Monday, May 14, 2018

(エーブィエ バイオファーム) JAMA : SGLT2インヒビターは、心不全および心筋梗塞のアウトカムに関して最も良好にランク付けされ、GLP-1アゴニストは、脳卒中のアウトカムに最もよくランク付けされた


糖尿病の最強の薬はどれか?最近10年間に開発された薬を比較 20180507日「DPP-4阻害薬」「GLP-1受容体作動薬」「SGLT2阻害薬」の3つのタイプの糖尿病治療薬を比較する研究を、英国のインペリアル・カレッジ・ロンドンが発表した。この10年間で糖尿病治療薬は大きく進歩英国のインペリアル カレッジ ロンドンの研究チームは、糖尿病治療に多く使われている「DPP-4阻害薬」「GLP-1受容体作動薬」「SGLT2阻害薬」の3つのタイプの血糖降下薬を比較する研究を行った。欧米では糖尿病患者の3人に1人以上がこの3剤のうちどれかを処方されているという。糖尿病の治療の基本は食事療法と運動療法だが、ほとんどの患者はこの2つの治療だけでは十分な血糖コントロールを得られず、薬物療法が必要となる。欧米ではもっとも一般的に処方されているのはメトホルミンだが、血糖降下作用が十分でない場合や副作用が起きる場合には、他の薬剤が必要となる。この10年間で新たに開発されたDPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害薬にはそれぞれメリットがある。DPP-4阻害薬は、膵臓からのインスリン分泌を促進する薬で、食後の血糖値が上がりそうなときにだけに作用し、単独で使えば低血糖はほとんど起こらない。日本で2型糖尿病の治療薬としてもっとも一般的に処方されているのはDPP-4阻害薬だ。GLP-1受容体作動薬が血糖値を下げる仕組みはDPP-4阻害薬とほぼ同じで、単独では低血糖を起こしにくいが、注射薬(皮下注射)で、11回投与と1週間1回投与の製剤がある。胃内容物排出を遅くし、食欲中枢を抑える作用もある。SGLT2阻害薬は、もっとも新しい経口薬で、他の薬とは異なり腎臓に作用する。血液中のブドウ糖を尿の中に多量に排出させることで血糖値を下げる。インスリン分泌に依存しない作用機序のため、低血糖の心配が少ない。 SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬は死亡リスクを低下研究チームは、これらの治療薬が死亡リスクの低下とどう関連しているかを調べるため、これらで治療をしている患者、プラセボ(偽薬)を投与されている患者、全く治療を受けていない患者を含む、236件の試験をメタ解析した。対象となった患者数の合計は176,310人に上る。「この10年で糖尿病の医療は進歩し、治療薬の種類が増えました。そのため医療者と患者の双方で少なからず混乱がみられます。今回の研究を、治療法を適切に判断するための材料にしてもらうことを望んでいます」と、インペリアル・カレッジ・ロンドンの研究者で英国の国民保健サービス(NHS)財団トラストの研究員でもあるショーン ゼング氏は言う。3タイプの治療薬は、血糖値を低下させる効果は共通しているが、心疾患などの死亡リスクへの影響については差が出た。SGLT2阻害薬は、プラセボ群と薬物未使用の群に比べ、死亡リスクを20%低下させたことが明らかになった。また、GLP-1受容体作動薬は死亡リスクを18%減少させた。SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の間には有意差はなかった。一方でDPP-4阻害薬は、プラセボ群と薬物未使用の群に比べ、死亡リスクの低下と関連しないことが分かった。研究者は、DPP-4阻害薬は安定した血糖降下作用を見込めるが、心血管疾患の抑制効果は、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害薬ほどではないと推定している。

より多くの患者と医師の協力が必要 2型糖尿病の患者数は世界的に増えており、これまで以上に多くの症例数があります。今回評価した3つの薬物クラスは今後ますます多く処方されるだろうと予測されますが、これらの薬物を相互に比較し、どの薬を使うと患者にとって最良の選択肢となるかを判断するための臨床試験は少ないのが現状です」と、ゼング氏は言う。2型糖尿病の人は、治療をして血糖コントロールを改善しないと、心血管疾患や脳卒中で死亡する危険性が上昇する。3タイプの治療薬は、心血管疾患や死亡のリスクを低下させるために効果的だ。週1回の投与で効果を得られる薬剤も登場しており、治療の選択肢は広がっている。患者の生活スタイルや利便性を考慮して、治療を選ぶことができるようになってきた。「これらの薬剤は新しいので、開発されて治療に使われるようになってから、さほど時間を経ていません。患者と主治医が長期の治療戦略について根拠に基づいて、判断できるようになるために、さらに情報が必要です」と、ゼング氏は指摘している。「糖尿病の治療の目標は、高血糖や高血圧、脂質異常症などによって引き起こされる合併症を防ぐことです。多くの医療機関で得られたデータを統合して、より精度の高い情報を得られるようになることが求められています。より多くの患者と医師の協力が必要となっています」とまとめている。

JAMA Comparison: SGLT2 Inhibitors, GLP-1 Agonists Offer Lower Mortality in Type 2 Diabetes  Mary Caffrey  Guidance for primary care physicians prescribing type 2 diabetes therapies comes at an opportune time. A major rift over guidelines for glycemic control has opened between the American College of Physicians, a professional association of internists, and diabetes specialists, including endocrinologists and diabetes educators. With so many options for treating type 2 diabetes (T2D), what is the best choice? A meta-analysis published in JAMA finds that when it comes to reducing mortality and cardiovascular risk, 2 of the newer classes stand apart from a third. In a review of 236 randomized controlled trials that involved more than 176,000 patients, sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonists offered significantly lower all-cause mortality than control groups, while dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors did not. The review also found that SGLT2 inhibitors and GLP-1 agonists were significantly associated with lower cardiovascular mortality than control groups, and SGLT2 inhibitors were also associated with lower rates of heart failure events. Guidance for primary care physicians prescribing T2D therapies comes at an opportune time. A major rift over guidelines for glycemic control has opened between the American College of Physicians (ACP), a professional association of internists, and diabetes specialists including endocrinologists and diabetes educators. In early March, the ACP updated a guideline to allow for glycated hemoglobin (A1C) goals to range between 7% and 8%, higher than targets recommended by diabetes experts. In his March letter to readers of Evidence-Based Diabetes Management™, Robert A. Gabbay, MD, PhD, FACP, chief medical officer and senior vice president of Joslin Diabetes Center, wrote that the ACP guideline made no sense with the availability of SGLT2 inhibitors and GLP-1 agonists, which give physicians more tools for T2D care than ever. "To me, the greatest surprise in the ACP recommendations is the lack of concern for our younger patients with T2D," Gabbay wrote. "Data from CDC show T2D incidence is occurring at younger ages, but with today's treatments, these patients should have decades of life ahead of them." Sean L. Zheng, BM, BCh, MA, MRCP, from the National Heart and Lung Institute at Imperial College, London, United Kingdom, and co-authors reviewed trials that compared the 3 drug classes against placebo or each other; the analysis captured major cardiovascular outcomes trials of recent years, including EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin), CANVAS (canagliflozin), TECOS (sitagliptin), and ELIXA (lixisenatide). The authors limited their analysis to randomized controlled trials with follow-up of at least 12 weeks.  Overall, they found that SGLT2 inhibitors were most likely to be associated with lower rates of all-cause and cardiovascular mortality, followed by GLP-1 agonists. SGLT2 inhibitors ranked best for heart failure and myocardial infarction outcomes, while GLP-1 agonists ranked best for stroke outcomes. The authors noted that no cardiovascular outcomes trial offering direct comparisons of the drug classes exists, nor is one likely. Thus, they understood their study can offer guidance to clinicians. "When no head-to-head trial exists, network meta-analysis can be used to estimate the effect," they wrote. Of note, the GLP-1 agonist study participants had higher body mass index than those for the other drug classes. At present, GLP-1 agonists are available only as injectable drugs, but 1 (semaglutide) is being studied in an oral form.

 

Details of the meta-analysis are as follows:

Compared with control groups, SGLT2 inhibitors had an absolute risk reduction of 1% for all-cause mortality and 0.8% for cardiovascular mortality.

GLP-1 agonists offered an absolute risk reduction of 0.6% in all-cause mortality and 0.5% in cardiovascular mortality. For heart failure, SGLT2 inhibitors offered an absolute risk reduction of 1.1%.GLP-1 agonists had a higher rate of adverse events leading to withdrawal from the trial than SGLT2 inhibitors and DPP-4 inhibitors. Most of these were gastrointestinal events. The SGLT2 inhibitor results recall those seen recently in the large real-word study CVD-REAL, which has tracked claims and registry data for a variety of drugs in this class across multiple countries. Two waves for results have found about 50% reduced risk of all-cause mortality, along with reduced risk of hospitalization for heart failure and other benefits. The authors note that 2 new trials are now focusing directly on the effects of SGLT2 inhibitors on heart failure: EMPEROR HF for empagliflozin, and Dapa-HF for dapagliflozin. Dapagliflozin has not yet reported results for its cardiovascular outcomes trial, DECLARE, but those results are anticipated in late 2018.

Reference: Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaffar R, et al. Association between use of sodium-glucose co-tranporter-2 inhibitors, glucagon-like peptide-1 agonists, and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors with all-cause mortality in patients with type 2 diabetes. JAMA. 2018;319(15):1580-1591. doi:10.1001/jama.2018.3024.


(エーブィエ バイオファーム) 人工知能AI: FDAは、プライマリケアにおける糖尿病性網膜症の自動検出のためのIDx-DRの販売を許可している


AIで糖尿病網膜症を診断、米国初承認米食品医薬品局(FDA)は411日、糖尿病網膜症を人工知能(AI)により診断する医療機器を初めて承認したと発表した。これを用いれば、専門医以外でも糖尿病網膜症が診断可能になるという。

軽度以上の網膜症の感度は87.4% 網膜症は、腎症、神経障害とともに糖尿病の3大合併症の1つで、日米の両方で成人における失明の主要な原因疾患となっている。早期発見、早期治療が何より大切とされるが、米国では糖尿病患者の半数が1年に1回の眼科検診を受けていない、という実態があった。今回承認されたのは、米IDx社が開発したIDx-DRと呼ばれる医療機器である。AIのアルゴリズムを使って、眼底用カメラTopcon NW400が撮影した眼底写真を解析するソフトウェアを搭載している。 医師が眼底写真をアップロードすると、①軽度以上の糖尿病網膜症が検出された:専門医の治療を受けるべきだ②軽度以上の糖尿病網膜症に関して陰性:12カ月以内に再検査といういずれかの結果が、医師にフィードバックされる。今回の承認は、IDx-DRによる軽度以上の糖尿病網膜症の診断能を評価する臨床試験データに基づくものだ。米国内のプライマリケア10施設における糖尿病患者900例の網膜画像を対象に実施された。この試験では、軽度以上の糖尿病網膜症診断の感度*187.4%で、特異度*289.5%であった。IDx-DRを用いれば、通常業務では眼科治療に携わっていない医療従事者も診断が可能になる。臨床医の読影を介さずに画像の解析結果を提供する医療機器としては初の承認となる。なお、眼のレーザー治療や手術、外傷の既往がある患者、糖尿病網膜症が急速に進行するといわれる妊娠中の患者に対しては使用すべきでない、とのこと。IDx-DRFDAよりBreakthrough Device(画期的医療機器)の指定を受けている。また、リスクが軽度~中程度で有効な比較同等機器が存在しない革新的な医療機器に対して設けられた新分類、De Novo Classificationに基づく市販前承認が適用されている。*1 その病気に罹患している集団において、検査で陽性(異常)と判断される割合(真の陽性率) *2 その病気に罹患していない集団において、検査で陰性(正常)と判断される割合(真の陰性率)


(エーブィエ バイオファーム) 腎臓透析は脳卒中の発生を増加させる


透析患者さんは脳出血や脳梗塞に要注意!発症頻度から見る違い!透析患者さんにおける脳血管障害の発症頻度は、透析をしていない人と比較すると脳出血が約8倍、脳梗塞が約2倍と言われています。近年、新規透析導入患者さんの高齢化や糖尿病性腎症からの透析導入増加などの影響で、脳梗塞は増加傾向にあります。今回は、脳出血や脳梗塞などの脳血管障害についてお話ししていきたいと思います。

脳血管障害はなぜ起きるの?透析患者さんでは、脳血管の動脈硬化が進行している人が多いといわれています。そのため、無症候性脳血管障害である無症候性脳梗塞や大脳白質病変、無症候性微小脳出血などを起こす割合が透析をしていない人より多くなっています。動脈硬化が進む原因には、加齢、高血圧、糖尿病、脂質異常や喫煙などがあります。透析患者さんの場合、血液中のカルシウムやリンの濃度が高くなると血管の石灰化が起こりやすくなり動脈硬化が進む原因となります。動脈硬化が強く、脳を栄養する主な動脈に狭窄がある場合、狭窄していても何とか血液の循環が保たれているところに急な血圧低下や脱水が起こることが原因で血管が狭くなっている部分から先の血液の流れが減少するため虚血性脳血管障害の危険因子となります。

脳梗塞が起きやすい時期 脳梗塞は、透析終了後6時間以内に発症する人が多いとされています。透析中の血圧低下の影響が大きいと報告されています。除水に伴う血圧低下や、透析後の起立性低血圧による脳血流量の低下が起きるためだと考えられます。糖尿病をもっている透析患者さんでは、透析後の起立姿勢による脳血流の減少が著しく、脳虚血が誘発されやすいことが示されています。また、脳の血流を一定に保つという自動調節機構がきちんと働かないことも脳梗塞の原因と一つと考えられています。脳血流量の低下は、除水による循環血液量低下や、ヘマトクリット上昇により血液が濃縮されることで起こります。

脳血管障害の症状とは?脳血管障害が起きたときには、さまざまな症状が急激に起きたり、徐々に悪くなったりすることがあります。症状が昼間におきることも、朝起きた時に気づくこともあります。特によく見られる症状は下記の3つの症状です。

意識がない ・呼びかけてもゆすっても反応がない ・すぐに寝てしまい起こしてもなかなか起きない ・なんとなくはっきりしない

麻痺がある 片側にだけ症状が現れるのが特徴です。 ・片手だけうごきが悪い ・手足が思うように動かない ・手足がしびれる ・手足に力が入らない ・手足の感覚がない ・片側の口角がさがり、口がしっかりと閉じない

喋りにくい ・話そうと思っても言葉にならない ・呂律が回りにくい ・周りの人が聞き取りにくい ・しゃべり方がおかしい

その他の症状 ・めまい ・片側の目が見えない(一部が欠けてみえる)

脳血管障害はどのような検査するの? 脳血管障害は、頭部CT検査や頭部MRI検査によって診断されます。脳血管障害のタイプによって治療法が異なるため、できるだけ早く検査を受けることが重要です。透析患者さんにおける脳出血の部位で最も多いのは、大脳基底核となっています。大脳基底核の脳出血は、発症1ヶ月以内の早期死亡率が高く、きわめて生命予後不良な合併症となっています。

くも膜下出血 くも膜下出血は、その80%脳動脈瘤(脳の動脈にできたコブ)の破裂により起こります。この脳動脈瘤は、多発性のう胞腎を原疾患とする透析患者さんの510%にみられ、頻度の高いことが知られています。そのため、MRアンギオグラフィによって脳動脈瘤の有無の検索が大切です。

慢性硬膜下血腫 慢性硬膜下血腫は、比較的軽度の頭部外傷により硬膜とくも膜の間で血管が破綻し、くも膜下で血液が溜まった状態のことをいいます。透析患者さんは、明らかな外傷がなくても硬膜下血腫を発症することがあります。その原因として透析中に使用する抗凝固薬の影響や、透析中の脳容積の大きな変化によるものと考えられています。高齢の透析患者さんの場合は、特に頭痛、嘔気、嘔吐や意識状態の変化、起こしてもすぐに寝てしまう、性格が変わったなどの症状がある場合には、慢性硬膜下血腫の可能性を考えて頭部のCT検査をすることが大切です。

脳血管障害の種類とは? 脳血管障害には、大きく分けて2つのタイプに分けられます。

脳出血(血管が破れる)脳の血管が破れて出血した状態です。透析患者さんでは透析をしていない人に比べ発症しやすくなっています。1年間で1,000人当たり、約3.0~10.3人に発症しているといわれています。主な原因は高血圧です。透析患者さんの脳出血による死亡率は、平均53%と一般の人の19%より高くなっています。脳出血が起きると、血の塊(血腫)が大きくなっていきます。脳には、頭蓋骨があるので脳の広範囲が圧迫され損傷します。また、脳内を循環している脳脊髄液が出血によってせき止められ、髄液が過剰に溜まることも脳を圧迫してしまいます。これらの状態から脳が膨れ上がり、呼吸や心拍をコントロールできなくなると致命的な結果になってしまいます。

脳梗塞(脳の血管がつまる) 脳の血管が詰まって血液が流れなくなってしまう状態です。患者さんが高齢化、糖尿病などによって動脈硬化が進行した患者さんの増加などから脳梗塞は増加傾向にあります。脳の動脈が狭くなったり、塞がったりすることで脳に十分な血液が供給されなくなってしまいます。このような状態が続くと脳の細胞が死滅してしまいます。一時的に血液が流れなくなってしまう一過性脳虚血発作というのもあります。脳の血管がつまる原因には、動脈硬化による脳梗塞、心臓からの血の塊が脳の動脈を塞ぐ心原性脳梗塞、脳深部の小動脈が閉塞する小梗塞(ラクナ梗塞)に分けられます。血液透析患者さんが脳梗塞を発症するのは、除水に伴う血液濃縮と血圧低下、透析後の起立性低血圧などの影響を受けるため、透析終了6時間以内に起きることが多くなっています。


(骨髓增殖性腫瘤myeloproliferative neoplasm) JAK2抑制劑上市後7年檢視


BloodJAK2抑制劑上市後的思考 腫瘤資訊2018-05-12 作者 月下荷花 JAK2抑制劑上市已近7年,極大改變了骨髓增殖性腫瘤的治療現狀。義大利的Passamonti教授在BLOOD雜誌上撰文,詳細闡述了JAK抑制劑的治療結果,著重描述了蘆可替尼的臨床應用與管理,並明確了未來骨髓纖維化治療的新需求。骨髓增殖性腫瘤(MPNs)是克隆性血液疾病,主要包括原發性血小板增多症(ET)、真性紅細胞增多症(PV)和原發性骨髓纖維化(PMF),三者均可發生原始細胞轉化或發生PV/ETMF三種疾病具有相同的驅動突變JAK2CALRMPL,多為排他性存在。95%-97%PVJAK2 V617F突變,其他為外顯子12突變,5%ET5%-10%PMFMPL突變,70%JAK2/MPL陰性ETPMFCALR突變。JAK2MPLCALR 突變可造成小鼠MPN表型,所有突變均通過JAK2/STAT途徑發揮作用。研究顯示,無論何種驅動突變,所有MPN均有JAK2信號活化。因此,JAK/STATMPNs中關鍵信號途徑,這促進了JAK2小分子抑制劑(JAKi)治療MPNs迅速發展。201111月,FDA批准蘆可替尼(RUX)用於治療中高危骨髓纖維化(MF),包括PMFPV/ETMF201412月,FDA批准RUX治療羥基脲(HU)耐藥/不耐受的PV

MPN分子複雜性和JAK抑制JAKis的治療反應與驅動突變在JAK/STAT途徑中的作用和JAKis本身的作用機制有關。JAKis只有部分療效,原因是靶定的信號途徑在正常造血中也是必需,缺少特異性JAKis;基因型和臨床表型相關,影響JAKis有效性,JAK2V617F血栓風險增加,影響治療與預後;JAK-STAT途徑外突變超越了JAKi的直接作用,影響其他基因表達,是遺傳學不穩定的表現。研究顯示,不止一個高危分子突變(ASXL1EZH2IDH1/2SRSF2)對MPNs預後有不良作用,RUX對攜帶高危分子改變的MF有效,但不能完全改變不良預後。另外,宿主效應、PI3K/AKT/mTOR RAF/MEK/ERK等多個途徑與JAK-STAT協作,參與MPNs發病,也可能成為潛在的治療靶點。

JAK抑制治療MPN的早期結果 治療MFJAKis包括RUXfedratinibFED)、pacritinibPAC)和momelotinib MMB),目前只有RUX進入臨床。在所有MF臨床研究中,納入的患者均為中高危PMFPV/ETMF,主要研究終點是SVR(脾容積反應,MRI減少35%)和症狀反應(症狀評分TSS減少50%)。在PVET採用RUX治療的研究中,納入患者均為HU不耐受或耐藥者,旨在明確RUX二線治療活性。

個體化選擇JAKi治療MF在研究結果橫向比較時,應注意患者中位年齡;PV/ETMFPMF的比例;基線脾大小、血紅蛋白和血小板(<100×109/LPMF不良預後因素)等因素。根據現有的研究結果,所有JAKs對脾大均有治療作用,並且RUXFEDMMB對脾大的治療作用更突出,PAC對血細胞減少患者更有前景,MMB可減輕貧血,FED作為RUX失敗後的二線治療活性更好。

JAKi二線治療PVET的思考RUX60%的紅細胞容積控制率和40%SVR率,是PV有效的二線治療。RESPONSE研究納入的主要是HU和干擾素治療失敗的患者,總體結果很好,但在PV治療上有些問題需注意。首先是紅細胞容積是血栓的代替終點,RESPONSE研究80周隨訪分析顯示,RUX和標準治療的血栓事件率分別為1.8×100患者-年和8.2×100患者-年,4年隨訪RUX的血栓發生率降至1.2×100患者-年,逆轉了PV的自然病程。其次是HU耐藥/不耐受的概念在臨床應用中存在問題。如患者採用HU聯合放血維持紅細胞容積<45%,是否還需要RUX?回顧性研究顯示,HU+≥3次放血/年患者血栓發生率高於HU+0-2次放血/年患者,亦有前瞻性研究顯示,放血並不影響血栓,但PV中如何放血並無明確證據;另外,進行性脾大、有症狀、使用HU時仍有骨髓增殖表現、HU不耐受均是RUX治療指征,上述因素均影響疾病事件發生率和生活品質。第三,現有研究並未探討RUX對延遲或預防PVMF的作用,然而已有報導RUX治療下進展為MF的病例。HU耐藥/不耐受的ET採用RUX治療可降低白細胞和血小板,並改善ET相關症狀,然而與目前標準二線治療相比,並無優勢,在此情況下使用RUX仍有爭議。ET是良性疾病,進展為MF的風險很低,其他治療如干擾素或阿那格雷也可作為治療選擇。

RUX已取得的成果與前景60%的進展期MFRUX治療後可達50%SVR,並可持續很長時間。脾大小對MF的影響也有了結果,前瞻性COMFORT研究顯示,基線脾容積每增加5dL,死亡風險增加1.14倍,因此,RUX治療後的SVR可能成為生存替代終點。事實上,任何RUX治療後的SVR都與好的預後相關,SVR≥25%時生存優於SVR無改善或脾容積增加者,但治療中可能需要劑量調整,尤其治療前4-6個月。RUX的另一個療效是症狀控制,除顯著改善生活品質外,症狀減少意味著去除了影響結果的變數。此外,症狀負荷與細胞因數活化有關,JAKis促進了對MPN病理生理中炎症作用的理解。抗細胞因數作用主要與JAK1抑制有關,選擇性JAK1抑制劑itacitinib可使28-35%進展期MF患者症狀減少,與RUX相似。治療的更高要求是在疾病早期採用JAKisitacitinib切斷細胞因數作用或使其病理作用降至最低。細胞因數活化不僅引起症狀,而且誘導骨髓纖維化進展,與MFPV的結果直接相關。RUX能穩定或減低骨髓纖維化,將抑制骨髓纖維化作為新藥或聯合用藥的研究終點,雖然很有前景,但需要多次骨髓活檢評估,如單次纖維化減少但不伴血細胞計數正常、脾大改善,不能成為進展期MF的評估終點。RUXJAK2V617F突變負荷的作用研究顯示,1/3患者負荷減少20%PV患者平均減少12%-40%,少有完全分子緩解,32%可獲得部分分子緩解。目前無明確證據顯示,MF克隆減少與臨床參數控制有關,但PV基因負荷明顯減少的患者中,80%有脾治療反應,但與細胞計數改善不相關,提示基因型和臨床表型改善缺少關聯。這在imetelstat(端粒酶抑制劑)治療ET時也有體現,該藥有100%血液學反應,88%分子反應,但不改善血管事件。RUX對生存的影響也需關注,COMFORT研究5年資料更新顯示,RUX治療患者的中位生存5.3年,優於對照組,也優於PMF標準治療的歷史對照。

蘆可替尼治療的管理RUXMF中應用廣泛,在HU耐藥/不耐受PV中應用較少,但在臨床研究中已出現一些值得關注的結果。

RUX治療時貧血加重RUX最常見的劑量依賴性作用是貧血和血小板減少,兩項COMFORT研究中,治療第一周/月時所有MF患者血紅蛋白均下降,51%的患者至少輸血一次,5%需要暫停RUX治療。另有研究提示疾病早期時治療,血液學毒性可能會更輕微。疾病相關貧血影響MF患者生存,但RUX誘發的貧血並不影響生存,其他JAKisPACMMBNS-018JAK2/Src抑制劑)的血液學毒性相對較小。如何改善MF疾病相關或RUX所致貧血仍不清楚,輸血和去鐵治療是合理手段,EPO也有一定作用。

RUX治療骨髓纖維化時感染 JAKis上市前證據顯示,感染占MF死因的10%IPSS高評分和脾大是感染的重要因素。COMFORT-2研究顯示,感染常累及尿道或肺,帶狀皰疹感染和敗血症性休克較多,少數患者發生結核感染。RESPONSE研究中RUX治療時的感染與對照組相似。最近,SIE-ELN公佈了RUX治療指南,指南中未限制RUX使用,但需密切監測,有風險因素患者應行預防治療。

RUX治療時的腫瘤 PVMF的前瞻性研究顯示,RUX治療患者非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)發生率增加,然而COMFORTRESPONSE研究雖然排除了近5年有惡性疾病的患者,但並未排除皮膚癌患者,研究中有NMSC歷史的患者發生皮膚癌幾率更高。另有小型研究顯示,患者發生B細胞淋巴瘤增多。JAKis上市前研究發現MPN患者繼發惡性疾病風險增高。SEER資料顯示,10年時繼發癌症發生率15.2%,累及血液系統、口腔、腦、食管、肺、皮膚、子宮卵巢、前列腺、腎、甲狀腺,其中皮膚腫瘤最多。RUX治療隨訪中應皮膚科規律隨訪,早期發現損害;教育患者避免過度日照;多次皮膚癌復發患者,尤其治療反應較差時,考慮停藥。

JAK抑制劑耐藥 2%-5%的患者JAKis原發耐藥,失去脾反應多發生在隨訪期間,原因如下:推薦使用最高安全劑量控制脾大,減低RUX劑量可導致SVR獲益消失;疾病進展為加速期或急變期時,患者多有脾大;JAKis耐藥機制可能與JAK2激酶獲得性突變、JAK家族異二聚體導致JAK-STAT持續活化和保護性細胞因數效應有關。

RUX治療和移植時機 證據顯示,RUX治療進展期MF,治療反應多發生於最初6個月,持續無反應者應考慮臨床研究。在精准醫療時代,如何預測RUX治療反應很重要。COMFORT亞組分析顯示,所有MF都可獲益於RUX,但超過3個突變與脾反應和治療停止時間負相關。大型回顧性研究顯示,IPSS高評分和延遲RUX治療是低反應率預測因素,提示應在疾病早期採用RUX治療;NCCN指南建議中低危MF伴症狀時也應使用RUX;前瞻性JUMP研究顯示,中危-1MF採用RUX治療有效率很高、安全性很好。Passamonti教授推薦根據ELN指南,採用RUX一線治療有症狀脾大患者。JAKi時代,MPNs採用幹細胞移植的適應症並無改變,包括中危-2、高危MF及中危-1伴高危特徵。移植與RUX的適應症趨於一致,RUX可改善移植相關風險因素如脾大和症狀,因此多數患者在移植前採用RUX治療,有研究已證實該治療順序的可行性。另有回顧性研究評估了RUX治療反應對移植的影響,移植前JAKi治療患者結果更優,移植前JAKi治療反應具有預後作用,RUX治療失敗患者的結果很差,但移植可改善結果。

骨髓纖維化治療臨床新需求 MF採用RUX治療失敗後的處理是未來的主要研究內容,但失敗的定義尚無標準。若以脾容積減少35%作為研究終點,則未達標者或隨訪中反應丟失者均可定義為失敗。照此標準,60%-70%RUX治療患者將以失敗告終,它們均是其他JAKis、臨床研究或移植的侯選者。另一種情況也應被認為是RUX治療失敗,即外周血或骨髓中原始細胞進行性增高。如何治癒、延遲或預防RUX治療失敗需要進一步研究,對MF病理生理學理解的提高可以促進新的治療靶點研究,許多含RUX的聯合治療也在評估中。

評論 JAKis的臨床應用提高了MFPV的治療目標,MF主要是改善脾容積、症狀和生存預後,PV主要是控制紅細胞容積。臨床應用中要注意監控JAKis副作用,尤其是皮膚腫瘤和感染性疾病。目前仍需要更多研究進一步改善現有治療結果。

參考文獻 The role of JAK2 inhibitors in MPN seven years after approval. Blood 2018 :blood-2018-01-791491責任編輯:腫瘤資訊-Amiee


江南藥王: 正大青春寶藥業 重磅醫保全國招商: 參麥注射液、丹參注射液、黃芪注射液、福多司坦膠囊、米格列奈鈣片、伏格列波糖片、腎康寧片


重磅招商:唯一獲得國家科技進步一等獎殊榮的中藥注射劑! 賽柏藍2018-05-14 45年來,從"江南藥王"胡慶餘堂的一個制膠車間發展而來的正大青春寶藥業實現了飛速發展,是集生產、研發、經營於一體的綜合性製藥企業。2018年是中國改革開放40周年,在這特殊的日子裡,公司宣佈將旗下七大重磅醫保產品(參麥注射液、丹參注射液、黃芪注射液、福多司坦膠囊(顆粒)、米格列奈鈣片、伏格列波糖片、腎康寧片)面向全國招商!縱觀這七大重磅產品,涵蓋了心血管、腫瘤、呼吸、內分泌以及泌尿等多個系統,治療價值和市場價值非常豐富!過億產品創新中藥參麥注射液,優質優價丹參注射液,扶正祛邪黃芪注射液;福多司坦膠囊(顆粒獨家)是新一代全方位、多途徑的祛痰藥;米格列奈鈣片和伏格列波糖片是降糖機理完全不同的兩類降糖藥,聯合用藥效果更佳,中國是世界上糖尿病患者最多的國家,降糖藥市場前景廣闊;腎康寧片是出自張仲景經典名方《金匱腎氣丸》的純中藥製劑。縱觀這七大重磅產品,既有醫保、基藥、低價藥、獨家等光環,又覆蓋了心血管、腫瘤、呼吸、內分泌以及泌尿等多個治療領域。能滿足各類代理商、各類終端的品種需求。

序號/重磅產品/特點簡述 1/參麥注射液/1、國家基本藥物,國家醫保甲類 2、國家"重大新藥創制"專案重點研究品種 32004年獲得國家科技進步二等獎,2014年獲得國家科技進步一等獎 4、大樣本安全性監測(9萬例),不良反應發生率罕見級 5、多個權威指南、共識推薦、專家認可度高 2/丹參注射液/1、醫保甲類、國家基藥、低價藥、優質優價產品 2、活血化瘀,通脈養心 3、多個重大科技專項支援,擁有7項專利,產品技術含量高 4、安全性有保障 5、多個權威指南、共識推薦、專家認可度高 3/黃芪注射液/1、醫保乙類 2、益氣養元,扶正祛邪,養心通脈,健脾利濕 3、青春寶所用藥材道地、品質卓越 4、品質可靠,療效確切,有效性高 5、多個權威指南、共識推薦、專家認可度高 4/福多司坦膠囊(顆粒)/1、國家醫保乙類 2、顆粒劑是獨家劑型,兒童用藥更方便 3、全方位、多途徑祛痰,效果更明顯 4、前體藥物,胃腸道副作用更小,更安全 5/伏格列波糖片/1、國家醫保乙類 2、新一代α-糖苷酶抑制劑,作用靶點更精確,服用劑量更小 3、適用於1型和2型糖尿病病人,治療劑量下不吸收入血,不經腎排除,服用更安全 4、適合與胰島素促泌劑、二甲雙胍、胰島素等多種降糖藥聯用 5、多個權威指南、共識推薦、專家認可度高 6/米格列奈鈣片/1、國家醫保乙類 2、新一代速效型生理模式胰島素促泌劑,有效改善餐後高血糖 3、較傳統磺脲類促泌效果更顯著,降糖更快,降低HbA1c趨勢更好 4、生理模式促泌,低血糖發生率較低,降糖更穩妥 5、多個權威指南、共識推薦、專家認可度高 7/腎康寧片/1、國家醫保乙類,多省增補低價藥,OTC甲類 2、源自醫聖張仲景名方《金匱腎氣丸》,純中藥製劑更安全 3、能有效治療腰酸疲乏、畏寒肢冷、夜尿增多或尿頻尿少、蛋白尿等症狀正大青春寶藥業有限公司其前身杭州第二中藥廠原為百年老店胡慶餘堂的制膠車間。早在上世紀80年代,就被樹為我國中藥行業的"樣板企業"和對外開放的視窗。經過半個多世紀的奮鬥,逐步發展成為國內規模最大、設備最先進、以生產天然藥物為主的集科研、生產、經營一體化的綜合性製藥企業之一,現為上海醫藥集團股份有限公司直屬企業,是國家火炬計畫重點高新技術企業、國家中藥現代化科技產業(浙江)基地示範企業。合作完成的"中成藥二次開發核心技術體系創研及其產業化"項目,榮獲了2014年度國家科技進步一等獎,成為國內首個獲此殊榮的單體製藥企業。發展至今,正大青春寶已經擁有"青春寶"、"登峰"兩大商標的使用權。建廠至今,前來視察、指導、參觀、學習、交流的國家領導人、外國元首、社會名流以及五大洲四大洋的各界朋友已逾十萬。

參麥注射液國家基本藥物、醫保甲類 益氣固脫,養陰生津、生脈。用於治療氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細胞減少症。能提高腫瘤病人的免疫機能,與化療藥物合用時,有一定的增效作用,並能減少化療藥物所引起的毒副作用產品優勢:1.登峰牌參麥注射液是唯一獲得國家科技進步一等獎和國家科技進步二等獎殊榮的中藥注射劑,被衛計委等單位列入各類診療指南,對重大疾病具有重要治療作用。2.國務院"重大新藥創制"分別獲國家重大新藥創制"藥物大品種技術改造"和"創新藥物研究開發技術平臺"專案,使"登峰牌"參麥注射液成為國家重點扶持的中藥大品種,並將培育成具有國際競爭力與高科技含量的中藥大品種,同時改善傳統中藥產業中共性關鍵問題,構建注射劑生產與品質控制技術創新體系。3.正大青春寶參麥注射液大樣本安全性監測72家醫院,歷時3年,調查問卷20924份,不良反應18例,不良反應發生率0.86‰4.指南、專家共識推薦:《人感染H7N9禽流感診療方案 2017年第1版)》[國衛發明電〔20173]、《中醫臨床路徑和中醫診療方案(2017年版) 病毒性心肌炎診療方案》(試行版)、《中醫臨床路徑和中醫診療方案(2017年版) 眩暈病(原發性高血壓)中醫診療方案》(試行)、《中醫臨床路徑和中醫診療方案(2017年版) 促脈證(陣發性心房顫動)中醫診療方案》、《中醫臨床路徑和中醫診療方案(2017年版)心痹(風濕性心臟病)中醫診療方案》等。

丹參注射液 醫保甲類、國家基藥、低價藥活血化瘀,通脈養心。用於冠心病胸悶,心絞痛。優勢:1.原國家發改委優質優價產品:"登峰牌"丹參注射液為國家發改委認定的優質優價產品,最高零售價格比同類空間優勢明顯。2.首家實現生產全程品質控制:按照國家《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》的最高要求(689)對丹參注射液進行系統研究,中國第一家實現中藥注射劑生產全程品質控制技術。2009年通過了教育部組織的專家鑒定(鑒字[SW2009]042號)。3.指南、專家共識推薦:《中醫內科常見病診療指南(ZYYXH/T50-135-2008)》、《傳染性非典型肺炎_SARS_診療方案》、《甲型H1N1流感診療方案(2010年版)》、經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術後胸痛中醫診療專家共識、2013 急性胰腺炎中醫診療專家共識意見、2011 血瘀證中西醫結合診療共識等多個指南、專家共識將丹參注射液列為推薦用藥。

黃芪注射液 醫保乙類益氣養元,扶正祛邪,養心通脈,健脾利濕。用於心氣虛損﹑血脈瘀阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虛濕困之肝炎優勢:1.療效肯定:我公司產品黃芪注射液採用地道藥材,應用國家科學技術進步一等獎核心技術提取,品質可靠,療效確切,有效性高。2.安全性高:臨床應用三十年,未發生過嚴重不良反應。3.優質優價:價格低廉,符合國家低價藥要求,經濟性極高。是國家發改委認定的優質優價產品。4.指南、專家共識推薦:《中醫內科常見病診療指南(ZYYXH/T50-135-2008)》、2014 急性心肌梗死中西醫結合診療專家共識、重症急性胰腺炎中西醫結合診治指南等多個指南、專家共識將黃芪注射液列為推薦用藥。

福多司坦膠囊 12017版國家醫保目錄乙類藥品,日服用劑量6/天。2、顆粒劑型是獨家劑型,確保中標,同時顆粒劑型更適合嬰幼兒服用,方便控制劑量。3、新一代的祛痰藥,祛痰機理更全面、更徹底、更安全!4、用於支氣管哮喘、慢性喘息性支氣管炎、支氣管擴張、肺結核、塵肺、慢性阻塞性肺氣腫,非典型分支桿菌病、肺炎、彌漫性支氣管炎等呼吸道疾病的祛痰治療。

伏格列波糖片 12017版國家醫保目錄乙類藥品,日服用劑量3-4.5/天。2新一代α-糖苷酶抑制劑,服用劑量更小,作用靶點更精確。3、適用於1型和2型糖尿病病人,治療劑量下不吸收入血,不經腎排除,服用更安全。4、適合與胰島素促泌劑、二甲雙胍、胰島素等多種降糖藥聯用。52010版中國2型糖尿病防治指南推薦用藥。2007年非超重患者中首選之一,2009/2013HbA1c 6.5-7.5%單藥首選之一。62013年最新AACE指南:α-糖苷酶抑制劑為一線首選和二甲雙胍後加藥首選之一。7、用於改善糖尿病餐後高血糖。(本品適用于患者接受飲食療法、運動療法沒有得到明顯效果時,或者患者除飲食療法、運動療法外還用口服降血糖藥物或胰島素製劑而沒有得到明顯效果時)。

米格列奈鈣片 1、新進2017版國家醫保目錄乙類藥品,日服用劑量3/天。22018年美國糖尿病學會(ADA)糖尿病醫學診療標準推薦用藥。3、新一代速效型生理模式胰島素促泌劑,有效改善餐後高血糖。4、較傳統磺脲類促泌效果更顯著,降糖更快,降低HbA1c趨勢更好。5、生理模式促泌,低血糖發生率較低,降糖更穩妥。6、用於改善2型糖尿病患者餐後高血糖(僅限用於經飲食、運動療法不能有效控制血糖的患者或在飲食、運動療法的基礎上加用α-葡萄糖苷酶抑制劑後仍不能有效控制血糖的患者)。

腎康寧片12017版國家醫保乙類,多省增補低價藥,OTC甲類,日服用劑量15/天。2、源自醫聖張仲景名方《金匱腎氣丸》,純中藥製劑更安全。3、具有溫腎,益氣的功效。用於腎氣虧損引起的腰酸、疲乏、畏寒及夜尿增多。大品牌高空間多模式,歡迎洽談聯繫我們業務諮詢電話:1、福多司坦膠囊(顆粒)、米格列奈鈣片、伏格列波糖片、腎康寧片四個產品的全國招商和參麥注射液、丹參注射液、黃芪注射液在新疆、內蒙、青海、西藏、吉林、山西、海南七省的招商事務請聯繫徐經理:139118784182、參麥注射液、丹參注射液、黃芪注射液在全國(除了以上七省外的省市)招商事務請聯繫費經理:18505815081


alveice Team. Powered by Blogger.