(エーブィエ バイオファーム) 人間ドック (にんげんドックComplete physical examination): 疾病予防のための最も包括的な健康診断

人間ドックのオプション検査　どう選べばいい？2018/4/28この記事では、今知っておきたい健康や医療の知識をQ＆A形式で紹介します。ぜひ今日からのセルフケアにお役立てください！人間ドックでは、基本の検査項目でほとんどの生活習慣病やがんを網羅できますが、残念ながら、それで完璧というわけではありません。例えば、がんの中でも死亡数が多い大腸がんを調べたいと思ったら、便潜血検査だけでなく、大腸内視鏡検査などを受けた方が発見率は高まります。同じく死亡数の多い肺がんも、胸部X線検査に胸部CT検査を併用した方が早期の段階で見つけやすくなります。胃がんのリスクを知るためにはピロリ菌の検査も一度は受けておきたいですし、肝臓がんは、肝炎ウイルスによるものが多いため、一度は必ず感染の有無を確認すべきでしょう。男性特有・女性特有のがんの検査も基本項目には含まれていないので、女性であれば、乳がんや子宮頸がん、男性なら前立腺がんはチェックしておきたいところです。　そこで上手に取り入れたいのが、オプション検査です。オプション検査は主に、（1）各種がん、（2）動脈硬化など循環器系の異常、（3）その他（認知症、骨粗しょう症など）―をさらに詳しく調べるものに分かれます。オプション検査は、施設によっても多種多様で、すべてを受けようと思ったら、体への負担も大きく、費用も高額になります。現実的な選択は、自分にとって、よりなりやすい（リスクが高い）病気から、優先的に調べていくことでしょう。三井記念病院総合健診センター特任顧問で日本人間ドック学会副理事長の山門實氏によると、個人によって異なるリスク因子の中で、特に重視したいのは、年齢、性別、生活習慣、家族歴の4つです（下表）。例えば、胃がん、肺がん、大腸がんなど一般的ながんやメタボリックシンドローム、生活習慣病は、年齢を重ねるにつれリスクが高くなります。一般に、40代になったらこれらの病気のリスクは常に意識したいところです。ただし、乳がん、子宮頸がんなど女性特有のがんは、20～30代の若い世代でも発症しやすいので、若いときから検査を受けておく必要があります。閉経後の女性では骨粗しょう症のリスクも高まります。生活習慣なら、喫煙者は肺がん、喉頭がん、食道がんなどのリスクが非喫煙者よりはるかに高い上、メタボにもなりやすいことが知られています。となれば、胸部X線検査よりも早期肺がんを見つけやすい胸部CT検査や、動脈硬化の進行具合を調べる動脈硬化ドックをオプションで選択したほうがよいというわけです。肥満、多量飲酒も、様々ながんや生活習慣病のリスク因子になります。リスクの判断には、家族歴も重要です。「家族歴は、つまり遺伝情報です。2親等以内の血縁者に起こった重大な病気は、自分にとって高リスクと考えてください」と山門氏。例えば、祖父が肺がんで亡くなっている人は、ほかの人よりも肺がんになるリスクが高くなります。家族歴がある病気は、年齢にかかわらず、若いうちからチェックしておいた方がいいでしょう。　以上の点を考慮して、上手なオプション検査選びをしていきましょう。

人間ドック（にんげんドック）は、日本独自の発想で予防医学の観点から自覚症状の有無に関係なく定期的に病院・診療所に赴き、身体各部位の精密検査を受けて、普段気がつきにくい疾患や臓器の異常や健康度などをチェックする健康診断の一種。

(エーブィエ バイオファーム) 高齢者のための高濃度ビタミンCの機能

アンチエイジングのための高濃度ビタミンC点滴 2500万年前の人類の祖先はビタミンCの合成能力があったと考えられていますが、現代の人間は体内でビタミンCをつくることはできません。その当時人類が体内で合成していたビタミンCの量は１日に2ｇ～6ｇにも及ぶのですが、現代の文明社会の中で私たちが食物から摂取しているビタミンCの量はわずか100㎎です。現代社会においてストレス等いろいろな原因で活性酸素が体内に生じ老化や動脈硬化、癌などの疾病の原因となっています。わかりやすい例をあげるとタバコ１本吸うことで発生する活性酸素を打ち消すためのビタミンＣの量は25㎎で、1日20本吸う人では500㎎が必要となります。これでは食事からの摂取量ではとても足りず、これをレモンで補給しようとするにはレモン20個分必要です。いかにタバコが身体に良くないかが分かると思います。ただビタミンＣは大量に摂取しても吸収される量は限られ、またすぐ尿として排泄されてしまうため一定の効果を上げるには限界がありました。しかし点滴で大量に入れれば有効な血中濃度を維持することが可能になり、この高い濃度がさまざまな働きをすることがわかっています。

具体的なビタミンＣの作用は次のようなものがあります 局所的作用（肌への作用）& 全身的作用１）活性酸素除去 &１）免疫増強２）コラーゲン合成 &２）癌の予防３）皮脂腺の抑制（皮脂の分泌抑制）&３）動脈硬化の予防４）毛穴の縮小４）糖尿病の発症予防、合併症予防&５）メラニン抑制５）眼（白内障、緑内障の予防）&６）創傷治癒促進&６）貧血の改善７）

抗炎症作用&副作用について大きな副作用はありませんが、静脈点滴をしますので血管痛や点滴液の漏れなどが起きることがあります。また高濃度ビタミンＣ点滴療法終了後の数時間は、簡易血糖測定器で測る血糖値が高値になります。これは見かけ上高いだけで、実際の血糖値はもっと低い値になります。したがって自己血糖測定をしてインシュリンの注射量を決めている糖尿病患者ではインシュリンの量に注意しなければなりません。ビタミンＣを過剰に摂取すると尿管結石になりやすいことが知られています。しかし、高濃度ビタミンC点滴療法ではこのような尿管結石は起こしにくいと言われています。G6PD欠損症という赤血球膜の遺伝性酵素異常がある方はこの治療を受けることができません。もしこのような病気がある場合は必ず主治医に告げてください。透析中の腎不全の方はこの治療を受けることはできません。心不全、大量の腹水、強い浮腫のある方は、点滴で水分を血管内に入れることで病状の悪化を来す恐れがあるためにこの治療ができない場合があります。

(エーブィエ バイオファーム) シーボン 酵素美人 シーボン 赤い女神: 伝統的な酵母醗酵技術を用い

シーボン、ざくろ・ナツメ・クコが主原料の醗酵ドリンク「シーボン 赤い女神」を発売 2018.04.25シーボンは、ざくろ・ナツメ・クコの3種を主な原料とした赤い醗酵ドリンク「シーボン 赤い女神」490mLを、6月1日から、全国のシーボン.フェイシャリストサロン（直営店106店舗、代理店4店舗）（店舗数は4月25日現在）および通信販売等で発売する。シーボン.では、スキンケアで美しさを追求するだけでなく、美と健康維持を応援する、野草原酵素とお酢を配合したドリンク「シーボン 酵素美人」シリーズを発売するなど、品質と美味しさにこだわったインナーケア製品を提供している。今回、ビューティースーパーフードとして注目を浴びるレッドフルーツに着目し、ざくろ濃縮果汁、ナツメエキス、クコの実エキスを原料とした醗酵ドリンク「シーボン 赤い女神」を開発した。こだわりの原料を丁寧に酵母醗酵させ、自然の持ち味を損なうことなく、自然な甘味を引き出しほんのり甘酸っぱいドリンクに仕上げている。赤のパワー×醗酵力でおいしくキレイに。イキイキと輝く毎日を応援する。鮮やかな赤色の実の中に、たくさんの種子を育み「女性の果実」といわれている"ざくろ"。果実を種子まで丸ごと絞った果汁は、天然ポリフェノールのエラグ酸を含む。また、"ナツメ"や"クコ"は、世界三大美女のクレオパトラや楊貴妃もこよなく愛した果実といわれ、中国では古くから食されてきた。厳選された原料を、日本の伝統的な酵母醗酵技術を用い、樽一つひとつをかき混ぜながら丹念に醗酵。素材が持つ美味しさをバランス良く引き出した。"ざくろ""ナツメ""クコ"以外は、はちみつ、甜菜糖のみを原料に使用。香料・着色料・保存料・調整剤は一切使用していないとのこと。原料の栄養や風味を生かすことにこだわっている。

(エーブィエ バイオファーム) ヒルドイド Hirudoid: ムコ多糖類ポリ硫酸塩Mucopolysaccharide Polysulphate

ウワサの「ヒルドイド」の正しい効果・効能とは？ 「ヒルドイド」という処方薬をご存知ですか？入手には医師の処方箋が必要で、皮膚科や小児科では保湿薬としてよく使われています。インターネットを調べるとシワやシミ、美白にも効く「最強の美容クリーム」 などとして紹介されていましたが、これは本当なのでしょうか？皮膚の専門家としてお答えします。「ヒルドイド」という処方薬をご存知ですか？入手には医師の処方箋が必要で、皮膚科や小児科では保湿薬としてよく使われています。インターネットを調べるとシワやシミ、美白にも効く「最強の美容クリーム」 などとして紹介されていましたが、これは本当なのでしょうか？結論からさきに答えておきますと、 ヒルドイドが「最強の」保湿薬と言われるほど強い効果があるかどうかには疑問があります。Webサイトによってはニキビやシミにも効果があると書かれていることもあり、科学的に実証されたデータではない情報も掲載されています。処方薬ですが、必ずしも市販品より優れているということはないのです。今回は皮膚の専門家として、正しい情報をお伝えできればと思います。

ヒルドイドって何？ 「ヒルドイド」はヘパリン類似物質（ヘパリノイド）を含んだ保湿薬です。このヘパリノイド（heparinoid）は英語ではむしろMPS（mucopolysaccharide polysulfate）という名前で知られ、ムコ多糖類というものの一種です。ヘパリノイドは周囲の水と結合し、水が蒸発するのを防ぐことができるので、保湿の成分があるのです。「ヒアルロン酸」も保湿薬によく使用されていますが、こちらもムコ多糖類の一種です。ヒアルロン酸が水を強力に保持する、というのは聞いたことがあるかもしれません。ヘパリノイドも同じような作用があると思っていただければわかりやすいでしょう。ヘパリノイドという名前を医療関係者が聞くと、「ヘパリン」という薬を思い出すことと思います。ヘパリンというのは血が固まって血管が詰まるのを防ぐために使われる薬なので、これに構造が似たヘパリノイドにも血が固まるのを防ぐ作用があります。そのため、ヘパリノイドは以前から「血栓性静脈炎」という皮膚表面の静脈が詰まって炎症を起こす病気を治療するぬり薬として使われてきました。「血行促進」「抗炎症」の効果もあるとされているのはこのためです。

ヒルドイドの保湿効果とは？ ヒルドイドは皮膚の一番の表面の角層から表皮、さらに奥の真皮まで浸透し、保湿の効果を発揮すると言われています。タイの60人の女性で行われた試験では、ヒルドイドとヘパリノイドなしの保湿薬を比べたところ、ヒルドイドを用いた方が皮膚の水分を保持できるというデータが出ています。また、日本でもワセリンや尿素を含んだ保湿薬よりもヒルドイドの保湿力が高かったというデータがあります。これらを総合すると、ヒルドイドには一定の保湿力があることは間違いないと言えるでしょう。

ヒルドイドの実際の保湿力は？ ただし注意して欲しいのは、一部のメディアが言うように、ヒルドイドが「最強の」保湿薬と言われるほど強い保湿薬があるかどうかには疑問があるということです。アトピー性皮膚炎で高校生まで悩んでいた私自身、ヒルドイドを保湿に使ってきましたが、他の保湿薬に比べて明らかに優れているという印象はありません。患者さんに多く処方してきた私の印象でも、ほかにも優れた保湿薬は多数あるという印象です。また、ヒルドイドは日本では非常にポピュラーですが、アメリカでは保湿薬として使われているのを見たことがありません。アメリカでは保湿薬は保険でカバーされて処方されることはないのですべて市販薬になりますが、ヘパリノイドはまったくといいほど製品に使用されていません。その代わりに、ヘパリノイドと同じムコ多糖類のヒアルロン酸や皮膚のバリアを構成する脂質の一つであるセラミドがよく使われています。ヒアルロン酸やセラミドの方が保湿力に関するデータは多いと言えます。アメリカの皮膚科ではヒアルロン酸とセラミドの両方を含んだ製品のサンプルをよく患者さんに渡して使ってもらっています。私自身も使っていますが、塗り心地がよく保湿力も高いので、一押しです。

保湿薬 アメリカの薬局には多数の保湿剤が売られているが、ヒルドイドの成分は含まれていない。ヒアルロン酸やセラミドが含まれている製品は保湿力が強く、使用感もいい。ヒルドイドに美容効果はあるのか？ 保湿作用があるので、乾燥肌を改善し細かいシワが減って見えるという効果はあります。ヒルドイドに限らず、特に冬は乾燥を保湿薬で防ぐ、というのは美容に有効です。ただ、ホームページによってはニキビやシミにも効果があると書かれています。これは科学的に検証されたデータではないので注意が必要です。ニキビやシミにはそれに応じた治療がしっかりあるので、皮膚科医に相談して下さい。ヒルドイドを使う上での注意点は？ヒルドイドに含まれるヘパリノイドには、血を固まりにくくする作用があると最初に説明しました。しかし、ヒルドイドは皮膚の真皮までしか通常吸収されませんので、体に吸収されて全身の血が固まりにくくなる、という心配はまずありません。また、かぶれを起こす可能性も極めて低いですので、長期的に問題なく使用できます。とはいえ、これは私見になりますが、保湿だけの効果を期待するのであれば、このような血液に対する効果のない、ヒアルロン酸を使った製品を私であれば選びます。ヒルドイドの有効な使い方は？ ヒルドイドは美容のための化粧品ではなく、あくまで保湿薬だということを理解して下さい。皮膚科によくかかる方にとっては、ヒルドイドは手に入れやすく、使いやすい保湿薬と言えます。クリームと乳液状のローションがあり、さらにジェネリック（後発品）の「ビーソフテン」という製品では透明なローションタイプとそのスプレーが発売されています。冬はクリーム、夏は透明なローションと、季節や乾燥の程度によって保湿薬の使用感を調節できるので、使いやすい製品と言えます。また、ヘパリノイドを含んだ「HPクリーム」「HPローション」という製品が市販もされているので、医師を受診することなく、手に入れることができます。ヒルドイドは処方薬ですが、必ずしも市販品より優れているということはありません。市販薬、処方薬に限らず、保湿力が高いと思える自分に合った製品を選ぶことが大切です。

(エーブィエ バイオファーム) 皮膚炎のそう痒関連内分泌不均衡および局所炎症：ランぎプロテオグリカン蘭岐の醣の適用

皮膚掻痒症 高齢者での特殊事情 皮膚掻痒症とは、一見正常に見える皮膚にかゆみを感じる状態です。何も発疹のない皮膚にも強いかゆみがあるのが皮膚掻痒症の特徴ですが、実際には、かき壊しによる掻破痕(そうはこん)（線状の細かいかさぶたなど）を伴うことが多くあります。皮膚掻痒症はかゆみの分布から、全身の皮膚の広い範囲にかゆみのある汎発性(はんぱつせい)皮膚掻痒症と、陰部などの特定の局所にかゆみを感じる限局性皮膚掻痒症の２種類に分けられます。いずれの場合も高齢者での発症が多くみられます。高齢者の汎発性皮膚掻痒症は、高齢者特有の乾燥肌、いわゆる老人性乾皮症(かんぴしょう)に起因するものが最も多く、老人性皮膚掻痒症と呼びます。また、各種老年病や基礎疾患、あるいは薬剤などが関係した汎発性皮膚掻痒症もまれではありません。限局性皮膚掻痒症は、多くは便や尿もれの刺激、神経過敏、陰部皮膚粘膜の加齢変化などが原因になります。肥満細胞により、IgEの産生を誘導するIL-4、IgEの生成を促進するIL-5、IgEの生成を増幅させるIL-6などのサイトカインを分泌するとされている。アトピー性皮膚炎の更に他の因子として、活性酸素を含むフリーラジカルが考えられていて、活性酸素の発生が多すぎると皮膚細胞のコレステロールや中性脂肪などと反応して過酸化脂質が生成され、これによって皮膚角質層の保湿機能が低下することによってダニなど接触性の刺激に敏感になりアトピー性皮膚炎が発生するとされる。デンドロビウム・カンジダムSérum-élastique paire PEG-Lyophilized多糖類濃縮グリコピドは、しわの約束を抑制し、妊娠関連皮膚のかゆみを軽減する相溶性を有すると報告されている。

乾癬の治療の基本は外用療法です。治療には主に次の3種類の薬剤が使われます。ステロイド外用薬～炎症を抑える！～ 白血球の活動や血管の拡張を抑えることで炎症を鎮める薬剤で、特に紅斑の治療に効果的です。効果が比較的早く現れますが、長期に漫然と使用することで皮膚萎縮や毛細血管拡張などの副作用を生じる場合もあります。効果の強さによって５つのランクに分けられ、症状に応じて使い分けます。ビタミンD3外用薬～表皮細胞の増殖を抑える！～ 乾癬になった皮膚は表皮細胞が異常な速さで増殖しています。増殖を抑え、正常な皮膚に導くのがビタミンD3で、特に鱗屑や皮膚の盛り上がりの改善に効果的です。効果が現れるのは比較的遅い薬剤です。1度に決められた量より多く塗るなどの誤った使い方によって、のどの渇き、脱力感、食欲不振などの全身性の副作用が起きることがありますが、ステロイド外用薬の長期使用時にみられる皮膚萎縮などの副作用は生じません。ステロイドとビタミンD3の配合外用薬～炎症と表皮細胞の増殖を抑える！～ステロイド外用薬とビタミンD3外用薬の効果をあわせ持っており、即効性と十分な効果が期待できます。両方の副作用に注意する必要があります。症状や効果をみながら、配合外用薬を使用したり、ステロイド外用薬やビタミンD3外用薬を単独、あるいは組み合わせて使用したりします。現在、配合外用薬には軟膏しかありませんが、ステロイド外用薬とビタミンD3外用薬には軟膏、クリーム、ローションなどの種類があり、使用する部位に適した剤形を選ぶことができます。

(エーブィエ バイオファーム) 皮膚掻痒に伴う血液透析 潜在的な治療と薬: ランぎプロテオグリカン蘭岐の醣の側面

透析患者さんの皮膚のかゆみ。なぜ起きるの？透析患者さんの合併症の一つに"かゆみ"があります。透析導入前にかゆみのある人は、10～20％います。透析患者さんでは、60％～80％の方がかゆみに悩まされた経験があるといわれています。強いかゆみは、日常生活に支障をきたし、睡眠の妨げとなることもあります。今回は、透析患者さんの悩みの1つのかゆみについてご説明していきます。

かゆみはなぜ起きるのでしょうか？ かゆみが起きる原因 皮膚掻痒感（かゆみ）とは、湿疹などはみられないのにかゆみだけを感じる病態の事をいいます。かゆみを感じる場所は、皮膚の表面に点在している痛点と一致しており、強い刺激では痛みを、弱い刺激ではかゆみとして伝えるとされています。そのため、かゆい時に掻いたり、叩いたりするとかゆみが和らぐのは、痛みとして伝わるからです。このかゆみを感じる場所から神経線維（Ｃ繊維）にかゆみの信号を伝える物質の代表がヒスタミンです。これらのような伝達経路のどこかに異常があればかゆみが起こってくることになります。つまりかゆみの原因は、 ・皮膚の異常 ・かゆみを伝えるさまざまな物質の異常 ・神経の異常

透析患者さんの皮膚の特徴 透析患者さんは、皮膚の乾燥が強い、発汗減少、色素沈着、爪病変、脱毛、毛包炎などのさまざまな皮膚症状を呈しています。かゆみは、多くの透析患者さんが悩まされる症状です。透析技術の進歩に伴い、皮膚症状を訴える患者さんは減っていますが、それでも60～80％の患者さんはかゆみを訴え、40％の方は強いかゆみに悩まされています。強いかゆみは、睡眠障害やうつ状態を招き、透析患者さんの生命予後に影響を与えることが知られています。

透析患者さんのかゆみの原因とは？透析患者さんにおけるかゆみの原因は、十分に解明されていません。慢性腎不全の進行や透析治療によるさまざまなことが原因と考えられています。

乾燥肌 乾燥肌とは、角層の水分保持機能の低下や不感蒸泄（皮膚または呼気から蒸気として失われる水分）の増加などにより、角層中の水分含有量が低下した潤いのない肌の状態をいいます。角層の水分は、角層表面を覆っている皮脂膜、天然保湿因子（ＮＭＦ）、角質細胞間脂質（セラミド）によって保たれています。乾燥肌ではこれらの保湿因子のいずれかあるいは全てが減少しているために、皮膚を保護する角層のバリア機構が破壊され、外的な刺激を受けやすくなります。透析患者さんは、発汗量や皮脂分泌の低下、透析の除水などで多くの人が乾燥肌になっています。健康な皮膚では、かゆみを知覚する感覚神経は表皮と真皮の境界部にとどまっていますが、乾燥肌では感覚神経が表皮内に入り込み、角層のすぐ下まで伸びてきています。さらに皮膚のバリア機能も破壊されているため、かゆみの刺激に対して敏感になります。

尿毒症物質 慢性腎不全で体内に蓄積する尿毒症物質がかゆみを引き起こします。通常の透析で除去されにくいメチルグアニジン硫酸塩、インドキシル硫酸などが原因物質と考えられています。

かゆみの伝達物質「ヒスタミン」などはかゆみの伝達物質です。皮膚に刺激を受けるとかゆみのもとになるヒスタミンが出てきて、神経を刺激し、その興奮が脊髄から大脳皮質に伝達されかゆみが認識されます。ヒスタミン、セロトニン、サブスタンスPなどがかゆみの伝達物質として知られていますが、透析患者さんのかゆみにどの程度関与しているかは、人によって異なります。

中枢神経系における内因性オピオイドの異常 オピオイドとは、モルヒネなどの鎮痛物質の総称です。体内には、内因性のオピオイド物質が脳や脊髄のオピオイド受容体に結合して痛みを和らげる作用がありますが、同時にかゆみを誘発するものもあります。かゆみの強い透析患者さんでは、かゆみを誘発する作用のある物質（μオピオイド系内因性ペプチドのβエンドルフィン）の血中濃度が上昇し、かゆみを抑制する作用のある物質（κオピオイド系内因性ペプチドのダイノルフィン）の血中濃度との差が高値になると、オピオイド系のバランスの不均衡がおきることで、かゆみが起きていると考えられます。

透析膜と血液の接触による免疫系の変化 透析膜と血液成分の接触により、補体系の活性化やインターロイキン-1などのサイトカインの産生が引き起こされます。これらが透析によるかゆみ増強に関与していると考えられます。

その他慢性腎不全に続発する二次性副甲状腺機能亢進症、ビタミンAの代謝異常、脂質代謝異常に起因する血液の流動性の悪化など、多数の因子が透析患者さんのかゆみに関与しているといわれています。

透析患者さんのかゆみの起こり方とは？ 慢性腎不全の患者さんでは10～20％ほどにみられますが、透析患者さんになると60～90％に増え、大きな悩みの一つとなっています。また、透析歴が長くなるとその頻度も増えると言われています。かゆみの起こる部位としては、最も多いのが背中を中心とした体幹部、ついで四肢（とくにシャント側）、頭部です。シャントの穿刺部周囲だけかゆみを認めることがあり、この場合、消毒薬やテープによるかぶれや穿刺針に対するアレルギーが考えられるので注意しましょう。体感温度上昇時はかゆみを感じる閾値が下がります。そのため、就寝中や入浴後、暖かい透析室にいるときなど、体が温まるときにかゆみが増強する傾向があります。「かゆい」というのは人間にとってたいへん不愉快な感覚です。かゆみが持続すると、透析患者さんの精神状態やQOLの悪化にもつながることもあります。なかには掻きむしる行動が習慣化しかゆみがなくても掻きむしるようになったり、不眠症になったりすることもあります。

(難治性多發性骨髓瘤) bb2121 CAR-T細胞療法效果出色，94%患者出現緩解

2017-12-12 藥明康得/報導近日，Celgene公司和bluebird bio公司在美國血液病學會（ASH）年會上公佈了一項1期臨床試驗的結果。該試驗評估了在研抗B細胞成熟抗原（BCMA）CAR-T細胞療法bb2121在晚期復發性/難治性多發性骨髓瘤患者中的安全性和療效。bb2121是bluebird公司開發的用於晚期復發性/難治性多發性骨髓瘤的CAR-T療法，目前還沒有獲批，但獲得了美國FDA頒發的突破性療法認定和歐洲藥品管理局（EMA）授予的PRIME資格。bb2121的療效和安全性在臨床試驗中得到了證實。這項正在進行的1期研究CRB-401評估了bb2121在21名復發性/難治性多發性骨髓瘤患者中的初步安全性和療效，並且要確定2期試驗的推薦劑量。這些患者首先接受了環磷醯胺和氟達拉濱的預處理方案，然後輸注劑量遞增的bb2121抗BCMA CAR-T細胞。這些CAR-T細胞由每位患者自身的血細胞產生，然後使用專有的編碼抗BCMA CAR的慢病毒載體進行修飾。目前的結果顯示：•中位隨訪時間為40周（範圍：6.6-69）•94％（17/18）患者實現客觀緩解•89％（16/18）患者實現至少一個非常好的部分緩解（VGPR）•56％（10/18）患者實現完全緩解（CR, N=7），或未確認的完全緩解（N=3）•10例進行微小殘留病灶（MRD）狀態評估的患者中有9例為MRD陰性•中位無進展生存期（PFS）在有效劑量群組中尚未達到，6個月和9個月的PFS分別為81％和71％•三名在劑量遞增過程中獲得緩解的患者隨後出現疾病進展安全性方面，主要的副作用是細胞因數釋放綜合征（CRS）。在劑量遞增階段，71%（15/21）的患者經歷CRS，大部分為1或2級，有2名患者為3級，經治療後緩解。"Celgene長期致力於治療多發性骨髓瘤患者，對這種致命的血液癌症進行廣泛的研究，"Celgene公司血液學和腫瘤學總裁Nadim Ahmed先生說： "展望未來，我們認為BCMA是這種疾病的重要靶標，我們相信bb2121有可能對這些患者的治療方法和結局產生重大影響。""越來越多的bb2121臨床資料正在構建一個引人注目的故事，進一步支持了該療法獨特功能的重要性，"bluebird bio首席醫學官Dave Davidson博士說："在復發性和難治性患者群體中獲得的反應，加上良好的安全性，加強了bb2121作為一種突破性CAR-T療法在多發性骨髓瘤中的潛在作用。""在經過多次治療的患者群體中，看到使用一次bb2121治療後的這些反應是非常有希望的。我們希望CAR-T療法與bb2121能成為抗擊多發性骨髓瘤的重要療法，這一疾病仍是可怕和不可治癒的，"該研究的主要研究者、美國國家癌症研究所癌症研究中心的James Kochenderfer博士說。我們期待這一新療法能為這些病情複雜的多發性骨髓瘤患者帶來治療新希望。

參考資料：[1] bluebird, Celgene Tout 'Unheard of' Early-Stage Multiple Myeloma Data[2] bluebird bio官方網站

(87.57億美元市場Opdivo & Keytruda) 中國 開發PD-1 抗體藥 列CDE優先審評: 恒瑞SHR-1210; Camrelizumab/ 信達IBI308/ 君實 JS001

最新擬優先審評名單公示，3個國產PD-1品種在列！來源：CDE官網 2018-04-23 醫藥經濟報 4月23日，CDE官網發佈了第二十八批擬納入優先審評程式藥品註冊申請公示名單。最近大熱的幾個 PD-1 品種均在名單中，如恒瑞醫藥的注射用卡瑞利珠單抗（PD-1）、君實生物的特瑞普利單抗注射液（PD-1）、信達生物的信迪利單抗注射液（PD-1）。值得注意的是，今日擬納入優先審評程式藥品註冊申請的公示（第二十八批）名單的恒瑞 PD-1 單抗 Camrelizumab 注射液（SHR-1210），同日其上市申請（CXSS1800009）獲得 CDE 承辦受理。至此，已經有5家公司的PD-1單抗在中國申請上市，而且BMS的Opdivo此前已經率先獲得了優先審評資格。

第一梯隊後新增競爭者眾 根據Insight資料庫，恒瑞的 SHR-1210（Camrelizumab）最早在 2015/1/19 提交臨床申請，2016/2/4 獲得臨床批件，適應症為晚期實體瘤。在隨後的臨床試驗中，恒瑞登記開展了 20 項 SHR-1210 相關的臨床研究，涉及單用及聯用治療多種腫瘤適應症。其中，非小細胞肺癌、食管癌、肝細胞癌已經到了 III 期階段。4月19日，信達生物重新提交的PD-1單抗信迪利單抗注射液的上市申請(CXSS1800008)正式獲得藥品審評中心承辦受理。這距離信迪利單抗首次上市申請被主動撤回僅過去兩個月左右的時間。業內認為準備必更充足，結果也值得期待。2017年12月13日，信達生物提交的信迪利單抗注射液(IBI308)的首次上市申請獲得CDE承辦受理，也是首個國產PD-1/PD-L1單抗的上市申請。百濟神州近日也宣佈其在研PD-1抗體tislelizumab用於先前經過治療的晚期肝細胞癌(HCC或肝癌)患者的一項全球2期臨床試驗實現了首例患者給藥。有資料顯示，截止目前，全球市場共有164種新PD-1產品，正在進行1502項涉及PD-1/L1的臨床試驗，其中有1105項聯合用藥研究。而中國製藥公司在PD-1/L1產品研發試驗的進程正在加強。目前已有超過10家企業開展臨床試驗，其中君實生物、信達生物、恒瑞醫藥、百濟神州處於研發第一梯隊，緊隨著4位領導者身後又新增加了不少中國本土公司，競爭異常激烈。有統計稱，目前共有25款國產PD-1/PD-L1單抗正在緊鑼密鼓的推進中。

國產品種有望和進口品種在同一起跑線展開競爭據PharmCube預測，2019年上半年，信達生物、君實生物、百濟神州和恒瑞醫藥全部都會將旗下PD-1/L1投放市場。PD-1藥物已經成為抗腫瘤藥市場的超級明星，也是腫瘤免疫療法中的一顆閃耀新星。Opdivo和Keytruda自2014年上市以來，僅3個完整年度，2017年合計銷售額已達87.57億美元。根據Evaluate Pharma預測，2022年，Opdivo和Keytruda合計收入有望超過194億美元，2017-2022複合增長率高達17%，是市場潛力最大的抗腫瘤靶向藥。作為腫瘤免疫治療的開路先鋒，PD-1/PD-L1單抗自上市之日起就備受市場追捧，成為製藥企業的必爭之地。誰會成為國內第一家PD-1/PD-L1單抗獲批上市的企業？業內有分析認為，根據臨床進度和遞交上市申請時間，君實生物、恒瑞醫藥、百濟神州和信達生物在內的國產抗PD-1單抗和進口品種僅相差4-6個月，未來獲批上市時間也將差距不大。國產品種有望和進口品種在同一起跑線展開競爭、並且憑藉性價比優勢，佔據主要市場。

中國 生醫投資 美國初創公司 成長10倍

      

美媒：中國資金大批湧入美國生物醫藥企業 2018-05-02 周遠方 藥時代 作者：周遠方 觀察者網（guanchacn）彭博社4月18日報導，隨著中國尋求成為全球新藥開發的領軍者，中國投資者正向美國醫藥初創企業大把撒錢，今年第一季度，中國在該行業的投資超過去年同期10倍。報導稱，一方面，中國政策如今限制"走出去"資金流入外國房地產和賭博等行業，鼓勵進入對"中國製造2025"有説明的創新型產業；另一方面，一些美國生物科技公司因此有了更多選擇，並將此視為進入廣大中國醫療市場的戰略機會。而對於早已過剩的美國風投資金來說，這使得"投資獵物"，有潛力的初創生物醫療企業，更為稀缺。在中美貿易摩擦背景下，正在發生的這輪資本盛宴，將何去何從？矽谷全球資料研究機構PitchBook的資料顯示，截至3月31日的2018年前三個月，中國的風險投資基金向美國私人生物技術公司投入了14億美元，約占這些公司在同期籌集的全部資金（37億美元）的40%。而一年前的前三個月，中國資金僅在這一行業投入1.255億美元，僅占這些公司同期獲得資金總額的7%。中國的政策制定者希望在該國密集製造產業主導的經濟模式中鼓勵更多創新。通過允許對美國生物技術公司進行更多投資，中國能夠更早也更容易地獲得新的醫療技術，並分享這些公司可能得到的高回報。以往，新的醫療科技總是在西方先行上市。中國投資者已經成為推動這場淘金熱的新因素，這波熱潮給一系列小型生物技術公司帶來了數十億美元的估值。奧博資本（OrbiMed Advisors LLC，一家專注於生物醫藥領域的投資公司）聯合創始人王健在接受電話採訪時表示，中國資金已經成為一種"主流現象（major phenomenon）"。他說，"如果你能在紐約治癒癌症，為什麼不能在上海治癒癌症呢？沒理由的。合作是大趨勢，也是我們的目標。"奧博資本的總部位於上海。目前尚不清楚中美貿易摩擦是否會加深，但這可能會減緩中國資金流向矽谷、劍橋、麻塞諸塞州以及其他醫療創新中心的速度。美國特朗普政府正討論對中國醫療設備企業和藥企徵收關稅，並表示希望打擊中國"濫用美國智慧財產權"的行為。美國國會試圖影響中國在科技行業的影響力。但隨著中國政府鼓勵中國企業擺脫低成本仿製藥模式，中國投資浪潮可能方興未艾。"中國對進入生物技術領域胃口極大，"亞歷山大房地產股票公司（Alexandria Real Estate Equities）CEO喬爾· 馬庫斯（Joel Marcus）說道，"我認為，中國資本不會短缺。"（該公司是一家總部位於加州的房地產投資信託公司，投資標的為生命科學研究、實驗室物業。觀察者網注）

資金盛宴 美國生物領域的初創企業們正以極快的節奏吸納資金，在 2018年一季度達到了至少自08年以來的最高水準，此前10年，平均每季度融資水準只有0.44億美元。本季，有5家企業一輪融資超過2億美元，而此前10年內，一共只有5家企業在一輪融資中得到2億美元。這些贏家中的佼佼者莫過於總部設在麻塞諸塞州劍橋地區的生物藥企現代醫藥（Moderna Therapeutics），該公司專注於RNA治療技術，在今年2月再獲5億美元融資後，目前市值高達70億美元。該公司拒絕對此置評。 和諧生物技術有限公司（Harmony Biosciences）總部位於賓夕法尼亞，致力於治療嗜睡症等中樞神經系統疾病。該公司融資2.95億美元，投資者包括香港南豐集團旗下的南豐人壽公司。 南豐生命總經理彼得· 比斯加德（Peter Bisgaard）表示，"從增長曲線來看，生物技術發展仍處於早期階段。" 和諧生物公司對此同樣不予置評。 雄心勃勃的"中國製造2025計畫"在2015年啟動，生物技術和其他創新企業因此得到更大的政府支持。中國政策不再支持"走出去"資金參與外國房地產和賭博等行業，現在，他們鼓勵有助於實現國家戰略目標的行業投資。中國似乎試圖將先進醫療技術排除在對美貿易摩擦之外，中國政府自今年5月1日起將取消對外國癌症藥物的關稅，這對西方製藥公司來說是一項利好。生物科技業界知名投資機構隆卡爾投資（Loncar Investments）CEO布拉德·隆卡爾（Brad Loncar）評論稱，中國宣佈免除關稅的時機"可能不是偶然"。 隆卡爾在接受電話採訪時表示，"任何可能影響人類健康的事情都是，或應該是，最後選項。我認為，雙方都有足夠的理性來看待這個問題。"儘管中國人口眾多，但在藥品支出方面，中國一度落後於其他國家。過去10年，中國藥品支出規模有所擴大。2012年，中國超過日本，成為僅次於美國的全球第二大藥品市場。行業諮詢機構昆泰（Iqvia，2017年11月由艾美仕和昆泰合併成立）編制的一份報告稱，到2021年，生物醫藥行業規模可能達到1700億美元，而在2016年，這一數字是1167億美元。 在中國銷售藥品也變得越來越容易，曾經對外國藥物冗長的審批手續目前已經精簡和放寬，美國企業已將中國視為一個重要市場，讓中國投資者能夠分享新醫療技術帶來的回報。 紐約國際資本(New York International Capital)銀行家漢莫·馬斯（Hummer Mars）經常與中國投資者一起尋找美國投資目標，他說道，"審批過程大大縮短了，這是風投公司在美國大量搜索投資對象的主要原因之一，甚至初創公司也被納入視野。"不過，觀察者網注意到，儘管今年以來流入美國生物醫藥的中國資金很多，但總體對外投資較之前兩年已顯著減少： 中日近年海外並購金額對比（截至2018年4月初）

"中國合夥人"對美國來說，來自中國的充足現金供應，使得本已十分搶手的初創生物技術公司更為稀缺，也使這些公司對投資者有更大的選擇空間。"我們的許多輪融資目前都被超額認購，這使我們可以選擇合作夥伴，"總部位於麻塞諸塞州劍橋地區的塞瑪醫療（Semma Therapeutics）高管伊莉莎白· 斯托納(Elizabeth Stoner)如是說。該公司正主攻1型糖尿病的幹細胞療法，在去年12月募集了1.14億美元。這筆投資主要是由富達國際有限公司(Fidelity International Limited)旗下的風投公司牽頭的。該公司總部位於美國波士頓，在北京、上海、香港和孟買都有業務。鑒於該基金在亞洲的影響力，斯通納表示， 與中國公司合作的決定，既是一項財務決策，也是一項戰略決策。她說，"考慮到亞洲和中國的1型糖尿病發病率很高，這筆投資確實成為了我們的敲門磚。"

(化2.2 類) 山東華鉑凱盛+上海凱茂 授權 納米藥Docetaxel: 首期1500萬

1億元！泰恩康與複星醫藥達成戰略合作，開發納米藥物產品 2018-05-01 文：鼎鼎 日前，泰恩康控股子公司華鉑凱盛"功能性輔料與納米給藥關鍵技術平臺"首個產品—"注射用多西他賽納米藥物"項目與複星醫藥達成戰略合作。4月8日，上海——泰恩康控股子公司山東華鉑凱盛生物科技有限公司（以下簡稱"華鉑凱盛"）與複星醫藥旗下上海凱茂生物醫藥有限公司（以下簡稱"上海凱茂"）簽訂了《注射用多西他賽聚合物膠束項目轉讓合同書》，依照國際通行模式，上海凱茂按首期付款1500萬+里程碑付款8500萬+銷售提成給予華鉑凱盛回報。華鉑凱盛將其擁有的"注射用多西他賽聚合物膠束"（以下簡稱"標的產品"）於中國境內的臨床批件及相關智慧財產權等獨家轉讓給凱茂生物，並將與凱茂生物進行生產工藝技術交接（規格：20mg/瓶，規模：5,000瓶/批），指導凱茂生物完成相關研究工作，以使產品品質和穩定性符合國家食藥監總局臨床註冊標準的相關要求。

極具競爭力的抗癌藥品 據悉，注射用多西他賽納米藥物為華鉑凱盛"功能性輔料與納米給藥關鍵技術平臺"首款納米藥物產品，已獲得中國國家食品藥品監督管理總局臨床批件。截至公告日，標的產品尚未於中國境內啟動臨床試驗。

注射用多西他賽聚合物膠束 多西他賽（Docetaxel）是一種微管抑制劑，主要通過加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，促進形成穩定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細胞的有絲分裂。目前被FDA批准適用於治療乳腺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌。該藥為紫杉醇的第2代產品，其藥理作用比紫杉醇強，在細胞內濃度比紫杉醇高3倍，並在細胞內滯留時間長，其對微管親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩定劑和裝配促進劑，活性比紫杉醇大2倍。據IQVIA MIDASTM資料，2017年多西他賽普通製劑全球銷售額約為8.8億美元，中國境內銷售額約為人民幣30億元。目前，全球市場上只有普通製劑，尚無多西他賽特殊製劑藥品上市。全球上市的普通製劑多西他賽藥品主要有TAXOTERE®（泰素帝®）、艾素、多帕菲等，尚無多西他賽特殊製劑藥品上市。在國內，紫杉醇和多西他賽一直是乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌等一線用藥，且為國家醫保品種。多西他賽藥品分為普通製劑藥品和特殊製劑藥品，此次泰恩康與複星醫藥合作的標的產品屬特殊製劑藥品。注射用多西他賽聚合物膠束屬於多西他賽注射液的改良型新藥（化學藥 2.2 類），與多西他賽注射液相比具有組織被動靶向性及增效減毒作用。

重金加碼抗腫瘤領域的複星醫藥複星醫藥已擁有初步優勢面的抗腫瘤藥物產品佈局，截至2017年12月31日，該集團已擁有6個單抗品種（包括一個創新單抗）、11個適應症已於中國大陸獲臨床試驗批准，其中：3個產品已經進入臨床III期、1個產品申報生產（即利妥昔單抗注射液）並納入優先審評程式藥品註冊申請名單；另有3個創新單抗（重組抗VEGFR2全人單克隆抗體注射液、重組抗EGFR人源化單克隆抗體注射液、重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液）均於美國、臺灣地區獲臨床試驗批准；注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體於中國大陸及歐洲同步推進臨床試驗。複星醫藥在抗腫瘤領域佈局甚多，相應其上市產品銷售額增速也非常明顯。據其年報，複星醫藥抗腫瘤疾病治療領域核心產品包括西黃膠囊（可勝）、注射用培美曲塞二鈉（怡羅澤）、比卡魯胺片（朝暉先），2017年抗腫瘤治療領域核心產品銷售額達3.23億元，同比增長6.16%，毛利率高達76.61%。此次買下華鉑凱盛的注射用多西他賽聚合物膠束項目，也與複星醫藥主要治療領域相契合。有利於其豐富抗腫瘤疾病治療領域的產品線，完善其市場佈局，同時為市場尚未滿足的臨床需求提供治療選擇。

研發給力的華鉑凱盛 據瞭解，華鉑凱盛建造了功能性輔料和納米給藥關鍵技術平臺、生物大分子藥物關鍵技術平臺、仿製藥開發及一致性評價技術平臺三大技術平臺，在研品種涵蓋腫瘤、心腦血管、糖尿病、皮膚、婦科疾病等眾多領域。據泰恩康招股說明書，華鉑凱盛共有自主研發項目 18 項、合作研發項目 4 項，並形成了良好的梯隊，預計未來 2-3 年每年均有自主研發的藥品取得生產批件。

其中，部分核心研發專案已取得重大進展：1.2018 年 3 月，自主研究的注射用多西他賽聚合物膠束（化1藥 2.2 類）取得了臨床研究批件（批件號：2018L02187）。2.2017 年 11 月，自主研發的鹽酸達泊西汀片取得《藥品註冊申請受理通知書》（申報階段：生產），預計將於 2018 年 9 月底前獲得生產批件。鹽酸達泊西汀片是一種用於治療 18 至 64 歲男性早洩（PE）的藥物，目前僅 Berlin-Chemie AG 取得了鹽酸達泊西汀片進口藥物註冊批件，尚無企業取得國產藥品註冊批件。3.2017年12月，自主研發的硝呋太爾陰道片取得《藥品註冊申請受理通知書》（申報階段：生產），預計將於 2018 年底前取得生產批件。此外，華鉑凱盛還有藥品研究開發服務。截至2018年4月27日，該公司已簽署正在履行的一致性評價合同及藥品受託研發合同金額合計 5,344 萬元。

臨床試驗藥 vs融資工具: Axovant (Intepirdine) : 阿茨海默藥物開發歷史

阿爾茨海默病的新藥研發困局 2018-04-30 Jerry 醫藥魔方資料1906年11月3日，來自慕尼克的精神科醫生Alois Alzheimer在圖賓根舉行的德國西南部精神病醫師會議上報告了一個奇怪的病例。報告結束之後，台下鴉雀無聲。他原本期待的是一場熱烈的討論，畢竟台下坐著將近100人，但聽眾似乎對他的報告並不感興趣。Alois報告的病例是一位名叫Auguste Deter的德國婦女。大概五年前她的丈夫Karl帶她到Alois的診所就診。Karl是一位鐵路工人，在與Auguste結婚的二十八年內他們一直過著快樂的生活，但八個月前他妻子一系列行為異常引起了他的警覺。Auguste最初只是有些疑神疑鬼，經常懷疑Karl與他們的女鄰居有不正當關係。之後Auguste的記憶力開始嚴重衰退。雖然她早已步入中年，對家務事駕輕就熟，但她卻經常忘記做家務，就連做飯也經常出差錯。接下來的幾個月她開始不斷地在家裡無目的地走來走去，想盡辦法藏匿家裡的財產。她開始產生各種錯覺，總是害怕貨車隨時會駛入她家中，她的生活陷入了無盡的恐懼與痛苦之中。Karl感到越來越迷茫，雖然他很清楚上了年紀的人會像Auguste一樣健忘，但她類似精神病一樣的病症著實讓他覺得不可思議。於是Karl帶著他的妻子到了法蘭克福，去當時全世界最著名的精神科診所Asylum for the Insane and Epileptic就診。Alois熱情接待了他們。在與Auguste短暫接觸之後，Alois對她產生了強烈的興趣，因為他從未見過這樣的的病人。前一分鐘Auguste還安靜異常，後一分鐘她就開始變得無比驚恐，尖叫不止，不斷伸手抓撓其他病人的臉。接下來的幾個月，Auguste逐漸失去了方向感，變得更加健忘和精神錯亂。她時常看著Alois的眼睛，不斷重複著一句話：大概，我已經迷失了自己。Alois日複一反日地觀察著Auguste。由於病情不斷惡化，她不得不整日臥床。Alois覺得她的狀況已經太糟糕，已經很難從她身上得到些有價值的資訊了。1902年Alois離開了法蘭克福，前往慕尼克的Emil Kraepelin工作。Alois讓他的同事接替他照顧Auguste。在1906年Auguste去世之後，Alois請求將Auguste的大腦送到他位於慕尼克的實驗室。當Alois第一眼看到Auguste的大腦樣本時，他就為這顆大腦嬌小的體積感到詫異。而且Auguste的大腦皮層存在大量的、可能由於神經元死亡導致的組織缺失。當Alois把大腦放到顯微鏡下觀察時，他卻感到更加震驚，整個大腦的神經元之間遍佈著深色的顆粒，與周圍的腦細胞形態差別十分顯著。接下來Alois發現了另一個讓他疑惑的現象，在死亡的神經元中存在著另一種深色的，外形類似線性的，並能形成各種纏結的物質。Alois很清楚，雖然Auguste所患的疾病從症狀上看像是某種類型的癡呆症，但從這種疾病的病理特徵來看，他非常確信他已經發現了一種全新的疾病。於是Alois開始收集資料，為幾個月之後舉行的德國西南部精神病醫師會議報告做準備。報告結束時的沉寂讓Alois感到些許失落。但或許他並不應該感到意外，當時的神經科學仍然處於發展的初期，佛洛德理論在精神病學領域仍然備受推崇，因此人們對於Alois報告的漠視幾乎是必然的。身處科研領域，我們總會幻想我們是一個客觀，冷靜，對事實不存在偏見的群體，但無數的事實告訴我們，科學家在面對新理論、新證據的時候一樣可以是非理性的。此後數年，Alois並沒有停止他的科研工作，並且又發現了另外四個與Auguste病情相似的病例。1910年，Kraepelin在新書Handbook of Psychiatry中首次使用了Alzheimer's disease（阿爾茨海默病）這一名詞。但接下來幾十年的一些發現卻讓人們感到費解：研究人員在一些沒有罹患阿爾茨海默病的人腦內，也發現了與阿爾茨海默病類似的疾病特徵。大腦解剖實驗發現，在超過60歲的人群中有四分之一的人腦記憶體在斑塊以及纏結 (Plagues and tangles)。是不是Auguste的大腦只是加速衰老了呢？這與精神病症狀又有什麼關係呢？於是一些人開始把腦內斑塊以及纏結從該病的定義中剝離出去，另一些人則認為癡呆症與阿爾茨海默病並無區別，只是發病早而已。崇尚佛洛德理論的人此時也趁虛而入。此後的幾十年該領域陷入了無止盡的爭論之中。1966年，英國Newcastle大學的Martin Roth通過巧妙的實驗設計解決了這一爭端。他認為腦內斑塊以及纏結與癡呆症的相關性研究失敗是當時癡呆症的定義太過模糊導致的。於是他和同事設計了癡呆症評分（dementia scores）來評價患者的認知水準。他的結論非常具有說服力：癡呆症評分與斑塊數量之間存在很強的相關性。隨著研究的深入人們對該疾病有了更清醒的認識，同時也開始思考如何解決阿爾茨海默病帶來的各種問題。比如，我們究竟該如何治療阿爾茨海默病呢？

第一個藥物 上世紀初至六十年代，東莨菪堿一直被用作產婦分娩的鎮痛劑。東莨菪堿能夠使人陷入一種半麻醉狀態，使患者在保持清醒的同時失去感知疼痛的能力。但在用藥過程中醫生們發現了一個有趣的現象：用藥後產婦會完全忘記自己的分娩過程。沒有人知道這一現象的原因，但科學家很清楚東莨菪堿能夠干擾神經系統中的乙醯膽鹼信號通路。上世紀七十年代，Per Anderson 和 Terje Lomo提出了記憶形成的Long term potentiation理論。結合乙醯膽鹼在神經信號轉導中的作用，科學家們開始好奇乙醯膽鹼的缺失究竟是不是導致阿爾茨海默病病人記憶力衰退的關鍵。但要驗證這一問題，還有一系列其他的問題尚待解決。首先患者腦內是否存在乙醯膽鹼缺失的現象。在對患者死亡後腦內的一系列研究之後，答案毫無疑問是確定的。另一個問題是，阻礙健康人腦內的乙醯膽鹼信號通路是否真的會影響記憶？為了回答這一問題，美國西南大學的研究人員在1974年招募了一批健康志願者，讓他們服用東莨菪堿。結果顯示相比安慰劑組，用藥組的志願者短期記憶力的確明顯衰退。再一次，答案確證無疑。接下來則是最關鍵的問題，如果提高患者腦內的乙醯膽鹼水準是否會提高其記憶力呢？最簡單的方式其實是通過飲食來驗證。神經細胞需要膽鹼來合成乙醯膽鹼，而膽鹼的食物來源非常豐富，包括蛋類，牛肉，魚等等。1978年到1982年，歐洲和美國進行了一系列的臨床研究，以驗證膳食中的膽鹼對於阿爾茨海默病的治療作用。但該類試驗無一例外都失敗了。因此科學家推測，比較合理的解釋應該是，阿爾茨海默病發病時神經元可能已經停止合成乙醯膽鹼了，補充膽鹼並不能提高腦內乙醯膽鹼水準。所以維持腦內現有的乙醯膽鹼水準是否可行呢？美國的神經科學家William Summers在1981年提出了一個策略：使用藥物來抑制乙醯膽鹼酯酶的活性，從而維持乙醯膽鹼的水準。而Summers對tacrine這一藥物情有獨鍾。Tacrine是二戰之前開發抗感染藥物的過程中合成的藥物，在青黴素的發現之後就被束之高閣了。但在進行動物實驗時科學家卻發現，tacrine能夠解除實驗動物的麻醉。之後一位澳大利亞的精神病學家Sam Gershon發現該作用是由於其抑制乙醯膽鹼酯酶的藥理作用導致的。其實tarcine的作用機制與神經性毒氣Sarin相似，但其危險性更低。於是Summers開始了臨床研究，並於1986在新英格蘭醫學雜誌上發表了初步的臨床試驗資料。該文章立即引起巨大轟動，結果表明tacrine確實能夠提高患者的記憶力和認知功能。雖然無法實現治癒，但對於數百萬的病人以及絕望的家屬來說，這無疑是勝利的曙光。FDA於1993年9月10日批准tacrine上市，使其成為治療阿爾茲海默病的第一個藥物。然而由於該藥物副作用過大，已於2012年5月撤出美國市場。截止目前，FDA批准的治療阿爾茨海默病的藥物有五個，其中美金剛作為NMDA受體抑制劑，與膽鹼酯酶抑制劑的機制有些類似。這些藥物的療效其實並不是非常好，雖然能夠在一定程度上改善患者的記憶及認知功能，但卻不能延緩疾病進程。所以究竟如何才能減緩疾病的發展，甚至治癒阿爾茨海默病？為了解決這一難題我們不得不回到對於疾病本身的基礎研究之中。

三種理論 上個世紀末，我們對於阿爾茨海默病的疾病特徵已經有了比較清楚的認識，比如斑塊以及纏結、神經元死亡以及記憶力衰退等等。但到底疾病從何而來，是如何開始的呢?阿爾茨海默病的疾病進展過程很緩慢，目前針對疾病的發病機制主要存在三種假說：澱粉蛋白級聯假說、APOE4假說和Tau蛋白假說。1992年，英國倫敦大學學院的John Hardy針對疾病的起源提出了一個大膽的假說：澱粉蛋白級聯假說 (Amyloid cascade hypothesis)。Hardy認為該疾病起始於腦內beta澱粉蛋白的形成，而tangles、神經元細胞死亡、記憶力衰退以及癡呆症都是澱粉蛋白對腦內破壞引起的二級事件。由神經元產生的澱粉蛋白片段在細胞外不斷累積能夠導致斑塊的形成。隨著時間的推移斑塊體積會逐漸增大，並逐漸開始影響正常神經元細胞間的通訊，從而影響神經元的正常功能，引發神經元內纏結的形成，最終導致神經元的死亡。該理論有眾多證據支持，比如在1995年科學家證實，攜帶人APP突變基因的小鼠腦內會產生澱粉蛋白斑塊以及認知功能也會下降。澱粉蛋白級聯假說不僅對疾病的進程提出了相對合理的假設，更重要的是它為新藥研發提供了切實可行的靶點。但實際上並不是所有人都認同澱粉蛋白假說，杜克大學的Allen Roses就是其中之一。1992年，他與同事發現APOE4攜帶者的早發型和遲發型阿爾茨海默病風險均明顯升高，攜帶一個基因拷貝會使風險提高4倍，而攜帶兩個基因拷貝將會使風險提高12倍。APOE4會影響腦內血糖的正常攝取，使腦內處於能量缺乏的狀態。相比APOE2和APOE3攜帶者，APOE4攜帶者血糖代謝速率更低。大腦由於處於長期的能量缺乏狀態會導致神經元功能受損，進而導致斑塊和纏結的形成，最終導致神經元凋亡。由於神經元很難再生，所以該過程並不可逆，神經元只能逐個死亡。APOE4理論相比澱粉蛋白理論對疾病的起源有更加清楚的解釋，但很遺憾的是，相比澱粉蛋白假說我們很難針對APOE4假說來研發新藥。以上兩種理論都存在很多缺陷，也就為Tau蛋白理論的提出提供了可能。Tau蛋白 （微管相關蛋白，Tubulin associated unit）的一個主要功能是維持軸突微管的穩定性。Tau蛋白的過度磷酸化會導致神經元內纏結的形成，致使微管脫落並影響神經遞質以及其他物質在神經元內的運輸，並逐漸導致突觸退化，軸突消失，最後只剩下神經元殘存的細胞體。Tau蛋白理論的獨特之處在於它並沒有闡述發病的誘因。無論引發疾病的是澱粉蛋白還是APOE4，亦或是其他因素，他們都會使神經元走向一個共同的命運：Tau蛋白的異常磷酸化以及突觸退化和神經元的死亡。雖然Tau蛋白假說也能為新藥開發提供靶點，但Tau蛋白假說的一個很大缺陷是目前支撐該假說的基因證據很少。

清除澱粉蛋白 上世紀末，澱粉蛋白理論已經有了擁有眾多支持者，而位於洛杉磯的生物技術公司Athena Neurosciences 率先開始了靶向澱粉蛋白的征程。他們的策略很簡單但也非常的大膽：開發清除澱粉蛋白的疫苗。該疫苗的名稱為AN-1792，能夠通過合成的beta澱粉蛋白來誘導人體產生免疫反應，產生澱粉蛋白特異性抗體。而如果一部分抗體進入大腦的話，會幫助清除腦內的澱粉蛋白及其形成的斑塊。Athena 於1996年被Élan公司收購。1997到2000年，他們在多種動物模型中驗證了該疫苗的有效性，隨即Élan與Wyeth公司開始了AN-1792的臨床試驗，這也使其成為第一個進入臨床的靶向澱粉蛋白的療法。但該臨床試驗的結果卻是災難性的：II期臨床試驗中有16位病人出現嚴重的腦炎，因此該試驗立即被中止。但即使該臨床試驗被中止，病人的隨訪卻沒有結束。臨床資料分析發現，雖然患者產生免疫應答的比例很低，但能夠在體內誘導產生抗體的病人其在語言，注意力，記憶力以及自我護理等方面會優於未產生抗體的病人。所以他們改變了策略，重新設計了新的'疫苗'：Bapineuzumab。與AN-1792不同，Bapineuzumab為單克隆抗體，不需要首先誘導人體產生免疫應答便可直接與澱粉蛋白結合，從而降低了腦炎的風險。但該療法並未取得成功。在所有三期臨床試驗中，相比安慰劑Bapineuzumab均不能改善記憶力或是其他認知功能。當時的禮來也有一款靶向澱粉蛋白的藥物Solanezumab已經進入臨床試驗，該藥物能夠清除游離的beta澱粉蛋白。早期的臨床試驗顯示Solanezumab的安全性良好。之後的兩項III期臨床EXPEDITION 1/2總共招募了超過兩千名病人，然而結果卻顯示Solanezumab並不能改善輕度及中度患者的記憶力及其他認知功能的降低，也不能改善患者日常飲食及自我護理的能力。即使當時Bapineuzumab與Solanezumab的所有臨床試驗都失敗了，科研人員也沒有就此放棄澱粉蛋白假說。AN-1792和Bapineuzumab的主要開發者Dale Schenk認為臨床試驗的失敗可能是由於實驗設計的缺陷導致的。比如病人如何確診是首要問題。屍檢是當時唯一能夠確定病人患有該病的方法。而且當時早期與中期的病人並沒有進行嚴格的區分，這也可能對結果產生影響。另外Bapineuzumab因為副作用較大，導致臨床試驗中使用的劑量過低也可能是導致其失敗的因素之一。而對於Solanezumab科學家們似乎更加有信心：輕度阿爾茲海默病患者的獲益讓他們在進一步實驗設計中入組病人的選擇有了更合理的依據。經過多年的研究，對於阿爾茨海默病生物標誌物的研究也取得了長足的進步。比如匹茲堡大學報導了能夠結合澱粉蛋白的放射性染料PiB (Pittsburgh compound B)，為病人的診斷提供了可靠依據。而禮來也著手開始驗證Solanezumab在輕度阿爾茨海默病患者中的療效。EXPEDITION 3招募了超過兩千名患者，並于2016年10月完成了該項臨床研究。雖然業界對於EXPEDITION 3有著非常高的期望，但該實驗依然失敗了：相比安慰劑，Solanezumab在輕度患者中未能改善其認知功能的下降。但開發疫苗和靶向澱粉蛋白的單抗並不是驗證澱粉蛋白假說的唯一方向。早在1999年五個課題組就獨立鑒定出了一種APP剪切酶BACE。BACE的基因突變能夠導致其活性升高，使其以更快的速度剪切生成beta澱粉蛋白。所以科學家開始試圖通過阻斷BACE的表達來減少beta澱粉蛋白的生成。2003年到2011年大量是動物實驗研究顯示該策略會產生嚴重的副作用。敲除BACE基因後小鼠會產生失明、脊柱發育不良以及記憶衰退等問題。但如果抑制酶活性會產生什麼效果呢？禮來是最早開發BACE抑制劑的幾家公司之一。雖然潛在的導致失明的副作用一直是科學家最擔心的問題，但經過不懈努力科學家終於開發出在動物模型中沒有明顯副作用，並且能夠減少beta澱粉蛋白形成的化合物：LY2886721。禮來將該化合物迅速推進臨床研究。大概你也能猜到結局，該試驗並不順利。由於多位病人產生肝損傷禮來立即中止了該研究。而默沙東卻絲毫不耽擱，迅速將Verubecestat推進臨床研究。早期臨床研究並沒有發現明顯副作用，於是默沙東開始大量招募病人驗證藥物的有效性，而Verubecestat也成為了首個進入三期臨床的BACE抑制劑。然而在2016年2月，默沙東突然宣佈其III期臨床APOCH實驗由於缺乏有效性而被提前終止。其實驗證澱粉蛋白假說的臨床試驗遠不止這些，例如能夠結合游離beta澱粉蛋白的高牛磺酸，以及禮來和Elan開發的gamma分泌酶抑制劑Semagacestat等等。但這些藥物均沒能順利通過臨床試驗。 至此我們應該是不是有理由說澱粉蛋白理論該壽終正寢了呢？

靶向Tau蛋白 澱粉蛋白假說不僅有眾多的實驗資料支撐，從新藥研發的角度講，澱粉蛋白假說也能夠提供切實可行的新藥靶點，因為無論是開發靶向澱粉蛋白或者斑塊的單抗還是設計BACE抑制劑都不是無法勝任的任務。但由於澱粉蛋白假說的鋒芒太盛，很長一段時間內Tau蛋白假說並沒有得到像澱粉蛋白假說一樣的關注度。但當澱粉蛋白假說遭遇重重阻礙之時，一部分澱粉蛋白假說的支持者開始轉向Tau假說。以Tau蛋白假說為支撐的療法主要有一下幾個方向：靶向tau蛋白相關的激酶/磷酸酶，或主動與被動免疫，通過抗Tau蛋白聚集抑制劑等策略來減少、穩定Tau蛋白或者抑制Tau蛋白聚集。1988年劍橋大學的Claude Wischik與同事發現阿爾茨海默病患者腦內神經元中存在異常的Tau蛋白，而該類Tau蛋白的聚集形成的Tau蛋白纏結與癡呆症的發展密切相關。1997年Wischik前往亞伯丁大學任職並繼續研究從事Tau蛋白研究。2002年他成立了專注於Tau蛋白聚集抑制研究的TauRx Therapeutics公司，並與2004年將首個藥物亞甲藍推進臨床試驗。也許亞甲藍天生自帶光環，它是人類歷史上首個合成藥物。1891年的時候Paul Guttmann嘗試使用該藥物治療瘧疾，隨後該藥物被用於配製吉姆薩染液用於染色體的染色。二十世紀初，亞甲藍被用於包括抑鬱症在內的其他一系列疾病的治療，並引領了氯丙嗪和三環類抗抑鬱藥的研發，同時對化工以及生物醫藥等領域的發展產生了深遠的影響。現在亞甲藍主要用於高鐵血紅蛋白症以及一些炎症的治療。聽起來的確像是一個萬能神藥，但亞甲藍究竟能不能治療阿爾茨海默病呢？2008年，TauRx在一次會議中公佈了II期臨床試驗結果，但該結果卻引起了很大爭議：資料顯示該藥物的兩個低劑量方案對於中度患者有效 (非早期患者)，而且臨床設計方案也遭受嚴重質疑，會後該公司也未發表臨床試驗的完整資料。之後該公司又招募了111名病人，隨後于2014年發表了臨床試驗的資料，解釋稱其量效關係的問題是由亞甲藍在胃內酸化導致的。此時該公司也已經將第二代藥物LMTM (將亞甲藍變為穩定的還原形式以改善藥代動力學性質)。TauRX並沒有公開I期臨床的資訊，II期臨床由於公司內部原因而終止。但該公司依然進行了三個III期臨床試驗，而在2016年，該公司公佈其中兩個臨床試驗失敗。沒錯，現實就是這麼殘酷，阿爾茲海默症領域一直是臨床試驗失敗的重災區。Tau蛋白聚集抑制沒能取得好的進展，我們還是看一下其他靶向Tau蛋白的治療策略吧。Tau蛋白磷酸化與去磷酸化過程失衡導致的磷酸化狀態異常，在神經纖維纏結的形成過程中可能具有非常重要的作用，能夠導致Tau蛋白與微管脫離，進而相互聚集。而磷酸化狀態異常則有可能是由於激酶活性升高或者是磷酸酶活性降低導致的。GSK-3對於生理和病理狀態下的Tau蛋白磷酸化過程具有關鍵作用。但GSK3抑制劑的開發卻異常困難，難以獲得選擇性高的化合物，由於GSK3底物太多也難以控制毒副作用。儘管如此，還是有一些抑制劑進入了臨床研究。Noscira公司的tideglusib其臨床IIa期實驗顯示安全性良好，但接下來的IIb期試驗卻未達到臨床試驗終點。而磷酸酶(如PP2A)激動劑的開發雖然理論上具有彌補激酶抑制劑研發失敗的可能性，但目前並沒有藥物進入臨床試驗。由於微管與Tau蛋白相互脫離會導致微管功能異常，致使細胞體與軸突的物質轉運過程受阻並最終導致突觸功能受損，所以微管穩定劑的開發也成了潛在的治療該疾病的藥物。微管穩定劑是腫瘤化療中的常用藥。與GSK3抑制劑類似，該類藥物的毒副作用也比較難控制。2012年百時美施貴寶 (BMS) 公司開始臨床I期試驗，評價微管穩定劑epothilone D的安全性，但在該臨床試驗結束後BMS便終止了該適應症的開發。我們能不能像開發靶向澱粉蛋白療法一樣，利用免疫系統來清除病原性Tau蛋白呢？答案是肯定的。而且跟澱粉蛋白療法一樣，Tau蛋白的免疫療法也分為主動免疫和被動免疫兩種。主動免疫是用抗原啟動人體的免疫細胞產生對抗某一類型的病原性Tau蛋白的抗體，而被動免疫則是直接使用單克隆抗體。主動免疫療法進入臨床的有兩款疫苗：Axon Neuroscience SE的AADvac-1，以及Janssen的ACI-35。ACI-35正在進行Ib期臨床試驗，而AADvac-1則將於2019年完成有效性驗證的臨床試驗。被動免疫療法中艾伯維的單抗ABBV-8E12正在進行II期臨床試驗。默沙東在Verubecestat失敗之後於日本帝人株式會社 (Teijin) 購買了一款Tau單抗的權益。百健從BMS公司購買的BMS-986168也正處於II期臨床。雖然近期基於Tau蛋白假說的療法越來越多，但個人認為基於Tau蛋白假說的療法並不能認為是阿爾茨海默病治療領域的進步，更可能是一種別無選擇的無奈之舉。Tau蛋白假說相比澱粉蛋白假說並沒有明顯的優勢，相反，即使是現在澱粉蛋白假說也依然有無數的支持者。儘管我個人並不看好該方向的研究，但臨床試驗能不能成功，我相信沒有人能夠準確預測。

小膠質細胞 除了神經元腦內還存在另外一類細胞：神經膠質細胞。腦內的膠質細胞主要有三種類型：為神經元間的相互交流提供支援的星形膠質細胞，包繞軸突形成絕緣的髓鞘結構的少突膠質細胞以及小神經膠質細胞。小膠質細胞為特化的巨噬細胞，是腦內的免疫細胞，在中樞神經系統中進行吞噬作用，清除病原體或受損的神經元。上世紀80年代，科研人員通過屍檢發現阿爾茨海默病患者腦內的澱粉蛋白斑塊通常會被小膠質細胞團團圍住。當時人們並不清楚這一現象意味著什麼。到了2001年隨著神經影像學的發展，我們終於可以看到了活體大腦內小膠質細胞的活化狀態：如果說健康人腦內的小膠質細胞活化狀態只是繁星點點的話，阿爾茨海默病患者的腦內就是暗夜中的被點亮的聖誕樹。其實這可能是免疫細胞清除澱粉蛋白的正常過程：也許我們可以借助小膠質細胞的力量來清除澱粉蛋白。但接下來的發現又讓我們的希望破滅了。體外實驗發現如果小膠質細胞的活化狀態如果得不到控制的話小膠質細胞不僅不會對神經元產生保護作用，反而會直接殺滅神經元。也許逐漸累積的異常澱粉蛋白和Tau蛋白能夠引發免疫系統的活化，調動免疫細胞引起腦內出現炎症狀態，而過度活化的小膠質細胞卻會變得極其危險，開始殺滅神經元，導致神經元不可逆的大批死亡。然而降低免疫反應會不會對患者有利呢？上個世紀大約有20項流行病學研究發現長期服用吲哚美辛、布洛芬等COX1抑制劑 (非甾體抗炎藥)能夠降低患阿爾茨海默病的風險。從作用機制上來講如果非甾體抗炎藥真的能夠降低患病風險，更可能的作用機制是降低腦內的炎症狀態，而不是抑制斑塊或者神經纖維纏結的形成。之後便進行了多項研究非甾體抗炎藥治療作用的臨床試驗。但截至目前並沒有證據支援使用非甾體抗炎藥治療阿爾茨海默病的可行性。無論是降低腦內炎症水準還是直接靶向小膠質細胞都不是容易的事情。小膠質細胞的生理狀態和參與的生理過程遠比我們想像的複雜，即使能夠成功誘導小膠質細胞活化狀態的轉化，安全性卻難保證。即使調節小膠質細胞功能真的能夠阻止疾病進程，尋找安全有效的小膠質細胞也絕非易事。

困境 全世界每年有超過一千萬人罹患癌症，阿爾茨海默病的發病率雖然不及癌症，但全世界範圍內也有超過四千萬的病人。一種疾病讓患者死于細胞的惡性增殖，而另一種疾病卻使患者腦內神經元大批的死亡。1971年時任美國總統理查·尼克森簽署了《國家癌症法》創立國家癌症研究計畫。此後的四十多年癌症治療領域經歷了很大變化，無論是手術，放化療，靶向療法還是免疫療法，癌症患者治療方案的選擇越來越多。多種癌症治癒率提升死亡率下降的同時是我們對於疾病無論是分子層面還是整體層面更加深入的認識。而過去幾十年內我們卻沒有找到任何一款能夠減緩阿爾茨海默病疾病進程的藥物。究竟是什麼導致了我們的失敗？去年Axovant公司公佈其5-HT6 受體拮抗劑Intepirdine的III期臨床試驗失敗。但這個結果並不會讓人感到意外。Axovant從GSK手中獲得的Intepirdine不像是臨床試驗的藥物，更像是便於融資的工具。也許Vivek Ramaswamy真的相信臨床試驗有可能成功，但在其他類似藥物都已經失敗，而且該藥物之前的研發已經失敗的前提下，再做一次臨床成功的概率會有多大呢？如果把這些錢投入到阿爾茲海默症新藥研發的其他項目上，或許能有更得到價值的產出吧。無論是Solanezumab，還是Intepirdine，又或是其他藥物，在一項臨床試驗失敗之後總能夠找到一些對失敗看似合理的解釋，並提出改進策略，比如聯用Aricept，比如變換劑量，招募輕度患者，招募極早期患者 (Prodromal Alzheimer's)。在資源無限多的情況下我相信絕大多數人都會選擇進行後續研究。但在時間資金有限，而且前期已有巨大投入，而另一方面市場巨大產品上市之後可能帶來極高利潤的情況下，臨床試驗失敗之後是終止項目還是改進策略繼續進行下一項臨床試驗，應該是很考驗企業管理層的決策能力的。但這些臨床試驗決策的不確定性正是由於對疾病認識的不足導致的。這不僅是因為我們缺乏合理的動物模型，缺少研究手段，更是由於我們大腦的複雜性決定的。在Alois第一次報告Auguste病例，Kraepelin第一次使用阿爾茨海默病這一名詞的一百多年之後，我們對於疾病的認識仍然很粗淺。在這一百多年裡，我們提出了澱粉蛋白級聯假說，提出了APOE4假說，提出了Tau蛋白假說，經過的體外實驗、動物實驗，無數的臨床試驗，但到目前為止我們依然無法清楚地解釋疾病的發生機制。澱粉蛋白到底是不是導致疾病的元兇？或許未來很多年內這仍然會是最困擾我們的問題之一。澱粉蛋白假說被證偽了嗎？基於Tau蛋白假說的藥物能不能成功？我們能不能找到靶向APOE4和小膠質細胞的療法？我不知道答案。在遙遠的哥倫比亞，47歲的Miguel幾年前被診斷為阿爾茨海默病。他的父親多年前就死於該疾病，同家族的兄弟姐妹中有兩人也被被診斷出患有該疾病。他的兩位姐妹參與了crenezumab的預防性臨床試驗。Miguel的弟弟問負責臨床試驗的醫生Lopera，我們是不是很快就有治療Miguel的藥物了？或許是吧。