR）機制藥物。加上CX-5461是First-in-Class新藥，此臨床結果驗證其可應用於具特定基因缺損的癌症病患，將有助加速未來FDA藥證審核及上市後的競爭力。」生華科表示，未經過基因篩選、不同腫瘤類型的病人進入臨床前，都已經接受過化療，標靶藥物、甚至是免疫療法無效，且沒有其他治療藥物選擇的癌末病患，近七成對CX-5461單獨用藥治療都有反應，其中，更有四位病情獲得部分緩解（PR），四位病情穩定（SD）。近年國際生技界成功案例，當屬開發出「一藥治多癌」NTRK融合基因小分子抑制劑Vitrakvi的美國癌症藥物開發公司Loxo Oncology，今年1月以80億美元被美國禮來大藥廠併購，當年Loxo確認NTRK做為生物標記，就是透過一項一期人體臨床早期數據，分析只有一位病情獲得緩解的軟組織肉瘤女性癌症病患，發現其帶有NTRK基因融合，才有接下來聚焦的臨床開發和後來Loxo寫下的成功故事。