(24億美元市場 一分種全覽) 中/美CDK4/6抑制劑進度: 貝達藥業CDK4/6抑制劑

貝達藥業CDK4/6抑制劑的臨床申請獲受理 MedMed醫學傳播時訊 文章來源：藥渡網微信公眾號2018年1月末，貝達藥業股份有限公司收到國家食品藥品監督管理總局簽發的《藥品註冊申請受理通知書》（受理號：CXHL1800011國、CXHL1800010國、CXHL1800007國），公司自主研發的BPI-16350膠囊及其原料藥用於乳腺癌適應症治療的藥品臨床試驗申請已獲得國家食品藥品監督管理總局受理。

一、該新藥的基本情況 藥品名稱：BPI-16350膠囊受理號：CXHL1800010國、CXHL1800011國劑型：膠囊規格：25mg、100mg申請事項：新藥申請，特殊審批程式，化學藥品1類申報階段：臨床申請人：貝達藥業股份有限公司結論：根據《中華人民共和國行政許可法》第三十二條的規定，經審查，決定予以受理。

藥品名稱：BPI-16350受理號：CXHL1800007 國劑型：原料藥申請事項：新藥申請，特殊審批程式，化學藥品1類申報階段：臨床申請人：貝達藥業股份有限公司結論：根據《中華人民共和國行政許可法》第三十二條的規定，經審查，決定予以受理。

二、該新藥的研究情況 BPI-16350膠囊及其原料藥是公司自主研發的抗腫瘤新藥，針對的靶點為細胞週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)，擬單藥或與激素療法聯合，主要用於治療激素受體陽性和人類表皮生長因數受體2陰性(HR陽性/HER2陰性)的絕經後晚期或轉移乳腺癌患者，還可用於Rb+的其他癌症的一、二線或聯合治療。CDK4/6是調節細胞週期的關鍵因數，能夠觸發細胞週期從生長期(G1期)向DNA複製期(S期)轉變，CDK4/6抑制劑將細胞週期阻滯於G1期，從而起到抑制腫瘤細胞增殖的作用。按照CFDA規範、標準和《藥品註冊管理辦法》，公司已對BPI-16350的藥學、臨床前藥效、藥物代謝動力學及安全性評估做了全面、系統的研究，向CFDA提交了臨床試驗申請(IND)並獲得正式受理。截至目前，該藥物已累計投入研發費用約2021萬元人民幣（未經審計）。

三、同類藥品的市場情況 目前，美國食品藥品監督管理局FDA批准了三個CDK4/6抑制劑藥物，包括輝瑞公司的Palbociclib（帕博西尼，商品名：Ibrance）、諾華公司的Ribociclib（瑞博西尼，商品名：Kisqali）以及禮來公司的Abemaciclib（商品名：Verzenio）。2015年2月，基於Ⅱ期臨床試驗PALOMA-1研究最終結果，第一個CDK4/6抑制劑Palbociclib膠囊劑經FDA加速批准，用於治療HR陽性/HER2陰性絕經後晚期乳腺癌。2017年3月，FDA批准了Ribocilib作為與芳香酶抑制劑的聯用方案，用於治療HR陽性/HER2陰性的絕經後乳腺癌患者。2017年9月，FDA批准禮來公司的乳腺癌新藥Abemaciclib上市。參照IMS Health的相關資料，CDK4/6抑制劑2017年全球市場銷售額超過24億美元。截至本公告日，這三種藥物均尚未在國內獲批上市，目前國內也沒有其他用於晚期乳腺癌患者治療的CDK-4/6抑制劑上市。根據中國醫學科學院腫瘤醫院/國家癌症中心赫捷院士、全國腫瘤登記中心主任陳萬青教授等在國際著名專業期刊《CA：A Cancer Journal for Clinicians》雜誌上發表的《2015年中國癌症統計資料》顯示，乳腺癌是我國女性發病率最高的惡性腫瘤，占中國所有女性癌症的15%，年新發乳腺癌女性病例數達26.86萬。根據相關文(Richard S. Finn等在《The New England Journal of Medicine》上發表的《Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer》)的報導，激素受體陽性(HR陽性)是乳腺癌患者的主要類型，占 60%-65%。

大陸 承認 境外臨床數據 台灣藥廠受益? 待考驗 !!!!

陸藥品註冊鬆綁 台廠大利多 2018-07-14 01:27經濟日報 記者黃文奇/台北報導大陸國家藥品監督管理局（CFDA）近期發布《接受藥品境外臨床試驗資料的技術指導原則》，承認境外臨床數據，是產業重大突破。國內新藥公司早已磨刀霍霍準備進軍中國市場，業者估計，中國政策鬆綁，新藥進入大陸市場可縮短七年以上的臨床試驗期。屬重大疾病、罕見病、兒科且缺乏有效治療手段的藥品註冊申請，將有大利基。大陸CFDA將承認境外臨床數據，對已有產品上市或接近上市的新藥公司，包括藥華、智擎、中裕、浩鼎等公司而言商機大增；利基新藥如台微體、順藥、安成藥、逸達，甚至學名藥公司如生達、永信等都同樣受惠。CFDA此次發布的指導原則中，認可的境外臨床試驗數據，包括但不限於申請人透過藥品的境內外同步研發在境外獲得的創新藥臨床試驗數據；在境外展開仿製藥（學名藥）研發，若具「一致性評價」數據者，可以此數據在大陸申請藥證。在上述原則中，CFDA指出，第一個原則是，申請人應確保境外臨床試驗數據真實、準確和可溯源，並符合國際人用藥品註冊技術協調會（ICH）藥物臨床試驗品質管制規範（GCP）的相關要求；申請人須確保境外臨床試驗設計科學，臨床試驗品質管制體系符合要求，數據統計分析準確、完整。提交藥品註冊申請時，應依照大陸《藥品註冊管理辦法》的申報數據要求，整理匯總境內外各類臨床試驗，形成完整的臨床試驗數據包；數據包括生物藥劑學、臨床藥理學、有效性和安全性數據；鼓勵採用通用技術檔案格式（CTD）提交。業界指出，台廠要以境外資料（數據）申請大陸藥證，若臨床試驗數據真實可靠，符合ICH GCP和藥品註冊檢查要求，可望全部通過，否則可能只被部分接受，還要補做其他臨床數據。

(大解密! 助力加速突破性藥物) FDA腫瘤學卓越中心OCE主任Richard Pazdur博士

突破性療法時代，如何加速腫瘤藥物研發| FDA腫瘤卓越中心經驗分享 丁雨竹中國醫學論壇報 今日腫瘤6月30日~31日，由中國食品藥品國際交流中心主辦、藥品審評中心、美國華裔血液及腫瘤專家學會（CAHON）、清華大學醫學院協辦的2018中國腫瘤免疫治療研討會在北京召開。美國食品與藥物管理局（FDA）腫瘤學卓越中心（OCE）主任Richard Pazdur博士受邀在大會做開幕主旨演講，分享美國藥審監管如何助力加速突破性藥物時代的腫瘤藥物開發經驗，介紹了FDA功能、腫瘤學研究變遷、美國突破性療法認定等，對開展臨床試驗與新藥註冊中具有經驗性的借鑒價值。Pazdur博士曾在FDA藥物評估和研究中心擔任血液和腫瘤產品辦公室（OHOP）主任，目前在OCE負責領導制定和執行綜合監管方法，以加強腫瘤學產品臨床評估的跨中心協調。《中國醫學論壇報》編輯將Pazdur博士現場演講內容整理成文，希望能幫助我國學者與企業更好地進行新藥研發、開展臨床試驗。

Pazdur博士 演講伊始，Pazdur博士首先介紹了FDA的職能。FDA負責確保藥物和生物製品、醫療器械、食品供應、輻射產品的安全性、有效性和安保（security），但不負責考慮成本或指出問題，也不負責監管"醫學實踐"。FDA由3個重點中心組成。藥品審評中心（CDER）負責審評小分子和某些生物藥如抗體，按治療領域分6個辦公室，包括負責處理腫瘤產品審評的血液和腫瘤學產品辦公室（OHOP）。生物製品評價和研究中心（CBER）負責審評細胞、基因療法和疫苗。器械和輻射健康中心（CDRH）負責審評器械、體外診斷、診斷和治療放射學相關批件。結構上，FDA按照疾病區分辦公室，負責分領域審批，並聘用相應疾病領域的專家處理高度專業化的問題。OHOP下設4個組，兩組不同病種的腫瘤科審批，1組負責血液科產品，1組負責支援各臨床科室的毒理學家。總體而言OCE目標是：①評估產品對腫瘤的預防、篩查、診斷和治療；②支援開發伴隨診斷以及聯合使用有我、生物製劑和器械；③開發和推廣通過精准醫學科技創建的方法；④促進將患者觀點納入監管決策。Pazdur博士介紹了幾組資料，說明美國腫瘤藥物在近40年來的加速式發展。腫瘤辦公室成立於10年前。上世紀70年代末，全美總共僅有35個腫瘤藥獲批。但隨後每年獲批藥品達到xx個。1999年辦公室只有10~12位醫學腫瘤學家（medical oncologist），隨後隊伍迅速壯大，目前已有上百位腫瘤學家供職於FDA腫瘤辦公室。目前每年與製藥企業相關的工作內容中，腫瘤相關工作占40%。腫瘤研究有特殊性。和其他疾病領域的不同之處在於：腫瘤是危及生命的嚴重疾病，公眾關注度高，需加快藥物投放；個體對副作用的承受能力不同；有積極的宣導團體。近幾年50%療法是突破性治療，並越來越傾向於通過生物標記物確定目標人群。腫瘤研究已成為生物醫學研究的活躍領域

優化臨床設計 腫瘤研究理念沿革經歷了3個時期，各時期關注的主要終點不同。20世紀70年代，可用的治療有限，人們追求緩解率（RR），例如將腫瘤縮小作為常規批准的主要療效終點。但到80年代這種解釋發生了變化：10%~20%的無症狀的、射線影像學下腫瘤縮小的患者未能轉化為總生存獲益，當考慮藥物毒性時該現象尤甚。上述發現促動了主要終點的反覆運算，總生存（OS）成為新的關注重點，相比ORR它的優勢是 新觀點認為，理想的終點指標應直接反應臨床獲益，它可以反映個體的"感覺，功能或生存狀況"如何。自此臨床審批也從傳統ORR時代轉向對OS的關注。

靶向治療研究的難點 2001年新英格蘭雜誌發表研究，稱研究中54例IFN-難治性CML慢性期患者中有53例獲得完全血液學緩解，該結果提示或許可以基於癌症患者表達的某種特異分子進行抗腫瘤藥物研發。這邊是即為靶向治療思路。隨後多項研究基於特殊基因表達的靶向研究獲得空前緩解率，如克唑替尼治療ALK+非小細胞肺癌（NSCLC）的ORR達到61%，阿法替尼治療EGFR-Mut+的ORR為61%、本妥昔單抗治療CD30+霍奇金淋巴瘤ORR達75%。但ORR背後仍存在複雜的變數，諸如：腫瘤位置、完全緩解數量、緩解持續時間、最初的腫瘤負擔……等等。因此Pazdur博士特別強調，緩解率不是一個數位，而是一組數位，對緩解率背後的複雜變數應給予更多關注，如果將緩解率直接視為臨床獲益會產生問題。

隨機試驗的倫理障礙 倫理學規定，在進行研究前必須聲明要研究的治療方法其價值具有臨床均勢性（clinical equipoise）。所謂均勢性，意味著醫學專家對治療是否有效存在普遍的不確定。均勢性原則提供了明確的試驗道德基礎，即要求參加研究的受試者的醫療不受影響。然而實踐中落實均勢性往往較困難，因為從前期試驗中，有時可以預判干預組的療效（高療效或療效很小），或對照組有毒性；上述情況均意味著均勢性被破壞。其他隨機對照試驗的障礙還包括：如何在低發病率患病人群中設計隨機入組？如何評估試驗條件交叉對OS差異的影響？總之，Pazdur博士強調隨機試驗的倫理學非常重要，將影響隨機試驗的可行性。

突破性療法認定 FDA為加速產品上市，從臨床前到藥物批准全程均設計了與各環節匹配的加速專案，包括快速通道、突破性療法、優先審評和加速審批。其中突破性療法認定在2012年簽署為法律，針對處於早期臨床（劑量探索/初步活性研究）和早期註冊階段的試驗。對於危及生命的嚴重疾病，藥物獲得初步臨床證據並且與現有治療比，具有實質性改善的，將有機會獲得突破性療法認定。目前提交給FDA藥品審評中心的突破性療法申請中，約50%屬於腫瘤學領域，其中約三分之一已獲得批准。在已獲得認定的157個申請中，前三名疾病領域分別是腫瘤、血液腫瘤和抗病毒，分別占審評數量的28%、21%和13%。OCE倡議未來試驗向如下方向優化：①無縫設計，擴展佇列；②設計大型簡單試驗；③重新評估合理性標準；④納入患者報告的不良事件；⑤採用真實世界資料（real world data）；⑥與HHS進行預決策溝通；⑦設立專門的"腫瘤學"工作組（One Oncology work force）。

中國接受國外(境外) 臨床試驗資料 原則公布: 不得選擇性提供臨床試驗資料 &分析中國亞組與總體人群 一致性

終於等到你！境外臨床實驗資料共用，進口藥或將大降價  為貫徹落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號），加強對接受藥品境外臨床試驗資料工作的指導和規範，國家藥品監督管理局組織制定了《接受藥品境外臨床試驗資料的技術指導原則》，現予發佈。

特此通告。國家藥品監督管理局 2018年7月6日

接受藥品境外臨床試驗資料的技術指導原則一、範圍 本指導原則適用於指導藥品在中華人民共和國境內申報註冊時，接受申請人採用境外臨床試驗資料作為臨床評價資料的工作。本指導原則所涉及的境外臨床試驗資料，包括但不限於申請人通過創新藥的境內外同步研發在境外獲得的臨床試驗資料。在境外開展仿製藥研發，具備完整可評價的生物等效性資料的，也可用於註冊申請。

二、接受境外臨床試驗資料的基本原則 申請人應確保境外臨床試驗資料真實性、完整性、準確性和可溯源性。 境外臨床試驗資料的產生過程，應符合人用藥品註冊技術國際協調會議（ICH）臨床試驗品質管制規範（GCP）的相關要求。申請人應確保境外臨床試驗設計科學，臨床試驗品質管制體系符合要求，資料統計分析準確、完整。為確保臨床試驗設計和資料統計分析科學合理，對於境內外同步研發的且將在中國開展臨床試驗的藥物，申請人在實施關鍵臨床試驗之前，可與國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）進行溝通，確保關鍵臨床試驗的設計符合中國藥品註冊的基本技術要求。

三、接受境外臨床試驗資料的完整性要求 境外臨床試驗用於中國藥品註冊申請的，應提供境外所有臨床試驗資料，不得選擇性提供臨床試驗資料。保證臨床試驗資料的完整性是接受註冊申請的基本要求。 對於已有境外早期臨床試驗，後續在境內進行臨床研發的，藥品註冊申請人應對早期臨床試驗資料進行評價，具備完整臨床試驗資料的，經與藥審中心溝通交流後，可用於支持後續臨床試驗。 對於所有臨床試驗已在境外完成尚未上市的，應提供完整的境外臨床試驗資料包；已上市的，還應提供安全性、有效性更新資料，方可用於在中國的註冊申請。

四、境外臨床試驗資料的提交情況及基本技術要求 對於境內外同步臨床研發的，提交藥品註冊申請時，應按照《藥品註冊管理辦法》的申報資料要求整理匯總境內外各類臨床試驗，形成完整的臨床試驗資料包，方可用於在中國的藥品註冊申請。 提交境外臨床試驗資料用於中國藥品註冊申請的資料，應包括生物藥劑學、臨床藥理學、有效性和安全性資料資料。鼓勵藥品註冊申請人採用通用技術檔案格式（CTD）提交。生物藥劑學資料，應提供生物利用度和生物等效性相關的重要體外或體內資料和結果，為劑型確定和臨床研發過程中製劑工藝優化提供支援依據和資料銜接 臨床藥理學資料，主要包括藥代動力學和藥效學研究資料。藥品註冊申請人應從區域和人種等多角度進行種族敏感性分析，為境外臨床試驗資料適用于中國人群，及其有效性和安全性評價提供支援。有效性資料，主要包括境外關鍵臨床試驗資料和在中國開展的臨床試驗資料，既要從整體上確證研究藥物的有效性，還要分析中國亞組與總體人群的一致性。安全性資料，包括境內外所有的用於安全性評價的資料，既要分析總體安全性，還要分析中國亞組與總體人群的一致性。 境外臨床試驗資料應支援有效性和安全性評價，藥品註冊申請人應考慮符合中國藥品註冊管理要求，在對完整臨床試驗資料包分析的基礎上，對關鍵臨床試驗資料進行評價，以確證研究藥物的有效性；遵循ICH關於接受國外臨床資料的種族影響因素（E5）要求，分析中國亞組與總體人群的一致性，以支持境外臨床試驗結果外推至中國人群。

五、境外臨床試驗資料的可接受性 依據臨床試驗資料的品質，對臨床試驗資料接受分為完全接受、部分接受與不接受。

完全接受。境外臨床試驗資料真實可靠，符合 ICH GCP和藥品註冊檢查要求；境外臨床研究資料支援目標適應症的有效性和安全性評價；不存在影響有效性和安全性的種族敏感性因素。

部分接受 境外臨床試驗資料真實可靠，符合ICH GCP和藥品註冊檢查要求；境外臨床研究資料支援目標適應症的有效性和安全性評價，但存在影響有效性和/或安全性的種族敏感性因素。境外臨床試驗資料外推至中國人群的有效性和安全性評價存在較大的不確定性。藥品註冊申請人應根據影響因素分析情況，與藥審中心進行溝通交流後，有針對性地開展相應臨床試驗。

不接受 境外臨床試驗資料在真實性、完整性、準確性和可溯源性方面存在重大問題，境外臨床試驗資料不能充分支援目標適應症的有效性和安全性評價，藥品註冊申請人應按照創新藥研發思路，在中國開展系統臨床試驗，以支援在中國的藥品註冊申請。 對於用於危重疾病、罕見病、兒科且缺乏有效治療手段的藥品註冊申請，經評估其境外臨床試驗資料屬於"部分接受"情形的，可採用有條件接受臨床試驗資料方式，在藥品上市後收集進一步的有效性和安全性資料用於評價。