(學名藥7萬元PK 300美元) 電影「我不是藥神」延燒美國市場: 保險公司 傾向 付學名藥

原研藥、學名藥價差驚人 中國癌患賣北京房來就醫 2018-07-18 15:59世界日報 記者張越／洛杉磯報導 中國大陸最近熱播的電影「我不是藥神」，導致社會廣泛討論有關原研藥和學名藥（generic drugs，也稱為仿製藥、非專利藥）的話題，其實電影中治療慢性粒細胞白血病的藥物「格列衛」（Gleevec），在美國也有仿製藥。但美國學名藥的價格，依然比某些國家，如人口稠密的印度高很多。美國癌症協會（American Cancer Society）發言人Beckie Moore-Flati表示，在美國，使用何種藥物，由醫師根據患者持有的保險來決定，很多常見的癌症，由於治療已經非常規範，所以使用學名藥的比例較高。不過對於很多赴美求醫的中國患者來說，什麼藥並不重要，有藥可醫才重要。電影「我不是藥神」根據中國一個真實事件改編。一位中國白血病患者必須服用格列衛，但這種由美國諾華製藥公司研發的藥物價格很高，患者無法承受。後來他到印度購買印度仿製藥，同時還為其他病友們代購，被中國檢方起訴販賣假藥。後來檢方認為他並沒有代購仿製藥而牟利，最終撤銷指控。電影不但在中國刷新票房紀錄，也引發全民對抗癌藥物的廣泛討論，尤其是藥廠的高價原研藥以及印度仿製藥之間的關係，和利益引發討論。而在美國，格列衛有至少兩種學名藥，價格雖然不能和印度藥相提並論，但至少比格列衛原研藥便宜不少。至於是使用原研藥還是學名藥，取決於緩和的保險賠付，以及症狀。Moore-Flati表示，電影中的劇情在美國也是違法行為，美國不允許將加拿大或印度的學名藥帶回美國使用。不過美國就有很多學名藥，都是經過美國食品和藥物管理局（FDA）批准，可以放心合法使用。對究竟該使用學名藥還是原研藥，她認為取決於患者的健康保險賠付範圍。有些保險在兩種都可以選擇的狀況下，傾向於賠付學名藥，因此醫師就會給患者學名藥。另外，對一些治療技術已經相當成熟的癌症，諸如肺癌和胃癌等，目前已有很多學名藥可以治療，但對一些疑難雜症，如果醫師想要嘗試新的方法，必須使用尚在專利期的原研藥。有關學名藥，FDA網站強調，每一款學名藥都是經過FDA審核，雖然外觀不一定完全相同，但療效一樣。格列衛的專利已於2015年底過期，目前這款藥在美國有兩種學名藥，根據兩家學名藥廠的報告，學名藥價格比格列衛本身低30%至50%。但由於格列衛在美國的價格大約每位患者每年約需14萬元，即使學名藥便宜一半，也要7萬元。而印度學名藥僅300美元，兩者相差依然很大。在南加州癌症醫院希望城（city of Hope）治療過血癌的中國大陸患者張小姐表示，雖然她是全額自付醫療費，但醫師在治療期間，並沒有討論過使用原研藥，還是學名藥的問題。因為對於癌症患者來說，有藥可醫已經很不錯了，治療才是最重要。她指出，美國醫療費用確實比中國貴很多，為了赴美治療，她賣掉北京一套房子，至少準備了100萬美元。

(治療毀滅性疾病) FDA發佈6大新指南 全力推進基因療法

藥明康得藥時代 藥明康得/編譯（來源：FDA）"近日，美國FDA局長Scott Gottlieb博士發表聲明，宣佈FDA將繼續大力推進基因療法的開發，並發佈了6大新指南。在今天的這篇文章中，藥明康得微信團隊也將為各位讀者整理分享新指南的具體內容。基因療法曾經只是一種理論，現在對於患者來說已經成為一種治療現實。基因療法具有治療和治癒一些難治性的疾病的潛力。FDA為基因產品如何開發、監管機構審核和報銷建立的政策框架，將有助於為這個新市場的持續發展奠定基礎。去年，我們發佈了再生醫學框架草案，提到了加速開發的幾種途徑，例如突破性療法認定和再生醫學先進療法認定（RMAT），這些可能適用于基因療法的開發機構。今天，FDA為基因療法的開發、審查和批准推出一個補充框架。 在過去的12個月中，FDA批准了三種基因療法產品。這反映了該領域的快速發展。我們達到了一個拐點，能夠可靠地將基因盒（gene cassettes）輸送到體內、細胞和人體中。未來，我們預計該領域將繼續向前發展，可能會有許多治療衰弱性疾病的基因療法獲批。這些療法有很大的希望。我們的新舉措旨在促進這一創新領域的發展。基因療法正在針對許多疾病領域進行研究，包括遺傳疾病，自身免疫疾病，心臟病，癌症和愛滋病。我們期待與學術界和研究界合作，為更多患者提供安全有效的產品。但我們知道，我們仍然需要瞭解基因產品的工作原理，如何安全地使用它們，以及它們是否能夠在體內繼續正常工作而不會產生長期副作用。與傳統的藥物審查相比，基因治療更具挑戰性的問題是產品製造和品質，或者是反應持久性，這在任何合理規模的上市前試驗中往往無法完全回答。在批准一些基因產品時，我們可能需要接受這些問題在某種程度上的不確定性。例如，在某些情況下，在批准時還不知道是否長期有效。進行可靠的上市後跟蹤的有效工具，例如所需的上市後臨床試驗，將成為推動基因治療領域發展的關鍵，並幫助確保能夠帶來安全和創新的療法。即使可能存在不確定性，我們也需要確保患者安全，並充分描述基因產品的潛在風險並證明其有益。基因產品最初的目的是治療毀滅性疾病，其中許多缺乏治療方法，包括一些致命性疾病。在沒有可用療法的情況下，FDA歷來願意接受更多的不確定性，以便及時獲得有希望的療法。在這種情況下，藥物申辦方通常需要進行上市後臨床試驗，稱為4期臨床試驗，以確認藥物的臨床益處。這是國會給予FDA的權力，例如實施加速批准這樣的路徑。 當涉及基因治療等新技術時，FDA將與時俱進，以確保適應這些新技術平臺所帶來的獨特挑戰。今天，我們正在朝著塑造現代基因療法監管結構方面邁出一步。FDA計畫發佈一套六個科學指導檔，作為全面監管框架的基石，幫助我們推進基因治療領域，同時確保新產品符合FDA的安全性和有效性黃金標準。

FDA 發佈3個特定疾病 基因治療指南: 血友病/視網膜疾病/罕見疾病

3個特定疾病基因治療指南 今天，我們發佈了三份針對特定疾病的基因治療產品開發的新指南。這是FDA為基因治療產品發佈的前三種特定疾病指南。 血友病的人類基因治療：目前正在開發的血友病基因治療產品作為單次治療，可以使患者長期生成體內缺失或異常的凝血因數，減少或消除對凝血因數替代品的需要。為了確定這些產品的正確開發途徑，FDA發佈了一份《治療血友病的基因療法產品的新指南草案（draft guidance on gene therapy products that are targeted to the treatment of hemophilia）》。一旦最終確定，這一新指南將提供關於臨床試驗設計和臨床前考慮因素的建議，以支援這些基因治療產品的開發。除其他要素外，指南草案還提供了關於替代終點的建議，供加速批准用於治療血友病的基因治療產品使用。 視網膜疾病的人類基因治療：另一個熱門領域是治療視網膜疾病的基因治療產品。FDA也計畫發佈《視網膜疾病的人類基因療法指南（Human Gene Therapy for Retinal Disorders guidance）》。目前在美國進行視網膜疾病臨床試驗的基因治療產品通常是玻璃體內注射或視網膜下注射。在一些情況下，基因治療產品被封裝在要植入眼內的裝置中。這份新的指南將重點關注視網膜疾病基因治療的特殊問題，提供了產品開發、臨床前測試和臨床試驗設計相關的建議。罕見疾病的人類基因治療：在美國，患病人數少於20萬人的疾病被稱為罕見病。美國國立衛生研究院報告說，總共近7000種罕見病影響了超過2500萬美國人。大約80％的罕見病是由單基因缺陷引起的，大約一半的罕見病都會影響兒童。由於大多數罕見病沒有批准的治療方法，因此存在顯著的未滿足需求。《罕見病的人類基因療法指南（Human Gene Therapy for Rare Diseases guidance）》一旦最終確定，將提供關於臨床前、製造和臨床試驗設計的建議。該資訊旨在説明申辦者設計臨床開發計畫，其中可能存在有限的研究人群規模潛在的可行性和安全性問題，以及與解釋有效性的問題。

FDA基因療法製造指南 (CMC package) 更新

3個基因療法製造的指南更新 今天，我們還提供了三個現有指南的全面更新，解決了與基因治療相關的製造問題。

第一份指南，《人類基因治療研究新藥申請（INDs）的化學，製造和控制（CMC）資訊》，關於申辦方如何提供足夠的CMC資訊以確保在研基因治療產品的安全性、均一性、品質、純度和效力的建議。該指南適用于人類基因療法，以及含有人類基因療法的產品與藥物或裝置組合使用。

第二份指南，《在產品製造和患者隨訪期間，測試逆轉錄病毒載體基因治療產品具有複製能力的逆轉錄病毒》提供了在製造基於逆轉錄病毒載體的基因治療產品期間，以及在接受基於逆轉錄病毒載體的基因治療產品的患者的隨訪監測期間，正確測試RCR的更多建議。具體而言，指南建議確定需要測試的材料和數量。該指南還就一般測試方法提供了建議。

第三份指南，《人類基因治療產品給藥後的長期隨訪》提供有關設計長期隨訪（LTFU）觀察性研究的建議，以便收集基因治療產品給藥後延遲不良事件的資料。由於基因療法這樣的新技術平臺所固有的一些額外不確定性——包括與治療效果持久性有關的問題，以及基因如果插入不正確，在理論上可能產生脫靶效應——因此，需要在上市後對患者進行重點的長期隨訪。本指南描述了產品特徵、患者相關因素、臨床前和臨床資料，這些資料在評估長期隨訪的必要性時應予以考慮，指南還說明了有效的上市後跟蹤的特點。

一旦最終確定，這些草案指南將取代FDA在2008年4月（CMC）和2006年11月（RCR和LTFU）發佈的更早版本的指南。 基因療法有望為許多難治性疾病帶來高效甚至治癒的希望。其中一些基因產品幾乎肯定會改變醫療實踐的範式，以及患有某些疾病患者的命運。 FDA的目標是説明這些創新療法在確保安全性和有效性的框架內發展，並繼續建立人們對這一新興醫學領域的信心。

參考資料：[1] Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. on agency's efforts to advance development of gene therapies[2] FDA官網

美國FDA批准藥品多維分析

原創： 藥王steven藥智網 本文分析了5月份FDA批准的藥品，從治療領域、申請類型、提交分類等方面介紹產品。在所有的104個產品批文中，按照系統劃分，涵蓋了12個系統。生殖泌尿系統及性激素（16條）、消化系統及代謝（15條）、神經系統（13條）三類藥物批文數最多。具體情況如下圖所示。在所有的104個產品批文中，有5條批准文號的持有者為中國企業，其中兩條為暫定批准。在所有的104個產品批文中，複方製劑批文共14條。其中，KITOV PHARMS LTD獲准的Type-4新複方製劑"CONSENSI"，活性成分為：苯磺酸氨氯地平、塞來昔布，適用於高血壓並有骨關節炎的患者。在所有的104個產品批文中，提交分類為新劑型（Type 3）的有兩條，THERAPS INC獲准的鹵倍他索丙酸酯同時也是新藥物組合產品。ASTELLAS的PROGRAF活性成分為他克莫司，為免疫抑制劑，相較於其他同類產品適應症僅有腎移植過程中的免疫抑制，用於腎、肝、心臟移植手術後排異反應的抑制。FDA已批准的他克莫司劑型有：膠囊、緩釋膠囊、緩釋片、注射劑。此次獲准的是PROGRAF的混懸顆粒劑，此前FDA已批准PROGRAF的膠囊和注射劑兩種劑型。此前FDA已批准鹵倍他索丙酸酯乳膏劑、油膏劑、芳香水劑，此次批准的是THERAPS INC的氣溶膠泡沫劑。在所有的104個產品批文中，暫定批准的有21個，包含了非布索坦等14個活性成分的產品，其中他達拉菲的批文6個。

FDA核准生化恐攻治療藥: TPOXX, or tecovirimat 防天花病毒

The FDA Approved an Anti-Bioterrorism Drug Meant to Treat Smallpox By JAMIE DUCHARME July 14, 2018 The Food and Drug Administration (FDA) on Friday approved the first drug specifically designed to treat smallpox — despite the fact that the disease was officially eradicated in 1980. While the daily threat of smallpox, which is caused by the variola virus, is virtually non-existent, FDA Commissioner Scott Gottlieb said in a statement that the drug, called TPOXX, or tecovirimat, could be a safeguard against bioterrorism."To address the risk of bioterrorism, Congress has taken steps to enable the development and approval of countermeasures to thwart pathogens that could be employed as weapons," Gottlieb said. "Today's approval provides an important milestone in these efforts. This new treatment affords us an additional option should smallpox ever be used as a bioweapon." TPOXX's efficacy was tested on animals with viruses closely resembling the variola virus under the FDA's Animal Rule, which decrees that well-designed animal studies can be used in place of human trials when it would not be safe or ethical to test a drug on people. The drug's safety was also tested on almost 360 human volunteers, who did not have smallpox. Tecovirimat, which is made by SIGA Technologies Inc., is the first in an upcoming string of approvals meant to reduce the risk of bioterrorism, Gottlieb said in the FDA's announcement."This is the first product to be awarded a Material Threat Medical Countermeasure priority review voucher," Gottlieb said. "Today's action reflects the FDA's commitment to ensuring that the U.S. is prepared for any public health emergency with timely, safe and effective medical products."

CAR-T療法 努力3大方向: 實體瘤治療/新靶點/安全性

CAR-T療法的臨床研究和市場分析 原創：土豆藥渡1月30日2017年被業內稱為CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cell)療法的元年，FDA共批准了兩款CAR-T產品，分別是Novartis的Kymriah和Kite/Gilead的Yescarta。新療法如CAR-T療法的高速發展，表明我們正站在戰勝癌症的關鍵階段。

CAR-T療法的兩大先驅 目前市場上的兩款CAR-T產品，Kymriah和Yescarta分別獲批於2017年8月和10月。

Kymriah根據一項單臂二期臨床試驗(ELIANA)，FDA授予了Kymriah優先評審和突破性療法資格，並在6個月內批准其用於治療難治性、或者復發的B細胞前體急性淋巴細胞白血病(ALL)的兒童和青少年患者，適用年齡達到25歲。該二期試驗中患者在接受三個月的注射治療後，完全緩解率(CR)與不完全血細胞計數恢復率(ORi)之和達到83%。FDA對其的規範審查還包括治療成人難治性、或者復發的彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和惡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。歐洲也有相似的疾病臨床研究。除此之外，Kymriah還接受了用於濾泡性淋巴瘤(FL)治療、DLBCL二線療法、慢性淋巴細胞白血病(CLL)和多發性骨髓瘤(MM)治療的評價。

Yescarta 另一款療法Yescarta被FDA批准用於治療已接受過化療的難治性、或者復發的B細胞淋巴瘤成人患者，包括DLBCL和其他惡性NHL。Yescarta在一項單臂二期臨床試驗(ZUMA-1)中，患者的總緩解率(ORR)達到82%，其中CR占比58%。其早期資料顯示治療成人難治性、或者復發的B細胞ALL效果良好，多項關鍵臨床正在評估其對套細胞淋巴瘤(MCL)，包括FL在內的NHL亞型的治療能力。

細胞因數釋放綜合征(CRS) 患者在接受Kymriah或Yescarta的治療前，都需要經過嚴格的風險評估和應對策略的制訂，以避免CAR-T療法已知的不良反應——細胞因數釋放綜合征(CRS)。這是一種由於T細胞活性過度刺激引發的不良反應。同時，FDA還要求兩家公司對這兩款產品進行上市後研究，評估長期安全性和繼發性惡性腫瘤的風險。

CAR-T療法的後來者 除了已經進入市場的Kymriah和Yescarta，更多的CAR-T療法研發管線和臨床研究正在進行中，在不遠的將來，我們會看到更多的安全性提升，新抗原靶向，甚至能夠治療實體瘤的成品CAR-T療法問世。

JCAR017 Juno Therapeutics的JCAR017計畫在2018年遞交上市申請，其被認為將是Kymriah和Yescarta的強有力競爭者。目前正處於治療難治性、或者復發的DLBCL一期臨床階段，靶向也是CD19。 資料表明其3個月治療的ORR為74%，CR為68%；6個月治療的ORR和CR均達到50%，並且不良反應的可控性更好。

UCART19除了Juno的JCAR017，Cellectis和Pfizer聯合研發的通用CAR-T產品UCART19也很被看好，更多管線見圖二。

在研的CAR-T療法發展方向 在研的CAR-T療法發展方向呈現在三個方面：血液細胞的新靶點，調控基因提高安全性，實體瘤治療。

1. 血液細胞的新靶點 血液細胞新靶點研究可以進一步提高CAR-T療法的靶向性，以Bluebird bio/Celgene的bb2121為例，其利用多發性骨髓瘤(MM)細胞特有的成熟B細胞抗原(BCMA)，而非靶向正常細胞和腫瘤細胞共有的CD19來提高治療效果。臨床研究顯示，bb2121治療已化療患者的ORR達到94%，CR為56%，毒性明顯降低。FDA已授予bb2121突破性療法，EMA也給予其優先順序藥品資格認定。南京傳奇的LCAR-B38M，Gilead的KITE-585，Autolus的AUTO2均採用相似方式改進療法，臨床效果顯著。 除了BCMA靶向，CD123在包括急性髓性白血病(AML)的血液惡性腫瘤中廣泛表達。靶向CD123的研發管線包括Mustang Bio的MB102和Cellectis的UCART123，兩者均處於治療難治性AML和母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤的一期臨床研究。特別要提到的是，Cellectis 的UCART123利用健康人T細胞來開發同種異體的CAR-T療法，通過修飾T細胞來避免抗宿主反應，如果成功開發出CAR-T成品，將具有生產和使用更方便，並能降低成本的優勢。雖然其臨床一期研究因為一例患者死亡而被FDA暫時叫停，但是通過修改臨床方案降低給藥劑量，將很快繼續開展。Cellectis還在開發其他靶向CD19、CD22、CD38和CS1的CAR-T療法。

2. 提高安全性 制約CAR-T療法發展的一個主要障礙就是不良反應。通過調控基因可以提高CAR-T療法的安全性，Ziopharm Oncology公司正在開發一款靶向CD33的治療方法，可以利用小分子來停止CAR的表達，其治療AML的臨床一期試驗正在進行中。Bellicum Pharmaceuticals的BPX-601靶向前列腺幹細胞抗原(PSCA)，目前正在進行針對PSCA陽性的不可切除胰腺癌，其CAR只有在與PSCA和另一個小分子同時結合時才被啟動。

3. 治療實體瘤CAR-T療法能否對抗實體瘤還充滿不確定性，需要解決的問題有抗原的異質性、難以透過基質和免疫腫瘤的微環境。Juno嘗試開發了一款靶向粘蛋白16的產品JCAR020，利用白介素-12來刺激T細胞，相關研究還在進行中。

未來市場分析 目前兩款CAR-T療法，Kymriah的治療費用約47.5萬美元，Yescarta則是37.3萬美元，從價格上重新定義了腫瘤治療。到2026年，NHL(DLBCL，FL，MCL和CLL)和MM的治療費用總和將超過200億美元，其中CAR-T的銷售額(歐美主要市場)約為11億美元(圖三)。CAR-T療法預計將占青少年和兒童ALL(44%)及DLBCL(46%)治療的主要部分。而考慮到JCAR017較已上市兩款產品的藥效和安全性優勢，其市場佔有率將大幅提高並很可能獨佔CLL的CAR-T治療市場。考慮到CAR-T療法常用于多次化療患者，治療群體小，我們將其暫定義為ALL和NHL的三線療法，MM的四線療法，bb2121應該做為MM的四線治療，所以市場佔有率很小。當然，CAR-T療法的安全性也是影響其市場銷售額的一大問題。CAR-T療法總體還處於發展初期，治療潛力巨大，市場前景廣泛。特別是在不斷改進之後，無論是通用型成品CAR-T療法(不再需要從每一例患者體內採集T細胞)，或是能夠突破實體瘤治療瓶頸的CAR-T療法，前途都將不可限量。

參考文章：The market for chimeric antigen receptor T cell therapies, NatureReviews Drug Discovery.Clinical development of CAR T cells—challenges and opportunities intranslating innovative treatment concepts, EMBO Molecular Medicine.

事後付費 安全?!《Science》連續發文直指美國FDA藥物審批後的錢財交易

醫穀昨天 被認為是世界上最公正、最權威的新藥審批機構的美國FDA正在迎來一場信任危機。近日，《Science》雜誌連發兩文直指FDA審批和藥企之間"令人深思"的交易，其中，在一篇名為《隱藏的衝突？》的文章中指出，儘管FDA新藥評審顧問小組成員中很少有公認的和未經批准的潛在利益衝突，但在藥物評審完成之後，某些成員會收到來自被審查藥物製造商或其競爭對手的大筆資金，而這種 "事後付費"型的財務關聯很少被發現，且從未受到監督。 文章還在開頭描述了這樣一個場景：8年前的7月，2010年的夏天，在馬里蘭州的某酒店，由8名審核人員（7名醫學專家和1名患者代表）組成的審核團隊，正在審核一種心血管方面的新藥。這一組審核人員所做的事，是FDA幾十個審核團隊的日常，審核工作波瀾不驚的展開了，審核人員客客氣氣地向來過審的藥企人員提問，還時不時的恭維一下他們的研究成果，最終，這種新藥以7比1的巨大優勢被審核員們投票通過，上市後，它賣出了高於主要競爭對手25倍的價格。而在調查後發現，在該藥品上市後，7名醫學專家中有4人接受了來自藥企的"贊助"，然而這並非個例。據瞭解，根據對2013年—2016年間美國聯邦"公開支付"網站的記錄進行分析後發現，107位在此段時間擔任FDA新藥評審顧問的專家中，有40人後來從新藥製造公司或其競爭對手那裡獲取了超過1萬美元的資金，其中有26位顧問在事後獲取的資金數額超過10萬美元，更有7人獲利超過100萬美元。而獲益最多的17位顧問所得資金總額超過2600萬美元，其中94%的資金來自這些顧問之前審查過的藥品製造商或其競爭對手，調查報告列舉的一個實例中，一名醫生被發現從他投票建議通過的某藥的製藥公司及競爭公司那裡獲得了超過20萬美元的差旅費、酬金和諮詢費用。同時，調查還顯示，這些人不僅在事後從製藥公司獲利，還有不少人在為FDA提供諮詢服務的時候或之前的一年時間裡，就得到了製藥公司的資金支持。此外，《Science》還提到了另一種難以數位化的利益相關問題——總共審核了28項藥物的16名FDA醫學審核員當中，11人事後辭職去了被他們批准的產品的藥企，BMJ在2016年的一篇調查當中也提到了同樣的問題。在《Science》後期對上述接受藥企資金的一些醫學專家的採訪中，他們非常大方地承認了這一事實，這些資金大部分以"車馬費"、"研究費"、"酬謝金"、"諮詢費"等名目流入他們的腰包，不過，有的醫學專家表示：這種利益關係正是專業的表現，並承認預期將來能得到好處確實會導致審批時產生偏見。有行業人士指出，之所以存在上述情況，是因為FDA並非沒有識別所聘請新藥評審顧問小組成員是否與製藥公司存在財務關聯的制度，雖然它會要求評審顧問小組成員提前披露其與製藥公司的財務關係，且必須證明所提供資訊的真實性和完整性，FDA會根據這些披露資訊來確定他們參與評審的資格，有時，FDA 也會給一些利益衝突者提供豁免權，從而不影響其參評資格的審定。但，《Science》指出，這種審查過程所依賴的是誠信系統，會錯過很多明顯的財務關聯。

全球醫療支出 如何 減少540億美元: 加速 生物學名藥 上市 !

十年省540億美元！生物類似藥先要過四關 原創： 廖聯明 黃靜醫藥經濟報 近年來，各國醫療成本都在持續增加，特別是抗癌藥的費用更是突飛猛漲，促使各國有關方面都在尋找控制醫療成本的新戰略。在過去二十多年裡上市的抗癌新藥，有很大一部分是生物製劑，其價格的增長速度更快，因此當務之急是控制生物製劑的價格。開發生物類似藥是其中最有效的辦法。蘭德公司（RAND）最近的一項分析估計，生物類似藥的上市可能會使全球2017-2026年的醫療支出減少540億美元。

四大挑戰

1 認知挑戰 截至2017年，FDA已批准9種生物類似藥上市，包括filgrastim-sndz（仿製安進公司的Neupogen）。今年以來，FDA又批准了法依泊汀（Procrit）與培非格司亭（Neulasta）的生物類似藥。 然而，要讓醫生和患者接受生物類似藥，仍存在一些挑戰，因為供應商、保險機構和患者對生物類似藥的安全性和有效性的理解和接受度有待提高。生物類似藥獲得上市批准的主要條件是臨床前研究。臨床醫生對這些產品有效性的認識只能根據臨床前藥理學資料，而不是大型隨機臨床試驗。此外，目前關於生物類似藥的應用指南和報銷政策等方面，仍存在很多混淆和不確定性。為了向臨床醫生提供生物類似藥的指導，美國臨床腫瘤學會（ASCO）最近發佈了一份聲明，對生物類似藥的命名規則、說明書、安全性和有效性、互換性等內容進行了說明。該聲明強調對臨床醫生和患者進行相應教育的必要性，以建立他們對生物類似藥安全性和有效性的信心，提高使用率。

2 生產挑戰 治療性蛋白質包括細胞因數（例如重組人促紅細胞生成素）和單克隆抗體（例如貝伐珠單抗），它們是通過細胞表達的，而不是化學合成。 生產生物類似藥首先需選擇特殊的細胞系,用於轉入基因和載體,產生目的蛋白質。生物類似藥必須具有與參比製劑相同的氨基酸序列，但由於蛋白質的翻譯後修飾、糖基化或製劑工藝不同（例如，使用不同的賦形劑），使得兩者可能存在小的差異。藥廠需要提供足夠的資料證明這些差異不會影響臨床療效。 蛋白質的折疊方式和結構的微小差異理論上可能使其藥理作用和免疫原性發生改變。因此從本質上講，要生產出與參比製劑相同或完全等效的蛋白質是不可能的。事實上，即使是使用相同細胞系生產的不同批次的同一參比製劑，其功效也可能有微小的差異。 因此，審評機構要評估生物類似藥和參比製劑在每一生產步驟上的差異，以確定這些差異對藥品安全性和有效性的潛在影響。臨床前研究通常包括蛋白質結構和功能的分析研究，蛋白質在動物模型中的活性和毒性評估，藥代動力學、藥效學和免疫原性研究，結合力、交叉反應性、免疫原性和補體結合反應以及在各種條件下的穩定性。必要的話，會要求藥廠進行臨床研究。

3 審評挑戰 生物類似藥的審評制度與仿製藥或生物製劑的原研藥不同。在生物製劑的原研藥上市審評過程中，雖然分子結構鑒定和臨床前資料十分重要，但支援它們上市的主要資料來自臨床試驗。相比之下，生物類似藥的審評更側重於分子結構鑒定和臨床前研究。FDA要把握生物類似藥的任何不確定性。審查每一個生產步驟，並對整體證據進行評估，從而確定是否需要進一步研究，以消除生物類似藥和原研產品之間任何有關共同點上的不確定性。如果存在不確定性，則需進行兩者的臨床劑量範圍、功效和安全性比較研究。生物類似藥的上市批准申請無需包括適應症的重複試驗，並且獲得批准的生物類似藥的藥品說明書內容可能與其參比製劑相同。這是推動生物類似藥發展的一大動力。

4 原研藥阻擊 目前歐洲藥品管理局（EMA）已批准了40種生物類似藥，其中15種用於抗腫瘤（見表3）。但獲批上市的生物類似藥不一定能實現商業化，因為原品牌藥廠家經常利用專利侵權訴訟延遲生物類似藥的市場推廣。另一種拖延戰術是拒絕向開發生物類似藥公司出售原品牌藥，使得它們沒有足夠的對照藥品進行臨床比較試驗，但原品牌藥廠家的這種做法可能很快就會被立法限制。

解密 生物類似藥 可代替性 &上市後安全登記

"解鎖"進行時 命名規則、說明書和上市後監測 生物類似藥的命名方法是依照國際非專利藥命名規則，再加一個無任何意義的4字母尾碼，在處方書寫和上市後安全監測時可憑藉這個尾碼識別生物類似藥。生物類似藥的說明書則包括該藥與參比製劑的比較結果。而生物類似藥上市後的監測報告特別重要，因為任何一個生產過程的差別都可能導致藥品的安全性差異，尤其是免疫原性差異。

可互換性 可互換性是指可在治療過程的任何階段用生物類似藥代替其參比製劑，並發揮等效的臨床治療作用，病人的安全性風險也沒有增加。迄今為止，還沒有生物類似藥在美國被批准為完全可互換性產品。可替換性生物類似藥的非專利藥命名規則是否區別於那些被視為不可互換藥品的命名規則還有待商榷。隨著越來越多生物類似藥被批准用於代替特定的參比產品，以及生產商為尋求競爭優勢，可互換性的概念將會變得越來越重要。

更便利的上市後安全登記系統  由於生物類似藥的上市批准對臨床研究要求少，因此FDA和臨床醫生主要依靠生物類似藥的上市後資料來評估它們的安全性和有效性。但許多臨床醫生認為目前的藥物上市後不良事件報告系統的使用過於複雜，受時間的限制，他們不願意參與不良事件的監測。 不過，現在有很多系統可用於收集藥物的真實世界臨床資料，包括FDA警戒行動（Sentinel Initiative）、上市後安全登記系統以及ASCO CancerLinQ系統。

報銷政策支持力 目前，美國醫療保險和醫療補助服務中心已明確規定，同一參比產品的全部新生物類似藥都將單獨編碼，並將根據以下原則進行報銷：生物類似藥的平均售價+原品牌參比產品平均售價的6％。此外，根據Medicare的處方藥計畫（Part D），生物類似藥不納入折扣計畫，而要求生產商為品牌藥和品牌生物藥提供50％的折扣。編輯 余如瑾

美国藥品渠道銷售Medtrip公司: Medvalues APP (4万多种FDA上市 价格透明)

如何避免买到假药？如何购买美国正规药？ Tracy万邦行健国际医药资讯这年头不容易呀,到医院看病不靠谱,买药还买到假药！尤其是国内没上市的药物，没有正规的购买渠道，大家就通过网上药店、药贩子代理、患者转让等方式购买，渠道混乱，药品质量没有保障。中国患者急需正规、合法的渠道购买药物。美国Medtrip公司是一家新型的美国互联网和移动医疗服务公司，Medtrip公司总部位于美国夏威夷，目前在中国设有分公司和办公室。Medtrip公司是美国第一家涵盖医和药两大医疗资源的开放式平台，公司开发了一个覆盖全美医院、急诊、医生、药房和药品的查询及结算系统，为非居民用户及无医疗保险居民建立了一个可享受医疗费用折扣、药品折扣、线上完成支付的移动医疗平台，快捷的完成海外购药！

Medvalues APP可查询美国药房全美超过95%的药房信息在线查询线上付款后，实体药房取药，无需二次付款药品福利卡无需任何费用，全美通用基于定位由近及远显示药房位置，药房工作时间，一键电话，内置地图和收藏功能

药品查询包括所有FDA批准上市的药品，共4万多种 价格透明，折扣透明，普通药折扣在1-3折，品牌药特殊用药折扣在6-8.5折左右药品实现线上付款，线下取药功能会员管理中用药提醒，反馈，购药提示，提高客户使用粘性

Medtrip公司愿景建立一个开放的医疗信息平台，为身处世界各地的患者提供覆盖全美医疗网络的医生，医院，药房，药品，医疗费用的查询系统，一站式解决患者寻医问药难题一直是Medtrip集团追求的目标，MedValues医疗平台系统正是基于此项使命而建立起来的由50多万签约医生，1200多家签约医疗机构，65000家药房，所有FDA批准的处方药，以及3000多家医院的治疗费用历史数据构成的强大的医疗数据查询的工具型APP。在此平台上，患者可享受深度医疗费用折扣，低至一折的药品折扣，及就诊前的费用预估。在不远的未来，Medtrip集团将整合欧洲，亚洲，大洋洲等地区的医疗资源，建立一个覆盖全球的医疗信息平台，为出行人群的健康保驾护航，这也是集团的终极愿景。

(大解密! 助力加速突破性藥物) FDA腫瘤學卓越中心OCE主任Richard Pazdur博士

突破性療法時代，如何加速腫瘤藥物研發| FDA腫瘤卓越中心經驗分享 丁雨竹中國醫學論壇報 今日腫瘤6月30日~31日，由中國食品藥品國際交流中心主辦、藥品審評中心、美國華裔血液及腫瘤專家學會（CAHON）、清華大學醫學院協辦的2018中國腫瘤免疫治療研討會在北京召開。美國食品與藥物管理局（FDA）腫瘤學卓越中心（OCE）主任Richard Pazdur博士受邀在大會做開幕主旨演講，分享美國藥審監管如何助力加速突破性藥物時代的腫瘤藥物開發經驗，介紹了FDA功能、腫瘤學研究變遷、美國突破性療法認定等，對開展臨床試驗與新藥註冊中具有經驗性的借鑒價值。Pazdur博士曾在FDA藥物評估和研究中心擔任血液和腫瘤產品辦公室（OHOP）主任，目前在OCE負責領導制定和執行綜合監管方法，以加強腫瘤學產品臨床評估的跨中心協調。《中國醫學論壇報》編輯將Pazdur博士現場演講內容整理成文，希望能幫助我國學者與企業更好地進行新藥研發、開展臨床試驗。

Pazdur博士 演講伊始，Pazdur博士首先介紹了FDA的職能。FDA負責確保藥物和生物製品、醫療器械、食品供應、輻射產品的安全性、有效性和安保（security），但不負責考慮成本或指出問題，也不負責監管"醫學實踐"。FDA由3個重點中心組成。藥品審評中心（CDER）負責審評小分子和某些生物藥如抗體，按治療領域分6個辦公室，包括負責處理腫瘤產品審評的血液和腫瘤學產品辦公室（OHOP）。生物製品評價和研究中心（CBER）負責審評細胞、基因療法和疫苗。器械和輻射健康中心（CDRH）負責審評器械、體外診斷、診斷和治療放射學相關批件。結構上，FDA按照疾病區分辦公室，負責分領域審批，並聘用相應疾病領域的專家處理高度專業化的問題。OHOP下設4個組，兩組不同病種的腫瘤科審批，1組負責血液科產品，1組負責支援各臨床科室的毒理學家。總體而言OCE目標是：①評估產品對腫瘤的預防、篩查、診斷和治療；②支援開發伴隨診斷以及聯合使用有我、生物製劑和器械；③開發和推廣通過精准醫學科技創建的方法；④促進將患者觀點納入監管決策。Pazdur博士介紹了幾組資料，說明美國腫瘤藥物在近40年來的加速式發展。腫瘤辦公室成立於10年前。上世紀70年代末，全美總共僅有35個腫瘤藥獲批。但隨後每年獲批藥品達到xx個。1999年辦公室只有10~12位醫學腫瘤學家（medical oncologist），隨後隊伍迅速壯大，目前已有上百位腫瘤學家供職於FDA腫瘤辦公室。目前每年與製藥企業相關的工作內容中，腫瘤相關工作占40%。腫瘤研究有特殊性。和其他疾病領域的不同之處在於：腫瘤是危及生命的嚴重疾病，公眾關注度高，需加快藥物投放；個體對副作用的承受能力不同；有積極的宣導團體。近幾年50%療法是突破性治療，並越來越傾向於通過生物標記物確定目標人群。腫瘤研究已成為生物醫學研究的活躍領域

優化臨床設計 腫瘤研究理念沿革經歷了3個時期，各時期關注的主要終點不同。20世紀70年代，可用的治療有限，人們追求緩解率（RR），例如將腫瘤縮小作為常規批准的主要療效終點。但到80年代這種解釋發生了變化：10%~20%的無症狀的、射線影像學下腫瘤縮小的患者未能轉化為總生存獲益，當考慮藥物毒性時該現象尤甚。上述發現促動了主要終點的反覆運算，總生存（OS）成為新的關注重點，相比ORR它的優勢是 新觀點認為，理想的終點指標應直接反應臨床獲益，它可以反映個體的"感覺，功能或生存狀況"如何。自此臨床審批也從傳統ORR時代轉向對OS的關注。

靶向治療研究的難點 2001年新英格蘭雜誌發表研究，稱研究中54例IFN-難治性CML慢性期患者中有53例獲得完全血液學緩解，該結果提示或許可以基於癌症患者表達的某種特異分子進行抗腫瘤藥物研發。這邊是即為靶向治療思路。隨後多項研究基於特殊基因表達的靶向研究獲得空前緩解率，如克唑替尼治療ALK+非小細胞肺癌（NSCLC）的ORR達到61%，阿法替尼治療EGFR-Mut+的ORR為61%、本妥昔單抗治療CD30+霍奇金淋巴瘤ORR達75%。但ORR背後仍存在複雜的變數，諸如：腫瘤位置、完全緩解數量、緩解持續時間、最初的腫瘤負擔……等等。因此Pazdur博士特別強調，緩解率不是一個數位，而是一組數位，對緩解率背後的複雜變數應給予更多關注，如果將緩解率直接視為臨床獲益會產生問題。

隨機試驗的倫理障礙 倫理學規定，在進行研究前必須聲明要研究的治療方法其價值具有臨床均勢性（clinical equipoise）。所謂均勢性，意味著醫學專家對治療是否有效存在普遍的不確定。均勢性原則提供了明確的試驗道德基礎，即要求參加研究的受試者的醫療不受影響。然而實踐中落實均勢性往往較困難，因為從前期試驗中，有時可以預判干預組的療效（高療效或療效很小），或對照組有毒性；上述情況均意味著均勢性被破壞。其他隨機對照試驗的障礙還包括：如何在低發病率患病人群中設計隨機入組？如何評估試驗條件交叉對OS差異的影響？總之，Pazdur博士強調隨機試驗的倫理學非常重要，將影響隨機試驗的可行性。

突破性療法認定 FDA為加速產品上市，從臨床前到藥物批准全程均設計了與各環節匹配的加速專案，包括快速通道、突破性療法、優先審評和加速審批。其中突破性療法認定在2012年簽署為法律，針對處於早期臨床（劑量探索/初步活性研究）和早期註冊階段的試驗。對於危及生命的嚴重疾病，藥物獲得初步臨床證據並且與現有治療比，具有實質性改善的，將有機會獲得突破性療法認定。目前提交給FDA藥品審評中心的突破性療法申請中，約50%屬於腫瘤學領域，其中約三分之一已獲得批准。在已獲得認定的157個申請中，前三名疾病領域分別是腫瘤、血液腫瘤和抗病毒，分別占審評數量的28%、21%和13%。OCE倡議未來試驗向如下方向優化：①無縫設計，擴展佇列；②設計大型簡單試驗；③重新評估合理性標準；④納入患者報告的不良事件；⑤採用真實世界資料（real world data）；⑥與HHS進行預決策溝通；⑦設立專門的"腫瘤學"工作組（One Oncology work force）。