2018/6/14 エイチ・ホルスタイン（株）（東京都千代田区）は、"飲む日焼け止め"をコンセプトにしたサプリメント向け食品原料『PhytoflORAL（フィトフローラル）』を新たに発売した。天然の白トマト由来の機能性原料で、白トマトに含まれるカラーレスカロテノイド成分のフィトエンとフィトフルエンを豊富に含んでいるのが特長。フィトエン、フィトフルエンは、紫外線A波（UVA）、紫外線B波（UVB）に吸収域を持つことから、紫外線によって引き起こされる肌ダメージの軽減が期待できるという。また、紫外線照射によって活性化されたチロシナーゼの機能を抑制する作用も確認されており、メラニン産生を阻害することで、シミやしわの対策にも有効なことから、同社では"飲む紫外線対策"や、"飲む日焼け止め"といったキャッチコピーで提案を進めていく。同原料を用いたクリニカル試験では、スキンフォトタイプⅡ（肌の反応がすぐに赤くなり多少黒くなる）の肌状態に分類される20歳から40歳までの22人を対象に、『フィトフローラル』を500mg／日を84日間連用し、光線過敏症検査の1つである最小紅斑量試験を行ったところ、MED（24時間後に皮膚に紅斑を生じさせるのに必要な最小光線量）が60％以上と顕著に上昇することが確認され、皮膚の紫外線耐性の向上に繋がることを確認。『フィトフローラル』については、国内では同社が一足早く化粧品原料として供給を開始しており、既に多くの化粧品メーカーでの採用実績を誇る。今回新たに食品原料の取り扱いをスタートしたことで、化粧品と組み合わせた内外美容でのアプローチとしても有効なことから、積極的に拡販を狙っていく。食品原料は水溶性の粉末タイプで、ソフト・ハードカプセルをはじめ、粉末、顆粒、打錠など幅広い製剤が可能となっている。
Thursday, June 14, 2018
(エーブィエ バイオファーム) 善玉菌、悪玉菌と単純には分けられない！
「腸内フローラ」の真実今、「腸内フローラ」がブームだ。健康情報を扱うテレビ番組などで「便移植」「肥満をもたらす腸内細菌・やせ体質につながる腸内細菌」などについて耳にしたことがある人もいるだろう。今、なぜ腸内フローラなのか、腸内フローラについてどんなことが分かってきているのか。最先端の腸内フローラ研究で注目されている腸内環境研究者・福田真嗣さん（メタジェン代表取締役社長CEO／慶應義塾大学先端生命科学研究所特任准教授）に聞いた。
善玉菌の中には怠け者がいたり、その逆も 私たちの小腸や大腸にはおよそ100兆個もの腸内細菌がすんでいる。すきまなくビッシリと生息している様子が花畑のように見えるため、「腸内フローラ」と呼ばれている。ところで、あなたは腸内フローラについてどれくらい知っているだろうか
ヒトの腸には善玉菌と悪玉菌がいて、善玉菌が多いと腸内環境がよく、悪玉菌が多いと腸内環境が悪い。
ヨーグルトや乳酸菌飲料などを摂取すると、これらの菌が腸に定着して善玉菌が増える。「かつては、善玉菌、悪玉菌、日和見菌の理想的なバランスは２：１：７で、善玉菌が悪玉菌を抑えているのが健康的な状態といわれていました。しかし、科学の進歩により、これまで善玉菌とされていたものの中にも働きの悪い怠け者の菌がいたり、逆に悪玉菌や日和見菌の中によい働きをする菌がいたりすることが分かってきたのです」（福田さん） つまり、乳酸菌だから善玉、これまで悪玉菌に分類されていたクロストリジウムだから悪玉とは一概には分けられなくなってきたのだ。こうしたことが分かったのは、分析テクノロジーの進歩により、遺伝子レベルや代謝物質レベルで腸内環境を詳しく調べられるようになったためだという。人間に例えるなら、「かつては、日本人、アメリカ人、中国人くらいにしか分類できなかったものが、日本人で、関東に住んでいる鈴木さん、さらに鈴木さんの家族のお父さん、お母さん、子どもに分類できるほどの違いです」と福田さん。「家族でも性格は違いますよね。それと同じで、腸内細菌も同じ名前の種でも個性がある。同じクロストリジウムでも、毒素を作るまさに悪玉もいれば、大腸炎を抑制する免疫細胞の分化を促す酪酸を産生する種もいることが分かってきたのです。さらに、腸内細菌が作り出す代謝物質を調べることができるようになり、腸内細菌の機能が細分化されるようになりました」そうした研究が進むにつれ、腸内フローラを構成する腸内細菌の種類や割合が、人によってかなり違うことも分かってきた。どういうことだろうか！
(エーブィエ バイオファーム) 透析中ってどんな症状が現れる….
透析中ってどんな症状が現れるのその原因とは健康な人の腎臓は、24時間休まず働いていますが、血液透析では通常、1回4時間を週3回治療が行われます。血液透析では、短時間の間に補正を行うため、透析中にはいろいろな自覚症状や他覚症状（客観的にとらえることができる症状）が出現しやすくなっています。今回は、透析中に起こる症状とその原因についてご説明していきます。
不均衡症候群とは 不均衡症候群は、体がまだ血液透析に慣れていない透析導入期によくみられます。血液中の老廃物が血液透析を行うことで急激に除去されてきれいになります。しかし、脳の中の老廃物は除去されにくく、除去されるのに時間がかかるために、透析直後では血液と脳の間にアンバランスが生じてしまいます。そのため、脳の中の老廃物を薄めようとして脳は水をどんどん吸収することで、脳がむくみ、脳の内圧が高くなることが原因で頭痛、吐き気、気分不良などの症状が引き起こされます。症状は、透析後半から終了後12時間以内に起こります。軽度～中等度の不均衡症候群では、頭痛、吐き気、嘔吐、血圧変動（上昇または低下）などを認めます。しかし、ひどくなるとけいれんや意識障害を認めることもあります。体が透析に慣れていけば徐々に起こりにくくなります。最近では、透析技術や器具の開発により不均衡症候群を起こす患者さんはかなり少なくなっています。不均衡症候群の症状が透析直後に生じた場合は、小さな膜面積のダイアライザーを使用し、血流量や透析液流量を下げ、透析時間を短くして透析効率を抑えた透析を頻回に行い、少しずつ段階的に尿毒素を除去して良くことで予防することができます。それ以外で生じた場合には逆に時間をかけてゆっくりと透析を行うことが有効です。緩やかな透析を行うには、水分や塩分、タンパク制限を守ることが大切です。
(エーブィエ バイオファーム) 食べるならミルクよりダーク チョコで視覚改善
ダークは視力とコントラスト感度の改善度が大 これまでの研究で、ダークチョコレートは、血流や気分、認知機能を改善させることが示されている。しかし、視覚にどういった影響を及ぼすかについてはほとんど分かっていない。そこで研究グループは、チョコレートを食べた後に生じる視覚への短期的な影響を、ダークとミルクの2種類のチョコレートで比較した。眼の病気がない男女30人（男性9人、平均年齢26歳）に、まずダークかミルクどちらか一方のチョコレートバーを食べてもらい、1時間45分後に視力とコントラスト感度を測定。その後、少なくとも72時間空けて、もう一方のチョコレートバーを食べてもらい、同様の測定を行い、これらのデータから視覚を評価した。コントラスト感度とは、視覚を評価するための指標の一つで、微妙な濃淡の違いを判別する能力を指す。その結果、視力は、ミルクチョコレートに比べてダークチョコレートを食べた後、わずかに改善した。コントラスト感度も、ミルクチョコレートよりダークチョコレートを食べた後の方が改善していた。視力検査およびコントラスト感度検査の結果を合わせた総合スコアでは、ミルクチョコレートと比較してダークチョコレートを食べた後に明らかな改善が見られた。研究グループは、「摂取2時間後のコントラスト感度および視力は、ミルクチョコレートバーよりダークチョコレートバーで明らかに良好だった。これは、ダークチョコレート中に含まれるポリフェノールによる血流の増加によってもたらされるものかもしれない」と推察。加えて、「こうした効果の持続時間や実生活への影響については、さらなる研究が必要だ」とコメントした。
(エーブィエ バイオファーム) 患者より医師重視、情報公開に消極的な製薬企業
2018年6月12日 6時10分 JBpressジャーナリズムNGO「ワセダクロニクル」の新シリーズ「製薬マネーと医師」が始まった（http://www.wasedachronicle.org/articles/docyens/e2/）。製薬企業の業界団体「日本製薬工業協会（以下、製薬協）」に加盟する71社が、2016年度に医師に支払った講師謝金やコンサルタント料266億円を対象とした大規模な調査である。調査は、ワセダクロニクルと医療ガバナンス研究所がタッグを組んで行われ、私も関わった。中心となったのは、ワセダクロニクルの編集長の渡辺周さんである。しかし、朝日新聞に限らず、多くの大手新聞社は、近年発行部数や広告料の減少に喘いでおり、広告主である製薬会社のあり方を追及するような調査報道が難しくなっているのだという。そのため、ジャーナリズムを追求するために自らが立ち上げたワセダクロニクルにおいて、製薬マネーを取り上げることは、渡辺さんの悲願だった。実は、製薬企業と医師の関係は、国際的にも非常に高い関心を集めている領域である。最大の理由は、製薬企業から医師間への金銭供与が、潜在的に患者の健康やウェルビーイングを損ねる可能性が徐々に明らかとなってきたことである。もちろん、製薬企業から金銭を受け取ること自体は誹りを受けることではない。しかし、このような形での金銭供与は、薬剤処方をはじめとする診療行為（DeJong et al., 2016）やガイドラインの策定（Choudhry et al., 2002）、学会などにおける学術活動（Rothman et al., 2009）、医学雑誌の編集作業（Liu et al. 2017）などを介して、製薬企業を利する可能性があると指摘されている。加えて、過去、製薬企業と医師の行き過ぎた関係は、繰り返し研究不正の温床となってきた。実際、日本においても、2000年代後半から2010年代前半にかけてメディアを賑わしたディオバン事件の記憶は新しい。そのような失敗を反省し、製薬企業は医師への支払い額を、医師は製薬企業への利益相反を、公に申告することで、その関係性の正当性を担保しているのである。現在、このような情報公開の先端を走っているのは米国である。同国においては、2010年に「Physician Payments Sunshine Acts（サンシャイン法）」が制定され、製薬会社から医師に支払われた金銭の公開が、2014年9月から開始された（公開されたデータは2012年分より）。特筆すべき点は、ホームページ（https://openpaymentsdata.cms.gov/）の閲覧性の高さである。
情報公開の進む米国、後れる日本ホームページの検索欄に、該当する医師の名前を入力するだけで、当該医師が、製薬企業や医療機器メーカーから受領した金銭の総額、さらに、関連企業の株の所持といった情報を簡単に確認できる。ぜひ一度ホームページを訪問して、ユーザーフレンドリーなプラットフォームを体感してほしい。このような情報公開の姿勢の根底にあるのは、「主治医と製薬企業の関係を一般の国民が分かるようにする」という極めて明快なコンセプトである。また、データの2次利用も簡便であり、その解析により、すでに多くの研究が、名だたる医学雑誌に発表されている。最近、私はこの問題に取り組んでいる米国の著名な医師に話を聞く機会があった。彼は、「すべての医師は、望んで製薬企業との関係をチェックされるべきだ」と語っていた。医師自らが自分の行動を律しようとする「Professional autonomy」のあるべき姿と感じられた。では、日本はどうか。実は、日本においては、サンシャイン法の実施に先駆けて、2012年に、製薬企業から医師に支払われる金銭データの公開が開始された。これは、製薬協が中心となって策定された「企業活動と医療機関等の関係の透明性ガイドライン」のもとに発展した流れである。しかし当時、画期的と見なされた同ガイドラインには、問題点が多い。最大の問題は、「誰に向けて、なぜ、このような情報を公開しているのか」という視点が、多くの製薬企業において欠けていることである。実は、一般の人が医師の支払い情報にアクセスすることを難しくするために、製薬企業は様々な「創意工夫」を凝らしている。多くの企業が、薬剤を使用する国民ではなく自らの取引相手であり薬剤の処方権限を持っている医者の方を向いて仕事をしている。このため、どうしても情報公開に後ろ向きにならざるを得ないのだ。それぞれの製薬企業が医師への支払い情報を公開しているウエブページには、製薬協の以下のウエブページ（http://www.jpma.or.jp/tomeisei/guideline/2016.html）から飛ぶことができる。
望む情報になかなかたどり着けない日本 しかし、望む情報に辿りつくのは決して容易ではない。具体的な例として、第一三共について説明したい。同社は、2016年度の国内医療用医薬品売上額が第1位であった日本を代表する製薬企業である。また、製薬協のガイドラインの中で医師への謝礼に該当するC項目「原稿執筆料等」の支払い額は20.2億円に達し、同年の1位であった。以下のURLをクリックいただければ、第一三共の情報公開ページに進むことができる。「医療機関等への支払いについて」というページの一番下に、目立たないように存在する「企業活動と医療機関等への資金提供に関する情報」というアイコンを押すと、目的とするページに進むことができる。そこには驚くべき文言が並ぶ。以下、実際の言葉を引用する。本ウエブサイトの利用に際し、次の行為を禁止します。違反行為が認められた場合は、情報提供の制限・その他の措置を取らせていただく場合があります。・ 本ウエブサイトに記載のある医療機関等または当社グループに不利益もしくは損害を与える行為、またはその恐れのある行為・ 本ウエブサイトに記載のある医療機関等または当社グループの名誉もしくは信用を毀損する行為・ 本ウエブサイトで得られた情報を営利目的で利用する行為・ 本ウエブサイトに記載された内容を無断で転載・転用する行為・ 法令等・公序良俗に反する行為、またはその恐れのある行為・ その他、当社グループが不適切と判断する行為
個人情報の入力を求められる 薬剤費の大半が公的保険によって賄われていることを考慮すると、製薬企業から医師への支払い情報は、公益性の高い情報と言える。そのため、「営利目的での利用」を禁じるのは理解できるとしても、具体例も挙げることなく、「当社グループが不適切と判断する行為」を禁じるのは、情報公開の姿勢として、疑問を感じる。また、「無断で転載・転用する行為」を禁じるとあるが、このような論理がまかり通れば、実際に公開されている情報が正しいかどうかを確認することも難しい。ただ、これらの文言に同意し、勇気を持って次のページに進むアイコンを押したとしても、そこに記載されているのは、C項目「原稿執筆料等」とそのサブカテゴリーの総額のみである。医師個人への具体的な支払い額を閲覧するには、個別の申請を必要とする。専用のフォームに、申請者自らの氏名や会社名、住所、電話番号といった情報を入力し、申請を行う。その後、第一三共での審査を経て、ようやく個別の医師への支払額を確認することができる。もちろん情報は閲覧するのみであり、ダウンロードや印刷はできないように設計されている。加えて、医師や施設名の名前、金額といった具体的な情報は、「画像」に加工されており、文字としては認識できない。さらに、検索機能は極めて貧弱であり、目的とする医師の情報にたどり着くには、何十もあるウエブページを一つひとつめくっていくほかない。なお、第一三共に限らず、大多数の製薬企業は、C項目の情報公開に対して同様の姿勢で望んでいる。
不適切な公開データを集計し直す そのため、一個人が、一つひとつの製薬企業が公開している情報を集計して、自分の主治医と製薬企業との関係の全貌を把握することは実質不可能である。そもそも、前述の但し書きにおいて、そのような行為は、「固く禁じられている」わけだ。ワセダクロニクルに出入りする学生さん方は、このように、不親切な形で公開されているデータを、一つひとつ集計可能なデータに直していった。ダウンロードができない形式で公開されている場合はスクリーンショットを用いて保存した後、OCR機能を用いて文字に変換した。20万件を超える膨大なデータであり、当然正確に文字に変換されない箇所も存在する。そのような誤変換は一つひとつ修正していった。まさに気が遠くなるような作業である。学生さんが当時を振り返りながら、辟易しながら語っていた。「最初からもう少し使いやすい形で情報公開をしてくれればいいのに」。まさに、その通りだと思う。何が障壁になっているのだろうか。製薬企業の側からしてみれば、彼らが公開しているのは医師の個人情報であり、その使用を制限するのは当然であるという反論がなされるかもしれない。しかし、このような形での情報公開を行うことを前提に、勉強会の講師や原稿の執筆といった仕事を依頼し、一方で、情報公開に同意しない医師とはお付き合いしなければいいのではないだろうか。現代社会においては、医薬品の有効性や副作用といった情報に容易にアクセスすることが可能である。再現可能な効能があり、患者にメリットがある薬剤であれば、立場ある方々にわざわざ依頼して宣伝を行わなくとも、多くの善意ある医師は、処方するはずである。また、医師の責任も大きい。医師が持つ処方権は極めて強い権限である。前述の米国の医師の言葉にもあったが、私たちは、製薬企業と自らの関係を進んでチェックされるべきである。医療費の大半は国民皆保険制度によって支払われており、その費用を負担するのは国民である。製薬企業と医師が適切な関係を結ぶうえで、情報公開に対しての医師の考え方も変わっていく必要があるだろう。ワセダクロニクルの新シリーズ「製薬マネーと医師」は始まったばかりである。私たちも独自の視点でこの問題に切り込んでいきたいと考えている。
参照
Choudhry et al. (2002) Relationships between authors of clinical practice guidelines and the pharmaceutical industry. JAMA 287: 612-7.
Delong et al. (2016) Pharmaceutical industry-sponsored meals and physician prescribing patterns for medicare beneficiaries. JAMA Intern Med 175:1114-22.
Liu et al. (2017) Payments by US pharmaceutical and medical device manufacturers to US medical journals: retrospective observational study 359:j4619.
Rothman DJ et al. (2009) Professional medical associations and their relationships with industry. JAMA 301:1367-72.筆者：尾崎 章彦
失敗率超高 藥物靶點: amyloid β-protein，Aβ/BAC/ IGF-1R/ 11β-HSD1/ GPR119/ CETP抑制劑
中藥注射劑 再增一增加警示語: 丹參注射液、注射用丹參（凍幹）、丹參滴注液
剛剛！國家藥監發佈，又一中藥注射劑禁止新生兒、嬰幼兒使用 藥智精英俱樂部 根據藥品不良反應評估結果，為進一步保障公眾用藥安全，國家藥品監督管理局決定對丹參注射劑〔丹參注射液、注射用丹參（凍幹）、丹參滴注液〕說明書增加警示語，並對【不良反應】、【禁忌】和【注意事項】項進行修訂。現將有關事項公告如下：
一、所有丹參注射劑生產企業均應依據《藥品註冊管理辦法》等有關規定，按照丹參注射劑說明書修訂要求（見附件），提出修訂說明書的補充申請，於2018年8月15日前報省級食品藥品監管部門備案。修訂內容涉及藥品標籤的，應當一併進行修訂；說明書及標籤其他內容應當與原批准內容一致。在補充申請備案後6個月內對已出廠的藥品說明書及標籤予以更換。各丹參注射劑生產企業應當對新增不良反應發生機制開展深入研究，採取有效措施做好丹參注射劑使用和安全性問題的宣傳培訓，指導醫師合理用藥。
二、臨床醫師應當仔細閱讀丹參注射劑說明書的修訂內容，在選擇用藥時，應當根據新修訂說明書進行充分的效益/風險分析。
三、患者應嚴格遵醫囑用藥，用藥前應當仔細閱讀丹參注射劑說明書。特此公告。附件：丹參注射劑說明書修訂要求 國家藥品監督管理局 2018年6月7日附件
丹參注射劑說明書修訂要求 一、應增加警示語，內容應包括：本品不良反應可見嚴重過敏反應（包括過敏性休克），應在有搶救條件的醫療機構使用，使用者應接受過相關搶救培訓，用藥後出現過敏反應或其他嚴重不良反應須立即停藥並及時救治。二、【不良反應】項應當包括：過敏反應：皮膚潮紅或蒼白、皮疹、瘙癢、寒戰、喉頭水腫、呼吸困難、心悸、紫紺、血壓下降甚至休克等。皮膚及其附件：皮疹（包括紅斑、丘疹、風團等）、瘙癢、多汗、局部皮膚反應等。全身性反應：畏寒、寒戰、發熱甚至高熱、乏力、身痛、面色蒼白、水腫、過敏性休克等。呼吸系統：咳嗽、咽喉不適、胸悶、憋氣、呼吸困難等。心血管系統：心悸、胸悶、憋氣、紫紺、心律失常、血壓升高或下降等。消化系統：噁心、嘔吐、腹痛、腹脹、口乾等。精神及神經系統：頭暈、頭痛、抽搐、震顫、局部或周身麻木等。用藥部位：潮紅、疼痛、紫癜等。其他：視覺異常、面部不適等。三、【禁忌】項應當包括：1．對本類藥物過敏或有嚴重不良反應病史者禁用。2．新生兒、嬰幼兒、孕婦禁用。3．有出血傾向者禁用。四、【注意事項】項應當包括：1．本品不良反應可見嚴重過敏反應（包括過敏性休克），應在有搶救條件的醫療機構使用，使用者應接受過相關搶救培訓，用藥後出現過敏反應或其他嚴重不良反應須立即停藥並及時救治。2．嚴格掌握功能主治、辨證用藥。嚴格按照藥品說明書規定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。3．嚴格掌握用法用量。按照藥品說明書推薦劑量及要求用藥，嚴格控制滴注速度和用藥劑量。尤其注意不超劑量、過快滴注和長期連續用藥。4．嚴禁混合配伍，謹慎聯合用藥。本品應單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。如確需聯合使用其他藥品時，應謹慎考慮與本品的間隔時間以及藥物相互作用等問題，輸注兩種藥物之間須以適量稀釋液對輸液管道進行沖洗。5．用藥前應仔細詢問患者情況、用藥史和過敏史。過敏體質者、對有其他藥物過敏史者、肝腎功能異常患者、老人等特殊人群以及初次使用中藥注射劑的患者應慎重使用，如確需使用，應加強監測。6．加強用藥監護。用藥過程中，應密切觀察用藥反應，特別是開始30分鐘，發現異常，立即停藥，積極救治。7．本品不宜與中藥藜蘆及其製劑同時使用。8．本品為純中藥製劑，保存不當可能會影響品質，若發現溶液出現混濁、沉澱、變色、漏氣或瓶身細微破裂者，均不能使用。新聞來源：國家藥品監督管理局
葯監局 接連對中藥注射劑「開刀」!!
雙黃連注射劑不良反應頻發 國家葯監局:標註禁用人群 北京新浪網 (2018-06-12)每經記者 陳星每經編輯 任芷霓6月11日，國家藥品監督管理局（以下簡稱國家葯監局）發文稱，為進一步保障公眾用藥安全，決定對雙黃連注射劑說明書增加警示語，並禁止4周歲及以下兒童、孕婦使用該產品。此前，雙黃連注射液已經屢次發生重大不良反應事件。而雙黃連注射液也不是第一個被限制使用的中藥注射劑。 12日，鼎臣醫藥諮詢創始人史立臣對《每日經濟新聞》記者表示，過去我國中藥注射劑審批註冊流程完全按照中成藥標準進行，其安全性與有效性沒有經過臨床試驗驗證，就有暴露問題的可能。
中藥製劑監管日趨嚴格 近來，國家葯監局接連對中藥注射劑「開刀」。繼柴胡注射液被禁用於兒童後，國家葯監局於6月11日發文稱，根據藥品不良反應評估結果，為進一步保障公眾用藥安全，決定對雙黃連注射劑（雙黃連注射液、注射用雙黃連<凍幹>、雙黃連粉針劑）說明書增加警示語，並對不良反應等事項進行修訂。按照修訂細則，雙黃連注射劑被要求增加警示語「本品不良反應包括過敏性休克」等，4周歲及以下兒童、孕婦嚴禁使用該注射液。《每日經濟新聞》記者在國家葯監局網站查詢發現，目前「雙黃連注射液」「注射用雙黃連（凍幹）」有16條批文，涉及10餘家生產廠商，包括哈葯三精、神威葯業及山西太行葯業等。值得注意的是，在本次明確限制雙黃連注射劑使用範圍之前，相關部門在2017年版國家醫保目錄中已經將絕大部分中藥注射劑限制在二級以上醫院中使用，而雙黃連注射液、注射用雙黃連（凍幹）就被劃定為醫保乙類，限二級及以上醫療機構重症患者使用。在政策出臺之前，雙黃連注射液就曾屢次發生重大不良反應事件。2009年，黑龍江烏蘇裡江製藥有限公司佳木斯分公司及黑龍江多多葯業有限公司生產的雙黃連注射液先後發生重大不良事件，並有死亡病例報告。國家葯監局數據顯示，2014年，全國藥品不良反應監測網路共收到中藥注射劑報告12.7萬例次，高於總體報告增長率。其中，雙黃連注射劑居於中藥注射劑不良反應報告數量排名前十位。數據顯示，2016年中藥不良反應/事件報告中，注射劑和口服製劑所佔比例分別53.7%和38.6%，注射劑的佔比較2015年的51.3%有所上升。史立臣對《每日經濟新聞》記者表示，如果現下啟動對中藥注射劑的臨床試驗，一是企業成本過大，二是現有一些中藥注射劑不一定能順利通過。
中藥注射劑增長乏力 公開資料顯示，在雙黃連注射液之前，已經有柴胡注射液、紅花注射液等多種常見中藥注射液被責令修改說明書，註明兒童禁用或慎用，且至少有45種中藥注射劑臨床使用受限，或被責令標註慎用、禁用人群。今年6月8日，國家葯監局發佈的《2017年度藥品檢查報告》顯示，在2017年對38家中藥類生產企業的飛行檢查中，有29家企業不符合相關要求，其中21家企業被收回藥品GMP證書。在此背景下，中共中央辦公廳、國務院辦公廳在去年10月印發《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，提出要嚴格藥品注射劑審評審批，根據藥品科學進步情況，對已上市藥品注射劑進行再評價，力爭用5至10年左右時間基本完成。同年12月，原國家食品藥品監督管理總局藥品評審中心對化葯注射劑一致性評價的細則進行了具體規定。今年3月，原國家食葯監總局又指出，2018年重點開展的工作內容包括研究啟動中藥注射劑再評價工作，制定再評價技術指導原則。 在國家醫保控費壓力持續、醫療機構加大對輔助用藥監控等情況下，國內許多中藥注射劑產品銷量大幅萎縮。中國醫藥健康資訊平臺米內網數據顯示，2017年上半年，康艾注射液、喜炎平注射液等中藥注射劑TOP 10產品在重點城市公立醫院中成藥終端銷售額合計接近30億元，但最近幾年這10個中藥注射劑的增長率都不約而同地出現下滑，2015年一度出現4個產品增長率為負值的情況，2016年稍微回暖，但勢頭已大不如前。史立臣認為，在目前的政策背景下，將中藥注射劑改為口服用藥、霧化吸收和直腸給葯三種方式應該是行業的大趨勢所在。
中國疫苗起飛 (華蘭生物&長春長生生物)疫苗審批 快車道: 四價流感疫苗 & 九價子宮頸癌疫苗
四價流感疫苗獲批入市：流感疫苗市場格局生變 北京新浪網 (2018-06-14 02:59) 本報記者 唐唯珂 廣州報導疫苗審批進入快車道，繼九價宮頸癌疫苗「火箭速度」審批入市之後，四價流感疫苗也正式獲批。6月13日，華蘭生物發佈公告，公司控股子公司華蘭生物疫苗有限公司取得四價流感病毒裂解疫苗的生產文號、新葯證書及 GMP證書、藥品批准文號，四價流感病毒裂解疫苗可正式生產和銷售。此前，國家藥品監督管理局官網6月8日發佈消息稱，除華蘭生物，長春長生生物的四價流感病毒裂解疫苗的生產註冊申請也已正式獲批。兩家公司的四價流感疫苗從進入審評到獲批上市耗時不足一年。6月12日，長生生物也發佈公告稱，成為國內首批獲得四價流感病毒裂解疫苗生產註冊申請批准的企業。另據相關數據顯示，目前國內布局四價流感病毒裂解疫苗新葯的企業多達14家，這些企業產品後續也將陸續獲批進入市場。長春高新子公司長春百克研發的鼻噴凍幹流感疫苗也已被納入優先審評名單，預計今年年底前獲批，因其疫苗有依從性優勢，更加適用於兒童接種。疫苗獲批加速，對相關企業無疑將產生積極影響，此前獲得默沙東九價HPV疫苗在中國獨家代理權的智飛生物，股價強勢拉升。流感疫苗在國內公眾認知程度和接受度更廣。
四價疫苗明顯優於三價 根據華蘭生物公告顯示，此次獲批上市的四價流感病毒裂解疫苗除包含普通三價流感疫苗的A1、A3、BV型病毒外，還包含BY型流感病毒，這也是2017至2018年我國流感季流行的主要病毒株。疫苗用於預防3歲及以上人群流感病毒的感染。這是我國首個上市的四價流感疫苗，此前我國市場上的流感疫苗均為三價流感疫苗。新疫苗通過採用世界衛生組織推薦的流行毒株，經過雞胚孵化培養收穫病毒，結合滅活疫苗生產工藝製備而成。根據 2018 年 2月22日世界衛生組織發佈的 2018-2019年度北半球季節性流感疫苗推薦組分，四價流感病毒裂解疫苗包含甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Yamagata系（By）、乙型Victoria系（Bv）四種流感病毒抗原成分，三價流感病毒裂解疫苗包含甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Victoria系（Bv）三種流感病毒抗原成分，不包括乙型Yamagata系（By）流感病毒抗原成分。四價流感病毒裂解疫苗包含上述兩種甲型和兩種乙型共四種流感病毒抗原成分，可涵蓋更多的流感流行型別，將有效預防和控制流感疫情。6月13日，記者向廣州某知名私立醫院工作人員諮詢，何時能接種四價流感疫苗，其表示，一般疫苗的接種時間集中在秋季的9-10月份，建議每年注射，目前並無流感疫苗接受預約，尚不清楚今年具體四價流感疫苗進入市場的時間。「流感病毒的流行毒株可能每年都在變。疫苗會針對當年的流行毒株進行研製。有監測數據表明，流感病毒抗體大概只能維持一年左右的時間。每年都打，才能持續獲得免疫力。」上海交通大學附屬兒童醫院特診部主任車大鈿向記者表示。此次華蘭生物和長生生物搶先布局四價流感疫苗市場，佔據有利市場地位。四價流感疫苗對三價流感疫苗有較強替代性（免疫型全覆蓋），四價流感疫苗上市后，流感疫苗市場競爭格局，有望從之前十幾家激烈競爭格局演變為2-3家企業較為寬鬆的市場競爭格局。
流感疫苗市場空間大 近年來隨著公眾流感預防意識的提升，《流感下的北京中年》等文章在社交平台上的廣泛傳播，以及多年來流感持續爆發，引發公眾對健康生活的關注度增加，流感疫苗接種普及也因此有了更堅實的群眾基礎。四價流感疫苗尚處在初放開階段，市場潛力巨大。2017年12月和2018年3月，流感報告發病數接近61萬人，相比去年同期增長400%。而與之形成對比的是，我國接種流感疫苗接種率遠落後於發達國家，市場發展空間較大。根據美國疾病預防控制中心（CDC）公佈的數據，在2013-2018年，各年齡段在流感季前期和末期的疫苗接種率維持了穩定態勢，全年齡段接種率接近40%。2017-2018流感季全美大約會接種1.51至1.66億支流感疫苗，生產商估計其中1.19億支為四價疫苗，佔比超過70%，表明四價疫苗在美國已佔據主流。EvaluatePharma機構預測，到2025年流感疫苗規模將達到50億美元，其中賽諾菲將憑藉其Fluzone系列疫苗獨佔鰲頭。據中國疾病預防控制中心數據顯示，我國流感疫苗實際接種率不到2%。另據數據顯示，2017年我國流感疫苗批簽發數量為2895萬劑，均為三價流感疫苗。而目前多個市區正陸續開展重點人群流感疫苗免費接種政策，同時有地區正在探索疫苗接種的醫保個人賬戶支付，或將助力覆蓋率提升。樂觀估計，全人群接種率可達12%，流感疫苗整體市場規模超過150億元。此前，華蘭生物公告顯示，目前疫苗公司具備年產3000萬人份四價流感疫苗的生產能力，若產品順利獲批，疫苗公司將儘快安排生產，對公司2018年度經營業績產生積極影響。6月13日，華蘭生物方面對21世紀經濟報導記者表示，如果審批流程順利，按預期，有望趕上今年疫苗注射期。對此，國金證券表示，由於四季度是流感接種高峰，預計此次疫苗獲批，將對華蘭生物公司全年業績產生積極影響。如果2018、2019年實現四價流感疫苗銷售700萬支、900萬支（即四價流感疫苗成為公司流感疫苗主要品種），定價在100元左右，預計2018、2019年四價流感疫苗可分別貢獻歸屬母凈利潤2.36億元和3.04億元。
(D安德森癌症中心) 張玉蛟教授: 晚期腎癌用了十年標準治療 未必正確!!!
【ASCO第壹現場】專訪張玉蛟教授，談免疫治療與放免結合遠景 中國醫學論壇報今日腫瘤當地時間2018年6月1~5日，第54屆美國臨床腫瘤學會（ASCO®）年在美國芝加哥完美收官。本屆年會的主題為"傳遞新知：拓展精准醫學疆域（Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine）"，現任美國臨床腫瘤學會主席、達納-法伯癌症研究所Bruce E. Johnson教授將其詮釋為"聚焦於讓精准醫學成為現實，通過推動進步和延伸觸角，讓每一位患者都有機會從中獲益"。《中國醫學論壇報》記者親赴會議現場，攜手參會的中國專家代表團，第一時間為您傳遞現場之聲，敬請關注！今年的ASCO是"肺癌大年"，無論是治療理念革新還是頻頻"亮劍"的新藥都使肺癌工作者振奮不已。我們不禁要問，放療這柄"利劍"在免疫治療時代中應該如何使用才能發揮最大價值《中國醫學論壇報》（以下簡稱《論壇報》）特邀國際知名胸部腫瘤放療專家、MD安德森癌症中心胸部放射腫瘤科和立體定向放射科主任張玉蛟（Joe Y. Chang）教授接受專訪，分享本次ASCO收穫、展望放療與免疫治療"雙劍合璧"的研究遠景。
《論壇報》：今年的ASCO有哪些您關注的令人激動的免疫治療的結果給您帶來了哪些肺癌領域的治療進展的思考張玉蛟教授：今年最大的一個發展就是，免疫治療在Ⅳ期肺癌中的應用，從原來的二線治療全面"撲進"了一線治療。去年只有滿足PD-L1表達高於50%的患者可以使用一線治療，而今年，對於PD-1表達低的、甚至陰性的患者，都能用免疫治療，聯合或不聯合放化療同步。因此，使得幾乎所有的Ⅳ期肺癌患者，不管他們的PD-1表達情況，還是其病理類型是鱗癌或非鱗癌，除了那些有EGFR（表皮生長因數受體）突變的患者外，幾乎都能找到免疫治療的指征，而這幾乎打破了過去幾十年Ⅳ期肺癌只能使用化療的傳統，是非常令人激動的，因為它提示了兩點：一個是效果更好了，再一個是患者的承受能力增強了，這一點是非常大的進步。第二點，免疫治療的研究不僅在Ⅳ期肺癌中，現在也擴大到Ⅲ期肺癌中。如去年底的PACIFIC研究顯示，Ⅲ期肺癌同步放化療之後，聯合免疫治療，也能顯著提高無病生存期。而今年，就在一個星期之前的報導也指出，不僅是無進展生存期增加了，其總生存率也增加了。因此，在Ⅲ期肺癌當中，從化療角度，以及從放療增加劑量的角度，在我們研究了十幾年後，歷史上第一次出現了一個如此"神奇"的藥能夠使總體生存延長了，這令我們腫瘤專科人士特別高興。第三點，今年開始人們對免疫治療的研究逐漸從Ⅳ期肺癌轉移到早中期肺癌，剛才提到了Ⅲ期肺癌，還有Ⅰ期肺癌，現在已有好些研究在進行，包括我在大會上報導的，將早期不能手術切除的肺癌隨機分為兩組：一組行放射外科治療，這也是標準治療；另一組行放射外科聯合同步nivolumab的免疫治療2~3個月。目前研究已有40個患者入組，這也將會成為一種研究趨勢。現在越來越多的資料顯示，免疫治療在Ⅳ期肺癌中的療效顯著，那麼推測它在早期肺癌的療效應該比在Ⅳ期肺癌中更優，因此逐漸推廣使用範圍到早期肺癌，同時人們更加強調一些指標，如PD-L1或腫瘤突變負荷（TMB）等的應用，相信將來免疫治療在早中晚期肺癌的應用都能有很大的發展。
《論壇報》：免疫治療和放療結合的這個領域有什麼特殊值得關注的，或值得思考的張玉蛟教授：去年人們對接受過免疫治療的Ⅳ期肺癌患者進行亞組分析，其中接受過放療的患者的生存比沒接受過的患者要好，而去年底的PACIFIC研究也證實了在Ⅲ期肺癌中同步放化療後聯合免疫治療能增加療效，這些都直接或間接提示了放療在免疫治療中的重要作用。今年也有關於放療聯合免疫治療的課題在發表，其中一個是對Ⅳ期肺癌進行的隨機的Ⅱ期研究：先進行放療，然後聯合或不聯合免疫治療。其中Ⅳ期肺癌患者的放療劑量是24 Gy/3 F/8 Gy。據資料顯示，反應率和無疾病進展率都翻了倍；儘管如此，卻沒有達到統計學上的P＜0.05，因此只能說提示放療有一定的潛力，但從這個角度仍對我們有啟示。放療和免疫治療，兩者都具有傾向性，但是我們需要繼續研究如何進行優化，包括兩者的先後順序以及放療的劑量大小。24 Gy/3 F/8 Gy並不是一個殺傷性級別的大劑量，我們是需要殺傷性的劑量還是只照射單一腫瘤、僅靠放療遠端效應來提高效果哪個才是最優化的這些都是需要討論的問題，相信在將來的研究中都會得到闡述。在Ⅳ期肺癌中的療效顯著，那麼推測它在早期肺癌的療效應該比在Ⅳ期肺癌中更優，因此逐漸推廣使用範圍到早期肺癌，同時人們更加強調一些指標，如PD-L1或腫瘤突變負荷（TMB）等的應用，相信將來免疫治療在早中晚期肺癌的應用都能有很大的發展。
《論壇報》：您是ASCO的常客，每年都會出現在會場，請您分享一下今年ASCO有哪些您覺得很有趣的研究結果張玉蛟教授：其中一個，眾所周知，晚期腎癌在過去幾十年裡都是先手術切除原發灶，然後聯合系統性治療，包括IL-2的免疫治療，及到現在的其他種類的免疫治療或靶向治療。大部分患者都先行原發灶切除已成為一個標準。而這次的一個隨機的上千人的研究結果顯示，Ⅳ期腎癌患者使用了靶向治療，聯合或不聯合手術切除原發灶，沒有任何的改變。報導這項研究的外科醫生，其科研精神、勇氣令人敬佩。這也提示著，我們用了幾十年的標準治療，未必就是正確的，同時也說明了，標準隨機的Ⅲ期臨床研究是非常重要的，它將是一些重大科研問題的試金石。第二個是人們報了很大希望的黑色素瘤的研究。最初的動物模型顯示，應用PD-1抗體、再聯合IL-1，從機制上和動物模型上都顯示，兩者協同作用的效果非常好，生存期提高的非常明顯，但是當人們跳過Ⅱ期的隨機研究，直接進行Ⅲ期臨床研究時發現，單純的免疫治療，對比聯合或不聯合IL-1，其生存期和無病進展生存期的生存曲線是完全重疊的，這是令很多人沮喪的結果。但這也正好說明，科研需要實事求是，而科研本身並不容易，在動物身上有效的不一定能應用於人體，甚至在動物身上有效的一千個藥中可能只能有一個能在Ⅲ期臨床試驗中顯示有效。因此，做科學不容易，做科學家是要有獻身精神。
專家簡介 張玉蛟(Joe Y. Chang) 教授MD安德森癌症中心終身教授，胸部放射腫瘤科和立體定向放射科主任美國放射學會放射肺癌組主席，中美放射腫瘤協會主席採訪 | 王邁（中國醫學論壇報）整理、編輯 | 賈春實 丁雨竹（中國醫學論壇報）
王潔教授: PD-1/PD-L1抑制劑 布局 早期肺癌術後輔助!
【ASCO第壹現場】王潔教授：局部晚期NSCLC同步放化療後應用PD-1/PD-L1抑制劑鞏固治療再添新證 原創： 段建春，王潔 中國醫學論壇報今日腫瘤 當地時間2018年6月1~5日，第54屆美國臨床腫瘤學會（ASCO®）年會在美國芝加哥完美收官。本屆年會的主題為"傳遞新知：拓展精准醫學疆域（Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine）"，現任美國臨床腫瘤學會主席、達納-法伯癌症研究所Bruce E. Johnson教授將其詮釋為"聚焦於讓精准醫學成為現實，通過推動進步和延伸觸角，讓每一位患者都有機會從中獲益"。《中國醫學論壇報》記者親赴會議現場，攜手參會的中國專家代表團，第一時間為您傳遞現場之聲，敬請關注！當地時間6月4日上午，在"肺癌-非小細胞局部/區域/小細胞/其他胸部腫瘤（Lung Cancer - Non-Small Cell Local-Regional/Small Cell/Other Thoracic Cancers）"專場，印第安那大學梅爾文與布倫西蒙癌症中心的Greg Andrew Durm博士報告了一項"Hoosier 癌症研究網LUN14-179：一項派姆單抗用於不可手術切除的Ⅲ期非小細胞肺癌同步放化療後鞏固治療的Ⅱ期臨床研究"（摘要號8500），中國醫學論壇報特邀中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授針對這項研究進行點評。
背景PACIFIC研究證實，同安慰劑相比，免疫檢查點抑制劑Durvalumab（PD-L1單抗）鞏固治療可改善不可手術切除的Ⅲ期非小細胞肺癌（NSCLC）的中位無進展生存（median Progression Free Survival，mPFS）（16.8月對5.6月， HR=0.52，P＜0.001）。研究證實患者的12月和18月生存率亦獲改善（分別為55.9%對35.3%和44.2%對27%）。總體不良反應可控，3~4級肺炎發生率為3.4%，4例患者出現5級肺炎。其他免疫檢查點抑制劑的療效及安全性如何，尚無前瞻性研究報導。
方法本項研究是派姆單抗（pembrolizumab，PD-1抑制劑）作為鞏固治療用於不可手術切除的Ⅲ期NSCLC完成同步放化療後的Ⅱ期臨床研究。同步化療方案包括卡鉑/紫杉醇，順鉑/依託泊苷或順鉑/培美曲塞，放療劑量為59~66.6 Gy XRT。完成同步放化療後4~8周開始接受派姆單抗200mg靜脈注射，每3周1次，直至1年。主要研究終點為至疾病轉移或死亡時間（Time to metastatic disease or death, TMDD），次要研究終點包括無進展生存（PFS）、總生存（OS）和安全性。共入組93例患者，其中92例可進行療效分析。
結果中位派姆單抗應用週期數為13.5個週期（1~19個週期）。16%患者應用＜4週期，84%患者應用≥4週期；37%患者完成1年派姆單抗治療。中位TMDD尚未達到（95%CI：18.7月~NR），預估1年和2年生存率分別為80.5%和68.7%。mPFS為15.4個月（95%CI：10.4~NR）。其中16例患者發生≥2級肺炎，5例患者發生3~4級肺炎，出現1例肺炎相關性死亡。肺炎中位發生時間為8.4周（1.1~48.2周）。
結論派姆單抗作為同步放化療後的鞏固治療同歷史對照相比，改善了患者的TMDD和PFS。初步的OS資料支援Ⅲ期NSCLC可從後續的派姆單抗鞏固治療中獲益。
專 家點評 局部晚期非小細胞肺癌放化療後PD-1/PD-L1抑制劑鞏固治療: 塵埃落定放化療後的鞏固治療是不可手術切除局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）永恆的研究熱點。但既往無論鞏固化療（如HOG LUGN01-20）或鞏固靶向治療(SWOG S0023)的臨床研究均屢戰屢敗，故此期NSCLC 5年生存率始終徘徊於15%。近期公佈的PACIFIC研究則打破鞏固治療多年的頹勢，開創了Durvalumab免疫治療用於Ⅲ期NSCLC鞏固治療之先河，為患者帶來生活品質與生存時間獲益。且該研究顯示，無論PD-L1表達狀態如何，所有亞組患者均有獲益，同時並未顯著增加間質性肺炎等不良反應。基於此，2018版美國國立綜合癌症網路（NCCN）診治指南已推薦Durvalumab作為局部晚期NSCLC放化療後的鞏固治療方案。然而，Durvalumab鞏固治療的陽性結果能否複製或拓展至其他PD-1/PD-L1抑制劑尚待進一步研究明確。LUNG14-179研究系派姆單抗（pembrolizumab，PD-1抑制劑）作為鞏固治療用於不可手術切除Ⅲ期NSCLC同步放化療後的Ⅱ期臨床研究。結果顯示mPFS為15.4個月（95%CI：10.4~NR），中位TMDD尚未達到（95%CI：18.7月~NR）。該研究為局部晚期NSCLC同步放化療後應用PD-1/PD-L1抑制劑鞏固治療再添新證。尤其與歷史對照相比，並未明顯增加不良反應，包括≥2級的肺炎發生。目前免疫治療作為鞏固治療已然曙光再現，相信隨著越來越多的臨床研究證據出現，免疫治療必將改變局部晚期NSCLC的治療格局，成為其不可或缺的治療方式。但該研究的不足之處在於僅為Ⅱ期研究，入組病例數有限，能否在Ⅲ期臨床研究中確定Ⅱ期派姆單抗或其他PD-1/PD-L1抑制劑的鞏固治療療效有待證實；另外，不良反應在後續擴大樣本的Ⅲ期臨床研究中，是否同樣可控；能否探尋有效的生物標誌物以篩選出適合進行免疫檢查點抑制劑作為鞏固治療的人群，亟需進一步的前瞻性研究。綜上，PD-1/PD-L1抑制劑不僅獲批成為晚期肺癌的治療方案，而且已經擴展至局部晚期NSCLC的鞏固治療，未來還將在早期肺癌術後輔助治療中大展身手。免疫檢查點抑制劑代表著未來3~5年腫瘤治療領域的方向。作者 | 段建春 王潔（中國醫學科學院）編輯 | 賈春實 丁雨竹（中國醫學論壇報）
補體C6抑制劑CP010: Alexion付最~1400萬歐元里程金(Complement製藥)
Alexion與Complement製藥達成合作，共同開發C6抑制劑 原創： 醫藥魔方 6月11日，Alexion與Complement製藥公司日宣佈雙方達成合作協定，共同開發臨床前階段的補體C6抑制劑CP010，用於治療神經退行性疾病。補體是存在於血清、組織液和細胞膜表面的的一組不耐熱的蛋白質，經活化後具有酶活性，共同參與人體的特異性和非特異性免疫反應，故被稱為補體系統。補體系統由3組球蛋白大分子組成，第一組分是由9種補體成分組成，命名為C1-C9，其中C1是由三個亞單位組成，命名為C1q、C1r、C1s。CP010是一種人源C6單抗，可以與循環系統的C6結合，預防外周和中樞神經系統中摧毀性的膜攻擊複合物（membraneattack complex，MAC）的形成。MAC是在補體啟動後產生的一種介紹細胞內損傷的蛋白，是人體內三條補體途徑的共同終端通路。CP010的C6抑制活性已經在臨床前的體內和體外模型中得到證實，具有被開發成治療多種中樞神經系統疾病藥物的潛力。根據協定，Alexion將和Complement製藥一起完成CP010專案的臨床前和I期開發工作，並共同承擔CP010的生產工作。在Ib期開發階段，Alexion將向Complement製藥支付最高1400萬歐元的里程金。Alexion未來還有權在合作期間整體收購Complement公司。Alexion是補體生物學研究的先驅，開發上市了全球首個補體抑制劑Soliris。Soliris的作用靶點是C5，後者是多種不受控制的補體啟動所誘發疾病的重要參與者。Soliris目前的適應症包括陣發性睡眠性血紅蛋白尿症、非典型溶血尿毒綜合征、重症肌無力。2017年銷售額達到31.44億美元。Alexion執行副總裁John Orloff表示：Alexion在補體領域已經有超過20年的研究開發經驗，這項合作讓我們有機會針對C6開發出用於治療更多疾病的新藥"。Complement製藥公司首席科學家Frank Baas表示："我們對補體系統生物學作用的理解日益深入，許多神經退行疾病患者中都觀察到補體啟動。我們堅信C6抑制劑具備治療多種神經退行性疾病的潛力。我們期待與補體藥物開發的全球領導者Alexion合作，將這種可能性變為現實"。
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