(エーブィエ バイオファーム) 免疫チェックポイント阻害薬で変わる胃がんの薬物療法

森下紀代美＝医学ライター 愛知県がんセンター中央病院薬物療法部部長・外来化学療法センター長の室圭氏免疫チェックポイント阻害薬の登場により、がん治療は大きく変わりつつある。ニボルマブは、最初に保険が適用された悪性黒色腫に続き、肺がん、腎がん、悪性リンパ腫、頭頸部がんも対象となった。胃がんでも、2017年9月、がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発胃がんの治療に保険が適用されることとなった。ただし、免疫チェックポイント阻害薬は、従来の抗がん剤や分子標的薬などとは異なる効果や副作用が現れることから、これまでとは違う認識を持つ必要がある。横浜市で開催された第90回日本胃癌学会総会の教育講演「よくわかる、胃がんと免疫」から、胃がん治療における免疫チェックポイント阻害薬について、愛知県がんセンター中央病院薬物療法部部長・外来化学療法センター長である室圭氏の解説を紹介する。

胃がんの3次治療で効果を示したニボルマブ がん細胞は、免疫による攻撃から逃れるためのさまざまな経路を持っている。その中心となっているのが「免疫チェックポイント」と呼ばれる部分で、T細胞のPD-1とがん細胞のPD-L1が結合する部分や、T細胞のCTLA-4とがん細胞のB7が結合する部分などが知られている。この部分を標的とする免疫チェックポイント阻害薬には、PD-1をブロックするニボルマブ、ペムブロリズマブ、PD-L1をブロックするアテゾリズマブ、CTLA-4をブロックするイピリムマブなどがあり、日本でも使用可能になっている。今年1月に発刊された「胃癌治療ガイドライン第5版」では、推奨される化学療法の項目に、3次治療としてイリノテカンとニボルマブが記載されている。ニボルマブの科学的根拠の高さはA「効果の推定値に強く確信がある」とされ、イリノテカンのBよりも高い位置づけとなっている。ニボルマブが推奨される根拠となったのが、日本、台湾、韓国が参加したATTRACTION-2試験だ。室氏は同試験を含む、多くの臨床試験に関わっている。ATTRACTION-2試験の対象は、切除不能進行・再発胃がんまたは胃食道接合部がんで、2つ以上の化学療法が無効となった患者、または副作用などで続けられなくなった患者だった。ほとんどの患者がすでに複数の治療を受けており、臨床ではこれ以上治療法がないと考えられるケースだった。ニボルマブが3次治療（3つ目の薬物治療）として投与された患者は2割以下で、ほとんどの患者は4次治療、または5次治療以降の治療として投与された。 ニボルマブを投与する群（ニボルマブ群）とプラセボを投与する群（プラセボ群）を比較したところ、ニボルマブ群では全生存期間（治療開始から生存していた期間）が統計学的に有意に延長し、死亡のリスクが37％低下することがわかった。ニボルマブの効果は、国や年齢、胃切除術の有無などに関わらず、一致して認められた（YK Kang, et al. Lancet 2017）。ニボルマブ群では、無増悪生存期間（治療開始から治療中・治療後に原疾患の増悪も死亡も起きない期間）も有意に延長し、原疾患の増悪が起こるリスクは40％低下した。奏効率（治療でがんが縮小または消滅した割合）は、ニボルマブ群11.2％、プラセボ群0％となった。室氏は「患者の状況を考えると、これだけの奏効率を出せる胃がんの薬は他にはない」とした。一部の患者では治療前に生検を行い、PD-L1の陽性（1％以上に発現）と陰性（1％未満）に分けて効果の検討も行われたが、どちらの場合も効果は同様に得られることがわかった。ただし、患者の約半数は、最初に効果を評価する時点ですでにがんが増悪しており、ニボルマブが効かないことが治療前にわかっていれば、不要な治療を回避できた可能性があった。ニボルマブが登場した当初から免疫チェックポイント阻害薬の効果を予測する指標の必要性は指摘されていたが、この臨床試験でも再確認される形となった。一方、日本では胃がんには保険適用されていないが、ペムブロリズマブは米国ではPD-L1陽性の胃がん患者を対象に、3次治療以降の治療として承認されている。米国で行われた臨床試験では、ATTRACTION-02試験とほぼ同様の患者を対象に、3次治療以降の治療としてペムブロリズマブが投与され、PD-L1陽性の患者とPD-L1陰性の患者の比較が行われた結果、奏効率、全生存期間、無増悪生存期間はいずれもPD-L1陽性例で良好となった。現在、胃がんの治療にPD-1をブロックする薬が使用できるのは、世界でも日本と米国のみである。

(議題) 仿製藥 雜質研究 & 仿“標準”非仿“品種”

我國仿製藥雜質研究中常見問題分析 中國新藥雜誌作者：國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心李雪梅，張哲峰我國是一個仿製藥大國，仿製藥註冊申請一直居高不下。由於仿製藥是對已上市原研藥品的"仿製"，其主成分的結構和理化性質已經明確，其療效和毒副作用已知，故其研發重點在於根據被仿品的關鍵品質屬性(critical quality attributes，CQAs) 進行研究，而雜質研究是關鍵品質屬性之一，需引起相關註冊申請人的高度關注。我國於2005 年首次頒佈了化學藥物雜質研究技術指導原則，對於規範我國藥物研發中的雜質研究起到了重要作用，推動了我國藥物雜質研究工作的進步與發展。但是，從目前的仿製藥註冊申報情況看，研究者尚未全面準確把握雜質研究的系統性、階段性和針對性要求，雜質研究水準距離藥品技術審評要求呈現出相對滯後的態勢。雜質研究的相對滯後不僅成為公眾安全用藥的隱患，而且越來越成為制約我國藥品走向世界的瓶頸因素，需引起我們的深刻思考。

1 雜質研究的重要地位 人們對雜質(impurities /related compounds /degradants)的認識是在防病治病的實踐中逐步積累起來的，由青黴素引發致命性過敏反應，即引發了人們對產品中雜質的高度關注。隨著認識的深入和科學的進步，藥物雜質研究的重要性越來越受到藥品研發者和監管部門的重視。簡而言之，雜質是任何影響藥物純度的物質，具體包括有機雜質、無機雜質、殘留溶劑。本文中主要討論有機雜質。從雜質來源分析，主要有兩個途徑，一是工藝雜質，即從工藝過程中引入的雜質，包括起始原料及可能帶入的雜質、中間體、副產物等;二是降解產物，即是藥物降解產生，如水解、氧化、開環、聚合等反應產物，與藥物的結構特徵密切相關。雜質研究在仿製藥藥學研究(CMC) 中佔有重要地位。它直接涉及到藥品的安全有效性，如具有藥理活性或毒性的雜質涉及安全性;無藥理活性的普通雜質涉及有效性，需控制純度。故仿製藥中的雜質是否得到全面準確地分析和控制，直接關係到藥品的品質可控與安全性。仿製藥的雜質研究與處方、製備工藝、穩定性、品質研究中其他專案、藥理毒理及臨床研究之間存在著密切關係，綜合考慮並處理好其間的關係才能有效地控制好藥品中的雜質，從而降低安全性風險。

2 目前存在的常見問題 雜質研究的目的是通過對起始原料、輔料的源頭控制、製備工藝的程序控制、包裝材料的優選、貯藏條件及有效期的確立等措施，將雜質控制在安全合理的範圍內。但在具體審評中發現，目前鮮見仿製藥研發者從原料藥的來源、製備工藝、反應機理、製劑的處方工藝、藥品結構特點及降解途徑、國內外現行版藥典、同品種標準及有關同品種研究文獻等資料中分析所研發仿製藥品中可能存在的雜質組成及來源，並針對性地開展雜質研究工作。即使有部分申請人進行了雜質譜分析，但也存在分析不到位的問題。另外，還存在雜質研究缺乏針對性，雜質研究方法不可行，不能有效檢出藥品中存在的雜質;或未進行充分的檢查方法比較、優選和驗證研究，提供的研究資料不能證明方法的可行性;雜質限度的確定缺乏充分依據，忽視雜質的歸屬和安全性論證等。分析其原因，主要有以下問題。

2.1 雜質風險控制意識不足 就藥品品質控制發展趨勢而言，雜質研究與控制是掌控藥品安全性風險的有效手段，是藥品品質標準中的必設專案。但是，目前國內仿製藥申報中"仿品種就是仿標準"的意識仍然存在，未對雜質進行有效控制的情況時有發生。仿製藥雜質研究水準與國際水準呈現較大差距，使仿製藥物安全性的風險控制面臨嚴峻挑戰。

2.2 仿"標準"而不是仿"品種" 主要體現在簡單地"照方抓藥"，參照同品種的已有國家標準制訂有關物質檢查方法和限度。而不是從本品原料藥的製備工藝、反應機理、製劑的處方工藝、藥品結構特點及降解途徑等分析所研發藥品中可能存在的雜質組成及雜質來源，有的放矢地開展雜質研究工作。例1:某一仿製藥參照國家標準中有關物質檢查方法，規定"記錄色譜圖至主成分保留時間的2倍"，但提供的品質研究和穩定性研究圖譜均顯示，申報樣品在主成分相對保留時間2.6 倍處有一大雜質峰，說明其參照的國家標準中有關物質檢測方法不能有效控制申報產品的雜質。另外，雖然有些申請人關注調節了記錄儀的量程，使所有雜質峰能顯示，而未要求色譜峰的積分閾，會出現微量雜質峰不被積分、靈敏度不符合要求等情況。例2:某一抗感染類仿製藥品，有關物質檢測方法參照中國藥典2010 年版制定，採用HPLC 法，等度洗脫，因自製樣品中有一個雜質保留時間過長，故將藥典標準中"記錄色譜圖至主峰保留時間的6倍"修改為"記錄色譜圖至主峰保留時間的7 倍"，其餘內容保持不變。但從其提供的HPLC 圖譜來看，因保留時間過長，7 倍時雜質的靈敏度已過度衰減，說明該測定方法已不適合該品種雜質的檢出。以上可見，若不儘快改變這種"仿品種就是仿標準"的意識，仿製藥雜質研發水平得不到應有地提高。

2.3 未選原研產品進行對比研究 由於仿製藥的安全有效性已在原研產品上市時得到了證明，故只要證明仿製藥與原研產品的品質一致性，就能間接證明仿製藥的安全有效性。基於此點，仿製藥研發時應與原研產品進行對比研究，以證明兩者的同質性。但目前仍有較多仿製藥申請未選擇原研產品進行對比研究，僅選擇國內產品，有些甚至選擇質控相對較差的產品做為參比製劑。無法判斷與原研品的一致性。

3 幾點建議 就目前仿製藥雜質研究來說，建議進一步加強雜質研究的深入性、系統性。仿製藥雜質研究的內容涉及雜質譜分析、雜質分析方法的建立與驗證、雜質確認、雜質限度的確定及控制諸方面。其中雜質譜分析是基礎，通過雜質譜分析全面掌握產品的雜質概貌，根據各類潛在雜質的風險級別，有針對性地建立合適的分析方法，並要結合雜質的不同特點對分析方法進行系統研究和驗證，目的是使建立的分析方法適合於相應檢測的要求，以確保各種潛在雜質的有效檢出和確認;雜質確認包括特定雜質與非特定雜質的確認、毒性(生物活性) 雜質與一般雜質的確認等，目的是為雜質控制及限度確定提供依據;雜質限度的確定是在綜合雜質的特性、可接受水準、大生產能達到的水準基礎上制訂安全合理的限度。若雜質種類或含量超出預期，建議首先考慮完善原料藥製備工藝、製劑處方工藝，降低雜質水準。具體體現在以下幾個方面。

3.1 關注雜質譜分析 風險控制的重要手段雜質譜分析是雜質研究的基礎，是建立雜質檢查方法的前提。仿製一個藥品時，建議全面分析一下產品的雜質譜狀況，首先從原料藥合成路線中分析可能帶入終產品的雜質，包括未反應完全的合成起始原料，試劑及中間體，反應副產物，從反應物及試劑中混入的雜質，立體異構體，手性對映體( 如原料藥為單一的光學活性體) 等，然後從製劑處方組成、製劑工藝特點，分析製劑過程可能產生的降解物( 氧化、酸/堿水解、熱或光降解產物等) 以及與輔料的生成物，結合穩定性考察期間所產生雜質，最後參考同品種雜質研究文獻報導及現行版國內、外藥典中所控制的雜質等，分析申報品中可能存在的雜質情況，包括各雜質的來源、化學名稱、結構、高效液相保留時間等資訊，可參考表1 說明。根據上述雜質譜分析的結果，並參考現行版國內外藥典(BP，USP，ChP 等) 及原研產品品質標準、同品種文獻研究資料等建立適用於本品雜質檢查的方法。

3.2 關注國內外藥典對同品種雜質控制的趨勢 雜質方法限度確定的重要參考仿製一個品種，首先瞭解並跟進國內外同品種或同類品種雜質控制最新動態和發展趨勢，是從"低水準重複"走向"高水準仿製"的有效途徑之一。例如氟康唑及其製劑，在國內外藥典的早期版本，並未對有關物質做出特別要求，但在目前，USP38 要求氟康唑注射劑根據原料藥合成路線採用兩組不同的HPLC 法來控制6 個特定雜質與未知雜質;梯度洗脫，控制其他單個雜質不得過0.1%，總雜不得過0.5%;而BP 採用HPLC 法控制A，B，C 3 種特定雜質，限度為:雜質A≤0.4%，雜質B≤0. 3%，雜質C≤0.1%，其他單個雜質≤0.1%，總雜質≤0.6%;而中國藥典對氟康唑注射劑僅要求總雜質≤1.0%，沒有控制特定雜質及非特定單雜的情況。顯然，在進行此類品種的仿製研究時，僅按目前中國藥典收載的方法進行雜質的研究和控制是遠遠不夠的。因此，在建立仿製藥品質標準時，應關注現行版國內外藥典同品種標準的更新，標準中應設置有關物質檢查項目，並分別制定各特定雜質、任一單個雜質與總雜質的限度。

3.3 關注雜質檢測方法的選擇與驗證 雜質評價的重點有關物質分析方法的選擇直接關係到雜質測定結果的專屬性與準確性。雜質的微量性和複雜性，使得檢測波長的選擇、檢測方法的專屬性和靈敏度十分關鍵。例3:某一抗生素仿製藥，含有多個特定雜質，包括毒性雜質5-巰基-1-甲基四氮唑( 以下簡稱5-MMT)。但申請人建立的有關物質檢查方法中，沒有採用5-MMT 回應值高且檢出雜質多的214 nm 檢測波長，而選擇特定雜質回應值低且檢出雜質相對較少的254 nm 作為檢測波長。無法支持其雜質檢查方法能有效檢出相關雜質尤其高風險的毒性雜質。對於仿製藥而言，若所仿製品種已收載在雜質控制比較系統規範的藥典標準( 如現行版BP，EP，USP 等)中，申請人採用的有關物質檢查方法與上述藥典中雜質控制方法完全一致，可在雜質研究中重點驗證該方法對申報產品的適用性，如系統適用性試驗、檢測限、對主要雜質的分離檢出能力、輔料干擾情況等，其中強制降解試驗重點考察樣品在所用方法下的各峰之間分離情況，如降解物峰之間、降解物峰與主成分峰之間、降解物與溶劑、空白輔料峰之間的分離度是否符合要求。若採用自行建立的方法或國家標準收載但無充分驗證基礎的方法，則應進行系統的方法學驗證，並應在對雜質譜分析的基礎上，用相應雜質對照品對擬定方法進行分離度、檢測限等驗證。雜質對照品需提供法定機構來源證明、標籤與樣品的照片。如為自製或來源於試劑公司，需提供製備工藝資料確保能獲得該雜質對照品，以及進行的結構確證和品質研究資料等。

3.4 關注雜質對比研究參比製劑的選擇 雜質研究的關鍵仿製藥的雜質研究是求證與參比製劑物質基礎是否"一致"的過程。作為仿製藥研發的標杆與基礎，參比製劑的選擇至關重要。原則上，建議首選原研品進行品質對比;若確實無法獲得，可考慮選用研究基礎較好、臨床應用較為廣泛的ICH 成員國生產的進口同產品; 若以上兩者均無，需對該產品的立題進行充分論證，在立題可行的前提下，可選擇國內市售品，但需進行全面的品質對比考查，擇優選用品質控制嚴格、雜質含量最低的產品作為參比製劑，以確保仿製基礎的可靠性。

3.5 關注雜質對比研究結果分析 雜質限度確定的依據仿製藥雜質研究的重要手段是採用與原研品進行對比研究，且是採用相同的經充分驗證可行、能有效檢出雜質的分析方法進行雜質對比研究。建議申請人以列表的形式對自製品與原研品進行所有雜質種類、含量及分佈的比較和分析，甄別哪些雜質為原研品中不存在的新增雜質，哪些為超過指導原則中鑒定限度的超量雜質。重點研究論證新增雜質及超量雜質的可接受性。當自製品的雜質種類較原研品少，無超過鑒定限度的新雜質;且各雜質含量不超過原研品時，說明雜質控制達到了研究目標。當自製品的雜質種類較原研品少，無超過鑒定限度的新雜質;但已知雜質含量超過原研品時，需分析原因，通過加強原輔料控制等措施，以降低已知雜質的含量。當自製品的雜質種類與原研品不一致，且有超過鑒定限度的新雜質;需鑒定新雜質結構，分析其產生原因，採取相應措施，降低雜質含量至鑒定限度以下;若通過改進工藝，雜質含量不能降至鑒定限度以下，應根據雜質研究決策樹，進行後續研究。總之，仿製藥雜質限度的確定首要依據雜質的安全性，對於出現與原研品不同的雜質，在結合工藝等資訊排除是遺傳毒性雜質或其他高毒性雜質的情況下，按照雜質研究技術指導原則要求進行安全性求證和控制，並採用RRT 或其他方式指認，作為特定雜質進行控制;對遺傳毒性雜質，由於遺傳毒性雜質在很低濃度時即可造成人體遺傳物質的損傷，進而導致基因突變並可能促使腫瘤的發生。參考EMA，ICH 等相關技術指導原則的基本思路，一般限度不超過1.5 μg·d-1或1 ppm。對於出現超出目標限度的雜質時，建議首選採取措施降低雜質至目標限度以下，如完善精製方法、優化合成工藝、控制原料及中間體的純度、變更合成路線、完善包裝及貯藏條件( 針對降解產物)、完善製劑處方工藝(針對降解產物) 等，若以上措施仍有超限度雜質，則進行雜質安全性研究，如採用含有雜質的原料藥或製劑或採用分離的雜質單體進行。總之，對於中國藥典、國家標準、國外藥典同品種標準中控制的結構已知特定雜質、結構未知的特定雜質(如僅以RRT指定的雜質) 要參照前述標準中的嚴格要求進行控制;與原研藥相同的非特定雜質，需按前述標準中任一單個雜質的嚴格限度進行控制。

(エーブィエ バイオファーム) より早い段階での使用や分子標的薬との併用も検討

ニボルマブとペムブロリズマブは、最初から使用する1次治療としての検討が現在進行中で、その結果が待たれている。さらにニボルマブとイピリムマブの併用療法も、1次治療としての検討が行われている。また、免疫チェックポイント阻害薬と分子標的薬の併用も注目されている。分子標的薬の中で特に期待されているのが血管新生阻害薬だ。血管新生とは、傷が治る過程やがんなどでみられる、組織に酸素や栄養素を取り込むために新しい血管を形成すること。この血管新生で重要な役割を担うVEGF（血管内皮細胞成長因子）は、がんを認識して攻撃しようとするT細胞の働きを抑制するとみられている。基礎研究では、VEGFをブロックすれば、がんの血管新生が抑えられ、免疫環境を改善する効果が期待できることが報告されている（Voron T, et al. J Exp Med 2015）。現在、さまざまながんを対象に、血管新生阻害薬のラムシルマブとペムブロリズマブとの併用が検討されている。また日本では、ラムシルマブとニボルマブの併用、パクリタキセルとラムシルマブとニボルマブの併用が検討されている。ただし効果が期待される反面、毒性も増加する可能性がある。特に注意が必要になるのは免疫関連有害事象で、これは治療で活性化された免疫系ががん細胞だけでなく正常細胞も攻撃することで起こる。

免疫チェックポイント阻害薬投与後の抗がん剤投与が有望昨年話題になったのが、米国においてペムブロリズマブが、がんの原発部位ではなく、遺伝的特性であるMSI-H（マイクロサテライト不安定性陽性）またはdMMR（DNAミスマッチ修復機構欠損）の固形がんを対象に承認されたことだった。MSI（マイクロサテライト不安定性）は、がんが発生する素地となる遺伝子の傷を修復する機構に欠損があること、dMMRは遺伝子の傷を修復する機構の1つであるDNAミスマッチ修復機構が欠損していることを指す。米国からの最近の報告では、MSI-Hのがんは化学療法では効果が得られず、免疫チェックポイント阻害薬の成績が良好であることが示され（Janjigian YY, et al. Cancer Discovery 2018）、治療戦略を立てるうえで発想の転換が必要であることが示唆された。米国のNCCNガイドラインでは、胃がんの中でMSI-HまたはdMMRのがんに限り、本来は3次治療以降での使用が承認されているペムブロリズマブについて、2次治療で使うことを推奨している。また、免疫チェックポイント阻害薬の投与後に抗がん剤を投与すると、効果が上がる可能性も報告されている。肺がんの過去のデータの検討では、免疫チェックポイント阻害薬を投与する前に抗がん剤を投与した場合と比べて、奏効率が上昇することが認められた（Schvartsman G, et al. Lung Cancer 2017；Park SE, et al. J Thorac Oncol.2018）。この可能性について、室氏らも愛知県がんセンター中央病院で過去の治験のデータの検討を行っている。胃がんの3次治療以降の治療として、免疫チェックポイント阻害薬を投与した後に抗がん剤を投与し、評価が行えた16人と、免疫チェックポイント阻害薬が投与されていない状態で3次治療として抗がん剤を投与した86人を比較した（K Kato, et al. ASCO-GI 2018）。免疫チェックポイント阻害薬が投与された16人は、すでに多くの治療が行われており、通常では抗がん剤の効果は期待できない患者だったが、奏効率は38％と高い数字となった。免疫チェックポイント阻害薬が投与されていない状態で抗がん剤が投与された86人の奏効率は10％だった。全生存期間などでも同様の傾向がみられ、一方で毒性の増強はみられなかった。室氏は「何かしらの免疫が作用し、抗がん剤の感受性を変えている可能性がある」とし、今後、前向き観察研究として全国規模で検討していくことを計画している。胃がん治療の成績をより改善するため、現在もさまざまな免疫チェックポイント阻害薬の臨床試験が行われており、その結果が待たれる。

中國製藥工業百強發佈！

廣藥、修正、上藥、石藥、步長... 醫藥經濟報揭曉！《醫藥經濟報》發佈了2017年的製藥工業百強榜。廣藥、修正、上藥排名前三，讓我們先來一睹為快。榜單說明 1.部分企業名稱以其直報名稱進行參評；2.部分企業要求以其子公司進行參評，故母公司不參評；3.揚子江藥業集團未報數且為非上市企業，故未納入評選。 評選規則 1.本次"2017年度中國製藥工業百強"評選時間跨度為2017年1月1日~12月31日。2.評選的統計指標口徑為企業年度製藥工業的銷售收入金額（按中國會計準則統計）。3.參與評選的對象為中國境內註冊（不含跨國製藥企業在華子公司）、且以醫藥製造業為主營業務的醫藥工業企業，即在企業工商登記中，藥品製造業務放于企業主營業務範圍最前面的企業。如果評選企業含有醫藥商業或其他非醫藥類成份的，將剔除後再進行統計。4.評選物件以企業集團為統計單位進行計算。排名時以集團公司或上市公司優先統計，如果集團公司含上市公司部分的，則以集團公司優先統計；集團公司統計的範圍為集團公司下屬的全資子公司、直接或間接股權比例超過50%的控股公司，參股公司不在集團公司統計範圍內。5.參與評選的對象不含製藥機械和獸用藥品製造企業。6.本次排行榜結果對應本評選規則，《醫藥經濟報》擁有榜單最終解釋權。

(エーブィエ バイオファーム) 「機能性表示食品」受理企業の戦略－「プ ライムアップル！（ふじ）」－つがる弘前農業協同組合－

2018/6/26つがる弘前農業協同組合（青森県弘前市）は、リンゴ由来プロシア二ジンを関与成分とした「プライムアップル！（ふじ）」（届出番号：C385）で、リンゴとして初の機能性表示食品の届出が受理された。「リンゴは機能性関与成分にバラつきが生じるためその把握が必要であった」と語る同組合指導部指導課長の廣田寛央氏に開発の経緯や届出で苦労した点について話を聞いた。機能性表示食品制度が開始されたことを契機に、当JAとしても主品目である「りんご」で商品開発を模索していました。革新的技術開発・緊急展開事業（うち地域戦略プロジェクト）に参画する機会があり、国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構食品研究部門の庄司俊彦先生と弘前大学大学院保健学研究科生体検査科学領域准教授の三浦富智先生との三者でリンゴの機能性表示食品開発のプロジェクトがスタートしました。機能性表示食品では、生体調節機能に関する科学的根拠を示すことが必須であり、臨床試験による科学的根拠として研究レビューを用いることとしました。書類申請後、消費者庁から書類の不備の指摘を受け、届け出受理に至るまでとても大変でした。リンゴは品種や産地などで成分にバラツキが出る場合があります。そのため、リンゴの大きさ（階級）や品質（等級）などで分類したうえで、機能性関与成分であるプロシアニジン量をそれぞれ測定し、バラツキを把握しました。そのため、分析個数も多く、測定値についても下限値で担保する必要があったことから、商品開発には大変苦労しました。具体的には、リンゴの大きさや甘さ、生産地などに分類したうえでプロシア二ジン含有量をそれぞれ測定しました。また、1 日必要量（リンゴ由来プロシアニジン110mg）を摂取するためには、特定の大きさのリンゴに限定されました。

今後の戦略について 現在、機能性表示食品として販売できるのは「ふじ」に限られていますが、他品種での商品展開も視野に今後も取り組んでいきたいと考えています。

綠葉 新加坡Vela Diagnostics分子診斷 併 美國Great Basin Scientific (FDA批准 微生物PCR臨床診斷平臺)

綠葉生命科學旗下Vela診斷公司收購Great Basin Scientific 醫藥魔方Vela診斷公司（Vela診斷）宣佈已與Great Basin Scientific Inc.簽署協議，收購該公司所有資產，包括已獲FDA認證的用於多重診斷平臺的6大微生物檢測產品，以及位於美國猶他州鹽湖城的研發及生產基地。Vela診斷總部位於新加坡，是全球領先的分子診斷自動化解決方案生產商，隸屬于綠葉生命科學集團旗下。Great Basin Scientific總部位於美國猶他州鹽湖城，專注于開發並銷售可用於測試微生物的分子診斷產品。該公司的6大檢測產品已獲美國FDA批准，用於多重PCR臨床診斷系統平臺。這些產品包括：Staph IDR/R血培養板、細菌培養暨毒素測試（C. diff Test）、糞便細菌病原體板、產志賀毒素大腸桿菌（STEC）測試、B族鏈球菌測試、博多特氏菌直接測試。

微生物檢測從3天縮短至2小時 目前，我國只有大部分三級醫院和小部分二級醫院配備有微生物實驗室。無論是傳統的微生物分析儀還是質譜鑒定儀，都需要經過細菌培養得到菌種，整個培養過程持續2~3天左右。相較于傳統的檢測方法，微生物學檢測可提供快捷的、多種病原體的診斷結果，滿足需要即時檢測結果的醫院、臨床護理提供者等群體。Great Basin Scientific的多重PCR臨床診斷系統的優勢在於：具有高度全自動檢測特點，可滿足快捷、無延遲的按需測試需求。不僅如此，該系統的單次檢測可測試最高64種目標DNA，並在2小時內呈現檢測結果。市場資料顯示：2017年，中國微生物鑒定及藥敏的市場容量為5.27億RMB，在未來5年預計將以10.9%的速度增長，市場前景十分廣闊。Great Basin Scientific 現有的領先技術已覆蓋了微生物鑒定的33%的市場，通過快速拿到鑒定結果，有助於糾正臨床習慣，減少抗生素的濫用問題，並且可滿足ICU和急診病人對鑒定速度的需求。

1+1=3的收購戰略佈局 談及收購原因，Vela檢測公司的首席執行官Michael Tillmann表示："除了看好對方的產品優勢和發展潛力以外，Great Basin Scientific亦可在研發技術層面、生產供應方面、市場管道層面滿足Vela診斷的下一步戰略佈局。"Vela 診斷在聚合酶鏈式反應（PCR）技術和二代腫瘤測序試劑（NGS）處於行業領先地位，在診斷的應用上適合於少至多靶點檢測。而Great Basin Scientific的技術可滿足中數靶點檢測，使Vela診斷的檢測平臺得到極大拓展，從而能滿足大部臨床檢測的需求。不僅如此，通過收購Great Basin Scientific，Vela診斷得以在現有的病毒學和腫瘤兩大優勢領域之外，拓展至微生物這一新領域。Vela 診斷的現有管道可為微生物業務的推廣發揮協同效應，並結合Great Basin Scientific的產品進一步強化美國市場的發展，並持續拓展至中國等海外市場的佈局。負責Vela診斷大中華區的總經理鄭顯耀博士表示："對於這次收購，我們都很興奮。此技術在診斷應用上帶來的前景是有目共睹的。我們在考核中國市場的佈局，期待後續的發展。"生產及供應鏈方面，美國猶他州鹽湖城的生產基地可與Vela診斷在新加坡的生產基地進行聯動，增加Vela 診斷產品的生產產能，並將Vela診斷在新加坡成熟的產業鏈嫁接到美國及全球其他市場的供應鏈上，全球協作並降低供應成本。Vela診斷公司是全球領先的分子診斷自動化解決方案生產商，業務遍佈全球主要市場, 產品線主要覆蓋傳染病、免疫性疾病、白血病和實體腫瘤分子診斷市場。Vela診斷公司以螢光定量聚合酶鏈式反應(PCR)和新一代測序(NGS)為核心技術，為臨床診斷工作流提供創新的測試和自動化資料包告解決方案。診斷業務是綠葉生命科學集團旗下的業務重心之一。Vela診斷公司將與綠葉生命科學集團現有的製藥、醫療等各項核心業務領域產生協同效應，形成從診斷到治療的精准醫療全產業服務。

綠葉生命科學集團1994年成立於煙臺，國際總部位於新加坡，以"專業技術服務于人類健康"為使命，堅持走自主創新和國際化之路，已發展成為一家擁有製藥、醫療、投資三大業務領域的國際性醫藥健康企業集團。綠葉製藥現有30餘個上市產品，覆蓋中、美、歐等數十個發達國家和地區。綠葉製藥擁有與國際接軌的新藥研發體系，建立了長效及緩釋技術、脂質體與靶向給藥技術、透皮釋藥、新型化合物及生物抗體技術等多個研發技術平臺，在微球製劑及脂質體產業化技術等領域達到國際先進水準，多個創新製劑及創新藥在中美開展註冊臨床研究，並取得突破進展。綠葉製藥建立了與國際接軌的生產體系，中國及德國生產基地通過歐盟GMP和美國FDA認證。近幾年，集團積極拓展國際化的高品質醫療服務產業，旗下的綠葉醫療集團通過國際並購與品牌合作，快速發展成為亞洲領先的國際性私人醫療服務集團之一。綠葉醫療已在澳洲及亞洲擁有近50家專業醫療機構，涉及骨科、腫瘤、心血管、精神神經、婦兒等治療領域，並與國際最頂尖的醫療機構開展戰略合作，引進和創新國際領先的技術、運營和管理體系，為全球的患者和客戶提供高標準的綜合醫療服務。綠葉投資關注生命科學領域新技術的研發、孵化和產業化，現有重點業務包括分子診斷、再生醫學及細胞治療。集團旗下新加坡Vela Diagnostics是全球領先的一體化分子診斷解決方案供應商。集團規劃在中國重點城市發展生命科學產業園區，醫藥領域協同創新，整體發展。以創新藥物研發製造為基礎、高端醫療服務為龍頭、前沿生命科學研究為源動力，綠葉生命科學集團致力於成為以患者為中心的整體醫療解決方案的提供者，並立志成為健康領域最受尊敬的全球領先企業。

(綠葉 李又欣 總裁) 借力歐美合作 撬動未來/ 2017年收入38.2億元人民幣

下一個十年，綠葉製藥想做什麼？——專訪綠葉製藥全球研發總裁李又欣 醫藥經濟報一年前，李又欣在接受採訪時提到，綠葉製藥將通過搭建長效及緩釋製劑、新型化合物、脂質體與靶向給藥技術、透皮釋藥技術和生物抗體技術五大研發平臺，專注於具有高技術壁壘的新製劑和生物藥研發。而後將近一年的時間裡，綠葉製藥動作不斷。通過和國際上做前沿研究的創新型藥企合作，公司的觸角開始延伸到具有前瞻性研究意義的新製劑和生物藥領域。相應的，公司的研發平臺也做了調整。從此前五大研發平臺的建立，合併、增加成先進藥物遞送技術、新型抗體、優化小分子藥物、細胞基因治療四大平臺。

 這麼佈局的原因是什麼？2017年，綠葉製藥實現銷售收入38.2億元人民幣，同比增長30.7%；正常化EBITDA達到14.9億元人民幣，同比增長30.6%。其財報顯示，公司的業績呈現強勁增長，國內、國際業務齊頭並進，海內外市場的新藥研發和上市進程獲得推進。"過去十幾年，公司佈局的化藥、多肽長效靶向製劑產品到今天都陸續進入開發的後期，從2019年開始，每年都會有新藥在全球上市，早期的研發投入將逐漸進入收穫期。"李又欣解答到，綠葉製藥是在佈局下一代的產品，在為2025年以後的全球市場做準備。司高層在思考，當公司這一代產品上市後，下一個方向在哪裡？"我們的優勢是什麼？如何往前延伸？"

延伸佈局新製劑"我們還是會保持自己原來製劑技術的優勢，在製劑領域向下延伸。"李又欣對製劑延伸路徑給出了規劃：從常規的化藥、多肽，會逐步走向蛋白製劑、基因製劑、小分子核酸製劑，還要考慮精准給藥的智慧製劑。於是，2017年11月，綠葉製藥入股位於美國伊利諾州斯科基市的生物技術公司Exicure Inc.，用於推進新型核酸藥物的研究開發。據悉，其三維球形核酸（SNA™）平臺技術旨在充分發掘核酸類藥物在治療各類器髒疾病的潛力，極大彌補了傳統核酸藥物的不足，有望治療多種疾病。"我們看重的是這家公司的製劑技術，在原本的脂質體和微球給藥技術平臺的基礎上，Exicure的核酸技術可以與我們優勢互補，進而幫助我們延伸製劑領域的佈局。"李又欣提到。他認為，核酸藥物必將成為未來創新藥物研發的主流趨勢之一。三維球形核酸技術將與綠葉製藥已有的脂質體和微球給藥技術發揮協同效應，開發針對腫瘤和其他具有高度臨床需求疾病的治療性新型核酸藥物。生物藥是未來研發的方向，製劑領域也一樣。李又欣指出，大分子生物藥，包括蛋白、核酸、基因在內，給藥系統研發的難度都比較大。"但這又是機遇，我們要考慮從小分子給藥到大分子給藥，從被動給藥改為主動精准給藥。"他想像，如果把大分子藥物從注射給藥變成口服給藥，不是能更好地解決臨床需求？另外，如果有智慧製劑來主動給藥，是不是會更好？李又欣在交談過程中，透露著對智慧製劑研發的熱情。"有人曾經問過我，為什麼胰島素微球做不成？實際上這是目前被動給藥的問題，這種給藥體系，一旦給藥後，就沒有可能在體外進行控制，顯然這對胰島素這類藥物是不合適的，但未來的製劑發展，可以通過智慧給藥系統，設定生理資料來設定給藥劑量，從而實現主動給藥，根據需求調節劑量，可以充分保證療效和安全性。""這個離上市可能還有點距離，但是代表著未來的發展方向。到目前為止的給藥系統，主要是材料學的發展帶來的，下一代的製劑技術，資訊、電子等技術的發展，將帶來了新的跨界影響。"李又欣表示。在國際上，智慧製劑還處在開始的階段，但已經走上了未來醫藥研發的舞臺。綠葉製藥從觀察開始變為行動，目前也在和一些公司談智慧給藥的項目。

"跳一跳"佈局生物藥 綠葉製藥的研發戰略，一方面是要製劑延伸；另一方面便是要深度佈局生物藥，甚至要"跳一跳"，佈局當前最前沿的生物藥領域研發，如基因和細胞治療等。這也意味著公司要從高技術壁壘低風險研發逐步轉向高技術壁壘高風險研發。公司在波士頓設立的研發中心，目的也是為往下一代生物藥發展做準備，開發2025年以後的產品。據瞭解，公司目前在國內和海外的多個生物抗體藥物的研發進展順利。在研生物抗體新藥LY01008，即重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液，在華開展的III期臨床試驗進展順利，新出爐的I期臨床試驗資料成功達到預設終點指標。另一個在研藥物LY06006，重組抗RANKL全人單克隆抗體注射液，也已在國內進入I期臨床。"可以看到，目前國內外藥物研發的週期更新反覆運算特別快，所以我們要提前佈局，甚至要'跳一跳'，作為國際化的目標，研發直接跳到國際上最前沿的研發方向。"李又欣對生物藥的佈局作出了分析。去年年底，綠葉製藥與ABPRO將共同研究、開發及商業化至少兩個新型雙特異性抗體產品以用於腫瘤免疫學領域。今年第一季度，綠葉製藥又與美國加州的生物技術公司Excel Biopharm LLC簽署合作協定，共同開發用於下一代腫瘤免疫療法的治療型抗體。腫瘤治療領域是綠葉製藥聚焦的四大核心治療領域之一，而腫瘤免疫治療被譽為推動未來腫瘤治療新發展的創新治療選擇。在李又欣看來，目前腫瘤免疫治療領域，參與PD-1和PD-L1研發的企業已有不少，綠葉製藥希望在下一代免疫治療技術如下一代CAR-T、以及更新的下一代藥物上做研究。今年5月，綠葉製藥集團宣佈與位於美國波士頓地區的生物技術公司Elpis Biopharm達成合作並簽署授權協定，共同探索和開發嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）及生物候選藥物，用於下一代腫瘤免疫治療。根據合作協定，Elpis Biopharm將使用其獨有的抗體發現平臺來生產由綠葉製藥指定靶點的CAR-T候選產品，而綠葉製藥將負責在中國範圍內開發和商業化基於該合作的所有候選產品。"CAR-T是腫瘤免疫治療未來的發展方向之一，但現在也存在不少困難，比如主要集中在血液瘤領域，治療空間有限，而且價格昂貴。但是今後的研究會向實體瘤領域延伸，前景廣闊。"李又欣說道。

用合作撬動未來 從綠葉製藥的研發佈局看，可以發現，公司主要以自主研發和外部合作雙管齊下的方式開展各個領域的研究。"在今天研發週期縮短，而投入成本變大的環境下，都是自己獨立開發產品對於佈局多個產品線的藥企來講，便不可取。因此，除了自主研發以外，分階段合作研發也是國際趨勢。"李又欣說。根據不完全統計，近十年全球上市的重磅新藥有一半是跨國藥企從小型研發公司買來的。如諾和諾德購買了美國Zymogenetics公司的酵母表達胰島素；以色列藥企梯瓦以32億美元收購罕見病藥物研發公司Auspex，獲得其一系列中樞神經系統相關疾病的治療藥物。於是，綠葉製藥以波士頓研發中心為依託，利用核心地帶高校、創新型公司的資源，和不同的公司開展合作。其中，與Exicure的入股式合作，則是綠葉製藥合作模式的另一種嘗試。李又欣解釋到，公司的新技術平臺有兩種合作模式。第一種是合作開發；另外一種便是投資入股，成為公司的股東之後，可以更早地發現該公司的研發進展，具有一定的先發優勢，可以找到好的項目。通過合作壯大公司產品線，為行業所熟知的莫過於輝瑞。2010年，輝瑞建立起了由一長串並購交易構成的研發管線。其前期花費8.5億美元買下默沙東在研免疫檢查點藥物avelumab，該藥於2017年3月獲FDA批准用於治療轉移性默克爾細胞癌，是PD-1/PD-L1抑制劑獲批的首只藥物；與Cellectis合作開發的CAR-T細胞療法UCART19的實驗性新藥申請（IND）也順利獲批，可在美國開展人體臨床試驗；由Spark Therapeutics研發，輝瑞負責臨床試驗的SPK-9001於2016年獲得FDA突破性認定用於治療乙型血友病；同年，輝瑞還斥資140億美元收購了Medivation，獲得一隻處於研發末期的聚腺苷二磷酸（PARP）抑制劑talazoparib。這也是近些年跨國藥企的研發模式，以價值取向和研發效率為目標，早期發現主要委託外部研發公司，自己則主要進行商業轉化。"未來，綠葉還會有更多國際化的合作，通過合作開發或者參股企業，來撬動公司的未來。"李又欣說。

(中國藥政) 李克強：抗癌藥 不能稅降了 價不降 !

中國政府網藥時代 李克強總理在6月20日的國務院常務會議上說，"必須多措並舉打通中間環節，督促推動抗癌藥加快降價，讓群眾有切實獲得感。"4月12日，李克強曾主持召開國務院常務會議，決定對進口抗癌藥實施零關稅並鼓勵創新藥進口。此次常務會議進一步確定加快已在境外上市新藥審批、落實抗癌藥降價措施、強化短缺藥供應保障。"這件事不僅關乎重點民生問題，也是醫藥等相關行業 '放管服'改革的重要內容，各部門要高度重視、抓緊落實，要讓更多群眾早用上、用得起這些好藥。"李克強說。"

有序加快境外已上市新藥在境內上市的審批 有媒體敏感注意到，就在4月12日國務院常務會議上，李克強要求加快九價人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗審批後，國家藥品監督管理局很快有條件批准了該疫苗上市。這一用於預防宮頸癌疫苗的上市，距離製藥商提交申請僅用了8天時間，可謂"火箭速度"。這與二價HPV疫苗用了10年時間才獲批上市形成鮮明對比。據介紹，許多國家孩子在未成年時醫療機構就為她們提供此類疫苗。而我國內地民眾若想接種此類疫苗，此前需要數次往返香港等地或周邊國家。"群眾對此反映很強烈。大家可不要小看這件事，這不僅事關人民群眾的生命健康，也關乎民族未來。"李克強說。當天會議決定，有序加快境外已上市新藥在境內上市審批。對治療罕見病的藥品和防治嚴重危及生命疾病的部分藥品簡化上市要求，可提交境外取得的全部研究資料等直接申報上市，監管部門分別在3個月、6個月內審結。將進口化學藥品上市前註冊檢驗改為上市後監督抽樣，不作為進口驗放條件。"

新一屆國務院醫改領導小組成立後，第一件事就是要切實把抗癌藥價格降下來"我們已經對抗癌藥實施了零關稅，下一步主要是要嚴防中間環節層層加價。"李克強要求，"新一屆國務院醫改領導小組成立後，第一件事就是要切實把抗癌藥價格降下來。" 當天會議決定，各省（區、市）對醫保目錄內的抗癌藥要開展專項招標採購。對醫保目錄外的獨家抗癌藥要抓緊推進醫保准入談判。開展國家藥品集中採購試點，實現藥價明顯降低。加強全國短缺藥品供應保障監測預警，建立短缺藥品及原料藥停產備案制度，加大儲備力度，確保患者用藥不斷供。"'孤藥'、罕見病用藥等問題，涉及人群雖然不多但影響面卻很大，處理不好很可能會衝擊社會道德底線，因此決不能小視，必須確保短缺藥品的充足供應。"李克強說。

武田 痛風藥Uloric 下市風險: serious cardiovascular harms

美國FDA被要求把非布司他（Uloric）從美國撤市 張晉傑 藥時代FiercePharma 2018-6-21文章（全文翻譯） 翻譯：張晉傑

When Takeda's gout drug Uloric (febuxostat) was approved by the FDA, it was with a requirement for postmarketing studies to further assess its safety. Now a nonprofit consumer advocacy group says the FDA should remove the drug from the U.S. market after findings released this March show significant deadly heart risks.

當日本武田公司的治療痛風藥物非布司他（Uloric）被FDA批准上市時，被要求進行上市後研究以進一步評估其安全性。現在，一個非營利性消費者遊說組織表示，鑒於今年3月新英格蘭醫學雜誌發佈研究報告顯示非布司他具有明顯的致死性心臟風險後，FDA應該把非布司他（Uloric）從美國撤市。

In a petition (PDF) sent to the FDA on Thursday, Public Citizen stated there is "overwhelming evidence that the serious cardiovascular harms of [Uloric] outweigh any purported clinical benefit," and that leaving it on the market would only cause "further preventable harm" to patients.

在該組織向FDA發出的公民請願書中指出，大量的證據表明非布司他（Uloric)的嚴重心血管損害已經超過了已有的臨床獲益，而將該藥留在市場只會導致患者產生更多本來可預防的傷害！

The Japanese pharma submitted results from a postmarketing cardiovascular safety study previously required by the FDA in January, and it is "working with the agency to conduct a comprehensive review of this data," a Takeda spokeswoman told FiercePharma.

日本製藥公司1月份按照FDA要求提交了非布司他上市後心血管安全研究的結果，該公司正在"與FDA合作對該資料進行全面審查"，武田製藥發言人告訴FiercePharma。

A spokesman for the FDA told FiercePharma the agency will review Public Citizen's letter and will respond directly to the organization.

FDA發言人告訴FiercePharma，FDA將審查公民公民信函，並將直接回復武田公司。

The 2009 approval allowed Uloric to be used as a treatment of hyperuricemia—instead of for the direct reduction in gout flares—in gout patients. But it followed two failed attempts in 2005 and 2006 under TAP Pharmaceutical.

非布司他（Uloric）於2009年被FDA批准用於治療痛風患者的高尿酸血症，而不是直接減少痛風發作。但是之前武田製藥公司於2005和2006年兩次嘗試均告失敗。

The FDA had rejected the medication out of concerns for increased cardiovascular risks observed in clinical trials. At the time of the second NDA submission, FDA reviewers noted 9 of the total 12 deaths among subjects on Uloric were attributable to CV causes, whereas no serious adverse CV events were linked to comparator allopurinol or placebo.

由於擔心臨床試驗中觀察到的心血管風險增加，FDA拒絕了非布司他的上市。在第二次NDA提交時，FDA審查員注意到非布司他（Uloric）治療時12名受試者中有9人死於心血管原因，而發現沒有嚴重的心血管不良事件與對照藥別嘌呤醇或安慰劑有關。

In response to the FDA's concern, Takeda conducted another trial that ultimately didn't find the same CV safety signal. But after putting data from all three phase 3 studies and two long-term extension studies together, the FDA reviewers couldn't determine "with much confidence" whether Uloric poses greater risk. So, when they did approve the drug, they slapped a warning on the drug's label and asked Takeda to run a large, postmakreting study to further examine Uloric's CV safety profile.

為了回應FDA的擔憂，武田進行了另一項試驗並最終沒有找到相同的心血管安全性證據。但是，將所有三項三期研究和兩項長期性延期研究的資料放在一起分析後，FDA審查人員無法確定性得出非布司他（Uloric）是否會帶來更大的風險。所以，當FDA批准該藥物上市時，要求在藥物的標籤上打了一個警告，並要求武田公司做一項大型的上市後研究，以進一步檢測非布司他（Uloric）的心血管安全性。

Concerns flared up on Nov. 15, 2017, when the FDA issued a drug safety communication alerting the public of increased cardiovascular events with Uloric, compared to allopurinol. The agency at that time said it will "conduct a comprehensive review and will update the public with any new information," once it has the full final result

2017年11月15日，FDA發佈了一項藥物安全性通訊，提醒公眾注意非布司他增加心血管事件（與別嘌醇比較）。當時FDA表示將"進一步進行全面審查，一旦有任何新資訊將及時公佈於眾"。

Findings from the 6,190-subject study were then published this March in The New England Journal of Medicine. In that study, researchers noted that after 32 months, overall adverse CV events were similar in both arms, but "[a]ll-cause mortality and cardiovascular mortality were higher with [Uloric] than with allopurinol."

今年3月新英格蘭醫學雜誌發表該項6,190例痛風患者的研究結果。指出在該研究中，研究人員發現平均治療32個月後，非布司他和別嘌醇治療組總體的不良心血管事件相似，但是非布司他組的全因死亡率和心血管死亡率高於別嘌呤醇組（注：非布司他組患者心血管死亡風險增加34%（HR 1.34，95% CI，1.03-1.73），全因死亡率增加22%（HR 1.22，95% CI，1.01-1.47）。其中，心臟性猝死最常見-非布司他組83例（2.7%），別嘌醇組56例（1.8%））。

Following the release of the study, Takeda said in a statement that the reason for the imbalance in cardiovascular deaths has not been identified.

在上述研究發佈後，武田公司在一份聲明中表示，該研究中心血管死亡失衡的原因尚未確定。

"The agency should have demanded that an appropriately designed clinical trial to assess febuxostat's cardiovascular risks be conducted before, not after approval," said Michael Carome, M.D., director of Public Citizen's Health Research Group, in a statement. "The FDA almost certainly would have denied approval of febuxostat if data from this post-market trial had been available at the time of the initial submission."

公共公民健康研究機構負責人醫學博士Michael Carome指出，FDA應該要求在批准非布司他上市前而不是上市後設計適當的臨床試驗以評估非布司他的心血管風險。在該機構一項申明中提出，如果這個上市後臨床研究資料在最初提交相關資料時就提供，幾乎可以肯定FDA會拒絕批准非布司他上市!

Besides higher risks of cardiovascular risks, the organization also argued there's not enough data showing Uloric is more effective in the actual prevention of gout flares, other than that it's able to lower serum uric acid levels, which can cause acute painful gout episodes.

除了非布司他會增加心血管事件風險，FDA同時指出非布司他沒有足夠的證據顯示對於痛風發作的預防作用比別嘌醇更有效。除此之外，非布司他還可以在降尿酸治療過程中誘發急性痛風發作。

(エーブィエ バイオファーム) (I) ヤンセンファーマ、日常生活に多大な支障をきたす乾癬の負のサイクルを紹介、生物学的製剤という治療選択や新たな薬剤の登場について解説

2018.05.28 20:48 更新 ヤンセンファーマは、乾癬患者の実態や最新の治療に関するセミナーを5月24日に開催した。セミナーでは、名古屋市立大学大学院医学研究科 加齢・環境皮膚科学 教授の森田明理先生が生物学的製剤を用いた乾癬治療などについて講演を行った他、乾癬患者で一般社団法人INSPIRE JAPAN WPD乾癬啓発普及協会の添川雅之氏が登壇し、乾癬患者が抱える負のサイクルについて理解を求めた。「当社は、日本でビジネスを始めてから今年40周年を迎える。その節目の年に、乾癬治療の新たな選択肢として期待される生物学的製剤『トレムフィア』を上市した。乾癬は、その発症原因や根治が難しい点など、十分な治療を得ることができていない患者が多い疾患でもある」と、ヤンセンファーマ 免疫・感染症事業本部の関口修平本部長が挨拶。「乾癬を発症した場合、身体的な見た目による多大なストレスに加え、乾癬（かんせん）という病名から感染症であると勘違いされるなど、負のサイクルに陥ってしまう患者も少なくない。それだけに、革新的な薬剤の提供のみならず、医薬品を超えた価値を患者に届けていくことが使命であると認識している」と、患者をあらゆる面でサポートしていくことが大切なのだと力説する。「当社では、乾癬についてもっと多くの人々に理解してもらうことを目的にセミナーを開催することで、患者の負のサイクルの軽減に少しでも貢献できればと考えている」と、今回開催したセミナーを通じて、乾癬という疾患の現状や患者の実態などをしっかりと伝えていきたいと意気込んだ。次に、森田先生が登壇し、乾癬とその治療について詳しく解説した。「乾癬は皮膚の病気で、日本には約50から60万人もの患者が存在するといわれている。患者の男女比は、2：1とされ男性に多くみられる傾向にあるが、男性の発症年齢は50代であるのに対し、女性は20代と50代に多く見られ、女性では思春期の患者も多いことがうかがえる」と、患者数やその概要について紹介。「乾癬の重症度は、罹患した身体部分とその割合に基づいている。私たちの手の平の面積が皮膚全体の1％であるため、これを目安に3～10％の場合は中等度、10％以上が重度と診断される」と、乾癬が発症した面積が病気の度合いの目安になっているとのこと。「重度になると、顔や頭部などに発症するため、周りの目が気になり、気分も億劫になってくる」と、顔にまで乾癬が現れると、精神的苦痛が一気に高まるのだと教えてくれた。「乾癬は主に5つに分類され、尋常性乾癬が約90％と大部分を占める。次に10％程度存在しているのが、乾癬性関節炎。約1％程度の乾癬性紅皮症、汎発性膿疱性乾癬の他、滴状乾癬も存在する」と、様々な亜型が存在するのだと指摘する。「乾癬に罹患すると、皮膚が赤くなる"紅斑"、皮膚が盛り上がる"浸潤・肥厚"、銀白色のかさぶたのような"鱗屑"、フケにようにボロボロと剥がれ落ちる"落屑"がみられる。また、かゆみをともなう場合もある」と、主な症状について説明してくれた。「乾癬による表皮の異常な増殖の一因として考えられているのが『IL－23／Th17軸』。これが病態の中核であるとみられている」と、最近の病態の見解について紹介。「乾癬は全身性炎症という病態であるため、その他併存疾患に相互影響をもたらす」と、インスリン抵抗性やアテローム性動脈硬化症などを誘導する一方で、さらに乾癬を誘発・悪化させる"乾癬マーチ"という概念が提唱されていることから、治療が必要な疾患であると説いていた。では、乾癬をどのように治療するのだろうか。「まず、局所療法として、塗り薬による外用治療を行う。その後、光線療法や内服療法、注射療法を行う」と、段階的に治療を行っていくとのこと。「乾癬患者200名にアンケートを行った結果、平均的な罹病期間は18年で、症状認識から乾癬との診断を受けるまでに、平均3年半程度かかっていたこともわかった」と、症状認識から受診までが長く、その後乾癬と診断されるまで1年も経過していることが明らかとなった。「患者は、頭皮や足などの皮疹を経験したことがあり、周りからみられる部位を気にしていることもわかった。また、治療については満足していない患者が多く、最新の治療や現在受けることができるすべての治療方法、今後の治療方法、発症原因や仕組みについて知りたがっている」と、どんな治療法があるのかわかっていない点も、治療に満足していない要因になっているものとみられる。これを裏付けるように、「注射療法である生物学的製剤の存在を知らない患者は55％と半分を超えた」と、治療について患者があまり理解していない点が浮き彫りとなった。「乾癬では、7つの生物学的製剤を選択できるようになった」とのこと。「まず、ビタミンD3、ステロイド配合薬で4～8週間、外用療法の効果を判定する。効果が不十分であれば、光線療法の併用や全身療法を行う。

(エーブィエ バイオファーム) (II) ヤンセンファーマ、日常生活に多大な支障をきたす乾癬の負のサイクルを紹介、生物学的製剤という治療選択や新たな薬剤の登場について解説

光線療法であれば5回程度で有効性を判断する。内服薬のシクロスポリンは3～6ヵ月で有効性を判断している。これらが効果不十分なら、治療方法の1つとして生物学的製剤を検討していく」と、効果不十分の目安について言及してくれた。「そして今回、生物学的製剤の新たな選択肢として、トレムフィアが承認された。同剤は、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症、汎発性膿疱性乾癬に対して適応症をもつ薬剤で、IL－23という物質の働きを抑える薬となっている」と、新しい薬剤について解説。「IL－23は、リンパ球に働くことにより、乾癬の皮膚や関節の症状を引き起こすIL－17を多く放出。乾癬患者は、IL－23が過剰に増えているが、トレムフィアを投与することでIL－23の働きを抑え、IL－17の放出を減らすことができる」と、作用機序について教えてくれた。「トレムフィアを投与開始し、16週後に73.3％の人が10％以下に乾癬を抑えることができた。また、これが48週まで持続することも明らかとなっている」と、多くの患者から効果が得られている薬剤なのだと説明していた。そして、森田先生と添川氏によるトークセッションが行われた。乾癬患者の添川氏は、「14歳の時に、乾癬と診断され、28歳の時には重症化。全身の皮膚に症状がみられ、高熱にうなされたり、倦怠感が続くなど、7年間入退院を繰り返した」と、汎発性膿疱性乾癬に罹患したのだという。「全身に毒々しい症状がみられる他、乾癬（かんせん）という病名であるため、感染症と連想されてしまう」と、乾癬は見た目がひどくなっていくのと、病名が紛らわしく誤解されやすいのだと訴える。「自分の体が周りにどのようにみられているのか、常に不安でネガティブになっていってしまう」と、周りの目を気にしてしまう病気なのだと話していた。「また、うつらない病気であるということを説明しなければならない」と、乾癬の認知度が低い点も、患者の負担になる大きな要因なのだと語っていた。また、数年ぶりに再発した際には、生物学的製剤で治療したという添川氏。「名称から、怖い薬とのイメージを持つ患者も少なくないが、効果が得られる薬剤であると認識している」と、再発後、生物学的製剤で治療したことで、乾癬の症状をほぼ抑えることができたと強調していた。最後に森田先生は、「乾癬患者は、前向きで明るい人が多いものの、20代で発症した女性などは非常につらい思いをしている。一方、働き盛りで発症した男性も、会社を休んでまでして病院に通うことを億劫だと感じているようだ。しかし、症状がみられる場合は皮膚科を受診し、治療法を理解した上で、前向きに取り組んでほしいと思っている」と、乾癬を治すためには、治療法の理解が不可欠なのだと話していた。添川氏は、「現在、様々な治療法が確立されてきたことで、乾癬の病状をコントロールすることができるようになってきた。それだけに、将来を悲観することなく、治療に前向きに取り組んでほしい。また、全国に20の患者会が存在するので、積極的に活用してほしい」と、乾癬患者は一人で悩まず、周りの患者の意見にも耳を傾けながら、治療を行ってほしいと話していた。

國務院: 醫保目錄 外 獨家抗癌藥 推進談判 (醫保准入)

國家醫保局或將年內出臺醫保支付標準 藥智精英俱樂部 國家衛健委相關負責人透露，國家醫保局組建伊始，其首要職責，並非坊間"恐嚇式"傳播的"控費"，而是整合醫保基金，提高統籌層次，出臺醫保支付標準，對醫療服務和臨床用藥實施戰略性購買。而由省級衛生部門組織實施的藥品集中招標採購，近年來演變的省級限價集中採購，以及各地風起雲湧、花樣百出的"二次議價"，都將在這一輪醫保支付改革，戰略性購買模式中"土崩瓦解"。 "已經制定好，公佈還待時機。"6月24日，國家衛健委體改司監察專員賴詩卿透露，國家醫保局組建伊始，其首要職責，並非坊間"恐嚇式"傳播的"控費"，而是整合醫保基金，提高統籌層次，出臺醫保支付標準，對醫療服務和臨床用藥實施戰略性購買。 賴詩卿是在由中國醫藥企業管理協會主辦的"一致性評價在行動"暨高品質仿製藥推進工作研討會上，發表上述言論的。 在賴詩卿看來，通過品質和療效(與原研藥)一致性評價的仿製藥，正是中國醫保實施戰略性購買的重要"籌碼"。 這一點，從6月20日國務院常務會關於罕見病用藥、抗癌藥等三點重要決議上，可管中窺豹。這三點內容主要包括：

第一，有序加快境外已上市新藥在境內上市審批。對治療罕見病的藥品和防治嚴重危及生命疾病的部分藥品簡化上市要求，可提交境外取得的全部研究資料等直接申報上市，監管部門分別在3個月、6個月內審結。將進口化學藥品上市前註冊檢驗改為上市後監督抽樣，不作為進口驗放條件。

第二，督促推動抗癌藥加快降價，讓群眾有更多獲得感。各省（區、市）對醫保目錄內的抗癌藥要開展專項招標採購。對醫保目錄外的獨家抗癌藥要抓緊推進醫保准入談判。開展國家藥品集中採購試點，實現藥價明顯降低。

第三，加強全國短缺藥品供應保障監測預警，建立短缺藥品及原料藥停產備案制度，加大儲備力度，確保患者用藥不斷供。

賴詩卿認為，正如國務院常務會議所決定的，國家醫保局組建後，要實施戰略性購買，還有一個重要任務，就是改革、完善藥品集中採購制度。 不難理解，多年來，由省級衛生部門組織實施的藥品集中招標採購，近年來演變的省級限價集中採購，以及各地風起雲湧、花樣百出的"二次議價"，都將在這一輪醫保支付改革，戰略性購買模式中"土崩瓦解"。 6月22日中國政府網上發佈關於抗癌藥降價的文章有這樣的表述："李克強總理要求，新一屆國務院醫改領導小組成立後，第一件事就是要切實把抗癌藥價格降下來。" 由此可以推斷，新一屆國務院醫改領導小組已經成立。而梳理今年3月機構改革以來，官方圍繞仿製藥、抗癌藥的相關新政，本輪藥品招標採購改革要點如下： 抗癌藥、罕見病用藥等臨床患者急需的救命藥，已經納入醫保目錄的，各省級集中採購平臺，需要分類梳理，開展專項招標採購；那些在中國上市不久，或因價格昂貴，尚未納入醫保目錄的獨家抗癌藥，國家醫藥局須儘快啟動醫保准入談判，要求這些藥品降價換量，並試點國家集中採購；在醫保支付標準公佈後，由國家醫保局主導的醫保談判將動態開展；待醫保統籌提升，省/市級醫保部門，也可運用醫保支付標準"杠杆"，對臨床急需，但價格高的獨家藥品、專利藥品開展醫保談判；國家醫保談判中，還可以運用"強制許可"籌碼，醞釀"專利懸崖"，倒逼專利（即將）到期的原研藥"降價換量"；鼓勵區域採購聯盟，規範GPO採購和帶量採購；現有的省級藥品集中採購平臺，逐漸蛻變為輔助醫保部門，對醫療機構合規、合理開展藥品採購的監督平臺，也可以變身藥品交易服務平臺，但關鍵是要對通過一致性評價的仿製藥制定、開放與原研藥完全"同層次"採購規則。

醫保支付標準影響藥品/醫療服務價格 按照賴詩卿的說法，國家醫保局的首要職責，不是控費，而是開展戰略性購買，進行醫療服務和臨床用藥的價格管理。 即將出臺的醫保支付標準，是價格管理的關鍵。醫保支付標準，是醫保基金支付藥品和醫療服務專案費用的計算基準。早在3年前（2015年5月），國辦《深化醫藥衛生體制改革2014年工作總結和2015年重點工作任務》中，就要求原人社部和原國家衛計委應于當年9月31日完成醫保支付標準的制定工作。但時至今日，除了福建、海南、安徽等地發佈了地方性的醫保支付標準外，國家版醫保支付標準僅有幾個徵求意見稿在坊間流傳。"已經制定好，公佈還待時機"，賴詩卿介紹，醫保支付標準不是最終價格，但是影響(藥品)價格形成的關鍵要素。要通過醫保支付標準的不斷調整來發現藥品/醫療服務的真實成本，引導價格合理形成。 醫保支付標準的"標的"，是以通用名來分類的藥品。賴詩卿強調，這一點很明確，就是為了鼓勵優質低價仿製藥對專利原研藥的臨床替代。

據介紹，醫保支付標準的制定方法，分為兩大類： A、競爭性藥品的醫保支付標準，採用同類產品參考價的辦法制定； B、非競爭性藥品，將採用醫保談判的形式，形成醫保支付標準。 在已制定醫保支付標準的省份中，國家醫保局首站調研的福建，在業界引起很大震動。 福建省醫保辦於2017年3月發佈"醫保支付標準"：藥品臨床價值成了重要標準，治療性用藥、獨家中成藥等獲得了較高的報銷比例；大量輔助用藥、營養性用藥被"腰斬"，僅可報銷50%；非基藥的中藥注射劑一律不予報銷，即便其身居甲類醫保目錄。 從2017年底以來，福建省藥采中心發佈的每月藥品銷售情況看，中藥注射劑、輔助用藥、營養性用藥已從銷量排名前20的榜單中絕跡，剩下的都是治療性用藥。

30個省份已發文表態"按病種付費"除了主導藥品採購改革，影響藥價，醫保支付標準的另一個"杠杆"作用，是盤活"以按病種付費為核心"的醫保支付改革。 2017年1月，原國家發改委、衛計委、人社部發佈《關於推進按病種付費工作通知》，要求各地二級及以上公立醫院選取一定數量的病種實施按病種收費；2017年底前，城市公立醫院綜合改革試點按病種收費的病種不少於100個。2018年2月，原人社部公佈《醫療保險按病種付費病種推薦目錄》(以下簡稱《推薦目錄》)，推薦各省(統籌地區)醫保基金對白內障、風濕性二尖瓣病變、踝關節骨折等130個病種"打包"支付。 業界認為，以"總額預付，結餘留用"為基礎的按病種付費，將最大限度調動起醫療機構在藥品採購中主動"砍價"的積極性，是醫保發揮作用的重要支撐。 6月23日，《湖北日報》刊文：湖北省按病種收付費實施範圍，將從17家重點醫院，擴展到全省所有二級以上公立醫院。 據統計，截至目前，全國已有30個省市發文，表態將落實"以按病種付費為核心"的醫保支付方式改革；其中，17個省市已明確具體實施病種；海南、遼寧、湖北等省已由局部試點拓展到全省實施。

孤兒藥市場 美、歐、日法規: 美_萬分之6.37/ 歐_萬分之5/ 日_萬分之4

我國孤兒藥市場潛力高達396億美元！ 原創：鏡陸醫藥經濟報 近期罕見病藥物（孤兒藥）市場無疑備受關注。5月21日，業內期盼已久的《第一批罕見病目錄》終於出爐。該目錄由國家衛生健康委員會等五部門聯合制定，首次以官方名義公佈了121種罕見性疾病。通過"孤兒藥"身份獲得快速審評資格快速推進上市，再進一步擴大適應症範圍的方式，已經成為全球主要市場上市新藥的一股重要力量。全球範圍內，罕見病藥增速已超過醫藥行業平均增速。罕見病藥物市場規模的大小，與各國政策支持力度密切相關，自1983年《罕見病藥法案》實施以來，美國罕見病藥獲准數和藥物市場都在穩步提升。雖然目前我國所涉及的研發項目和上市藥品數量並不多，但在政策支持下前景可期。那麼，我國罕見病藥物的潛力到底有多大？為此，筆者分析全球主要市場的罕見病法規與用藥市場的關係，探索我國罕見病藥物市場的未來趨勢。

美、歐、日法規PK 三地的罕見病定義、財務激勵等都有所不同 美國於1983年通過《罕見病藥法案》，對孤兒藥的開發進行了經濟激勵。據統計，美國有多達7000種罕見疾病，並且多達3000萬美國人患有罕見疾病。美國的孤兒藥法規影響了日本和歐盟，並分別在1993年和2000年建立了相關法規。各國法規對罕見病的定義不同。美國罕見疾病患者人群的法律定義為少於20萬患者數（基於美國人口3.14億，患病率為萬分之6.37），歐盟為少於25萬患者數（基於歐盟人口5.14億，患病率為萬分之5），日本則為少於5萬患者數（基於日本人口1.28億，患病率為萬分之4）。目前中國暫未有相關的法律法規，也沒有相關的定義。罕見病在美、歐、日三地的財務激勵主要表現在市場獨佔期。在獨佔期，藥監機構不會批准仿製藥上市。一個產品對應不同的適應症可以擁有各自獨立並行的市場獨佔期。美國有七年市場專營權，歐盟有十年行銷獨佔權，日本則有十年註冊有效期（也稱為複審期）。按照我國2018年4月發佈的《藥品試驗資料保護實施辦法（暫行）》（徵求意見稿），罕見病治療藥品自該適應症首次在中國獲批之日起給予6年資料保護期。此外，美、歐、日三地還會採取稅收抵免、研發撥款、行政援助等降低研發成本的措施推動罕見病藥物研發。

孤兒藥、非孤兒藥PK 孤兒藥複合年增長率為非孤兒藥的兩倍 EvaluatePharma預測2024年全球孤兒藥銷售額將達到2620億美元，仿製藥則為113億美元。2018-2024年孤兒藥的複合年增長率預計為11.3％，約為非孤兒藥市場（5.3%）的兩倍，而同期整個製藥市場的複合年增長率為6.4％。到2024年，孤兒藥銷售額將占全球處方藥銷售額的21.7％。罕見病市場繁榮得益於美國醫保制度。2017年美國罕見病患者孤兒藥每人平均藥費為14.7萬美元，孤兒藥藥價的中位數為8.4萬美元。但非孤兒藥的每人平均藥費則為3.1萬美元，藥價的中位數為1.6萬美元。雖然自2013年以來，孤兒藥和非孤兒藥的藥物價格同比均上升，然而二者的增長率在2017年明顯放緩，孤兒藥的藥價增長率僅為1.4%，非孤兒藥的藥價增長率為6.2%，這可能是由於藥物開發商的壓力增加從而降低了治療費用。

未來重磅孤兒藥預測 2024年PD-1登頂，TOP10孤兒藥占比25％ 隨著接受治療的罕見病患者人數增加，單個患者支付金額在下降。開發患者數少的超級罕見病研發公司有可能獲益更大。最初開發用於罕見血液疾病（陣發性夜間血紅蛋白尿）的依庫珠單抗（Soliris）2017年治療少於2500例患者，但其是單個患者支付金額最高的孤兒藥。腫瘤領域一向是罕見病的主要治療類別。預計血液系統和中樞神經系統將成為非腫瘤領域罕見病的主要治療類別，2024年血液系統和中樞神經系統佔據非腫瘤領域罕見病市場約43％的份額，其中血液系統占28%。預計PD-1帕博利珠單抗（pembrolizumab）將成為2024年世界上銷售額最大的孤兒藥，總銷售額將達127億美元。來那度胺則從第一位下降到第二位，預計銷售額為119億美元，其中85％來自美國。利妥昔單抗的銷售額將從2017年的75億美元減少到2024年的21億美元（-17％複合年增長率），原因是關鍵專利到期以及隨後的生物仿製藥進入市場。總體而言，2024年前10位的孤兒藥市場約占25％，其中PD-1抑制劑約占10％。

市場規模取決於政策 參考日本模式，我國市場潛力約396億美元 我國2018年5月首次公開了罕見病目錄，但我國孤兒藥新藥相關配套研發政策暫未完善，預計短期內非腫瘤領域的孤兒藥佈局將依然空白。2017年美國孤兒藥市場規模是歐盟的3倍，是日本的40倍，市場規模大小歸因於孤兒藥品授予數量和醫保報銷制度。美國FDA批准的孤兒藥物名稱的累積數量是歐盟EMA授予數量的兩倍多，是日本厚生勞動省授予數量的近10倍。如果中國的醫保報銷制度參考日本模式，考慮到人口數量，那麼國內孤兒藥的最大市場潛力約為396億美元。